妊娠の維持には.排卵後.胎盤機能が確立するまでの間.黄体によるプロゲステロンの産生が必要です。 胎盤の機能が完全に確立する前に黄体を除去すると自然流産となる。 着床や妊娠初期における卵巣プロゲステロン産生の重要性を考えると.卵巣機能不全が不妊や妊娠障害の原因である可能性があります。 黄体期に十分なプロゲステロンの必要性を裏付ける研究として.妊娠した月経周期では.妊娠しなかった月経周期に比べてプロゲステロン値が急速に上昇し.黄体期中期のエストロゲンとプロゲステロンの値が高くなることが示されています。 しかし.正常妊娠周期と生化学的妊娠周期で黄体期のプロゲステロン濃度が同様に上昇することから.妊娠の喪失は必ずしも卵巣機能不全によるものではないことが示唆されました。 着床の遅れは妊娠損失の確率が高く.着床の遅れは卵巣の不適切な反応よりもむしろヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）産生の不十分さという初期胚の問題の結果である可能性が高いとされています。
黄体期は正常な妊娠の成立に重要な役割を果たすが.黄体期不全（LPD）は.内因性プロゲステロンが不足し.正常な胚の着床と成長のために機能的な分泌期子宮内膜を維持できない状態である。 この疾患は1949年に初めて報告された。 LPDの臨床的意義について議論があるのは.この障害を診断するための信頼できる検査がないためである。 黄体機能不全は.不妊症.妊娠初期の流産.月経周期の短縮.月経前斑点.食欲不振.空腹感や摂食障害.過度の運動.ストレス.肥満や多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）.子宮内膜症.加齢.治療不十分な21水酸化酵素欠損.甲状腺機能低下症と高プロラクチン血症.排卵刺激.性腺刺激ホルモン放出作動薬の使用または非使用と関連しているとされている。 排卵誘発と生殖補助医療（ART）は関連しています。 また.産後に大幅な体重減少や運動を伴うと黄体機能不全になることがあり.正常な月経周期を持つ女性にも起こることが研究で示されています。 黄体機能不全は不妊症と関連する可能性がありますが.黄体機能不全の持続が不妊症の原因であることを確認する研究はありません。 さらに.ほとんどの月経周期を通して持続するのであれば.LPDは臨床的な問題でしかありません。 本報告では.黄体機能不全の診断と治療の可能性に関して存在する論争を取り上げる。
黄体機能に影響を与える可能性のある臨床症状
ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）.卵胞刺激ホルモン（FSH）.黄体形成ホルモン（LH）の異常な変動は.視床下部性無月経からの回復期に見られ.黄体期のエストロゲンとプロゲステロンの分泌を減少させる。 また.視床下部性無月経の女性では.排卵周期のLH脈動の減少によるプロゲステロン産生異常も管理しにくい問題である。
甲状腺とプロラクチンの調節障害は.ゴナドトロピン放出ホルモンの分泌を妨げ.視床下部-下垂体-卵巣軸を変化させる可能性もあります。 甲状腺機能低下症におけるチロトロピン放出ホルモンの分泌増加は.下垂体プロラクチン細胞によるプロラクチンの産生・分泌を刺激し.高プロラクチン血症を引き起こします。 高プロラクチン血症は.GnRH の神経細胞性プロラクチン受容体に作用して直接的に GnRH 分泌を抑制したり.視床下部のドーパミンやオピオイド様ペプチドのレベルを上昇させることによって間接的に抑制することができる。 黄体期プロゲステロン値の変化に関連するその他の条件としては.腎移植.β-エンドルフィンの増加.授乳期などがあります。 正常なゴナドトロピン分泌を変化させる疾患は.卵胞の発育.ひいては黄体機能に影響を与え.黄体形成ステロイドホルモン分泌の量と期間の変化は.子宮内膜の発育に影響を与える可能性があります。 これらの基礎疾患を改善することで.黄体期のエストロゲンおよびプロゲステロンの分泌異常が改善される可能性があると考えられています。
肥満
肥満は生殖能力の低下や妊娠率の上昇と関連しています。 これらの悪影響は.特に病的な肥満の場合に顕著に現れます。 最近の研究では.肥満女性と正常体重の対照群における LH 脈動と尿中プロゲステロン代謝産物が評価されました。 食欲不振の女性ではLH脈動の変化（パルス振幅の減少）が認められ.黄体期のプロゲステロングルクロニド（プロゲステロンの主要代謝物）の排泄がこのグループで有意に減少していました。 この異常が生殖率を低下させるかどうかはまだ不明です。
卵巣の老化
また.卵巣の老化は黄体期の機能異常と関連しています。 初期の研究では.黄体期プロゲステロンの産生が不十分であることが示され.最近の研究では.生殖年齢後期の女性における黄体期プロゲステロンとエストロゲンの代謝産物の欠乏が示されています。 このような卵巣の老化の異常が.妊娠率の低下や妊娠損失率の上昇につながるかどうかは.現在のところ不明である。
黄体機能不全の病態生理には.最終的に子宮内膜の成長に影響を及ぼすいくつかの異なるメカニズムが含まれている可能性があります。 当初.LHのピークから月経血の出現までの期間が8日以下であることを「短黄体期」と表現していました。 黄体期の短さは.卵胞FSH値の低下.卵胞FSH/LH比の変化.あるいはFSHとLHの脈動異常と関連しており.これらの卵胞期の異常は黄体エストロゲンとプロゲステロンのレベルを低下させる。 しかし.短い黄体期は.月経周期が正常な若い健康な女性でも起こる可能性があり.短い黄体期が臨床的にどのような影響を及ぼすかは.現在のところ不明です。
体外受精のサイクルでは.黄体期が異常になることがあります。 GnRHアゴニストとアンタゴニストを併用するサイクルは.黄体期ホルモン分泌が不十分となる。GnRHアゴニストは.下垂体LH分泌の長期抑制（すなわち.3週間以上ダウンレギュレーション.抑制が生じることがある）に起因する黄体不全および低妊孕性をもたらすことがある。 ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬の使用により.妊娠率は著しく低くなります。 GnRH拮抗薬の投与中止後.下垂体LHの産生はかなり急速に回復しますが.黄体期に対する臨床的に重大な悪影響が依然として認められる場合があります。 刺激期のゴナドトロピン高値により内因性LHが抑制される可能性があるとの仮説がある。 LH による黄体の刺激が不十分な場合.プロゲステロンの分泌が低下し.黄体形成が早まる可能性があります。 興味深いことに.PCOS患者において実施された過排卵および子宮内人工授精（SO-IUI）サイクルまたはゴナドトロピン誘発排卵（OI）サイクルにゴナドトロピン放出ホルモン作動薬を追加しても.妊娠率.黄体エストロゲンまたはプロゲステロンレベル.子宮内膜に変化は見られませんでした。
黄体機能不全の診断基準はあるのでしょうか？
診断テストは.以下のようないくつかの生理学的特徴に基づいて行われます。
1.正常な黄体期の長さは12〜14日と比較的一定である。
2.妊娠していない周期のプロゲステロン濃度のピークは.排卵後6〜8日目に起こります。
3.プロゲステロンは.パルス状に分泌される。
4.子宮内膜の変化は.卵胞期エストロゲン.黄体期エストロゲン.プロゲステロンを反映する。
5.着床後.黄体から分泌されるプロゲステロンは.hCG濃度の上昇に依存している。
6.hCG値の異常上昇は.黄体機能不全とプロゲステロン値の低下に直結する。
LPDの診断には.基礎体温（BBT）.血清プロゲステロン値.子宮内膜生検など.いくつかの異なる方法が提案されています。 基礎体温の測定は.その精度の低さと患者へのアクセスの悪さから断念すべきです。
尿中LHピーク検査を追加し.黄体期の長さをモニターすることで.排卵と黄体期の期間が正常であることを確認できます。LHピークと月経の間隔が11〜13日は正常.8日以下は黄体期の短縮の証拠と考えられています。 しかし.前述したように.健康な若い女性でも黄体期が短くなることはあります。
プロゲステロン値
LPDの診断によく使われるもう一つの方法は.血清プロゲステロン値の測定です。 プロゲステロンはLHパルスを反映してパルス状に分泌され.その値は90分間に最大8回変動することがあります。 妊娠していない状態では.プロゲステロンの値は排卵後6〜8日でピークに達します。 プロゲステロンのピーク値を決定するためには.排卵の時期を特定する必要があるが.それ自体が困難である。 尿中LH検査は排卵の判定に使用できますが.LHの偽陽性ピークが定期的な生理のある女性の月経周期の7％以上に発生することがあります。
残念ながら.正常な受胎能力を持つ女性における黄体期プロゲステロン産生の標準的なプロファイルは存在しない。 黄体機能を「受胎可能」と定義するための最小の血清プロゲステロン濃度は存在しない。 また.正常な生殖年齢にある女性では.黄体機能は周期間で変化します。 したがって.無作為の血清プロゲステロン値は.黄体機能の適切さを評価する有効な臨床診断手段とはならない。 妊娠が成立すると.絨毛性ゴナドトロピンが黄体を刺激してプロゲステロンを産生し.プロゲステロンの値は妊娠の不成立や子宮外妊娠の判定に一定の価値を持つ。 妊娠初期のプロゲステロン値の低さは.非生存妊娠または子宮外妊娠における黄体の異常なHCG刺激の影響を反映している可能性があります。 低いプロゲステロン値は.妊娠初期の診断時または診断後に発生することがあり.その場合.治療を開始するために外因性プロゲステロンを使用するべきではありません。
子宮内膜生検
子宮内膜の成熟度の異常は.黄体機能不全の診断の「ゴールドスタンダード」と考えられています。 理論的には.黄体機能不全は.子宮内膜の成熟の遅れが卵巣ホルモンの分泌不全によるものであれ.子宮内膜自体の異常であれ.正常な受精や胎盤早期発育を阻害する可能性があるのだそうです。 研究により.黄体機能不全の診断は.黄体期における子宮内膜の発達の従来の顕微鏡的パターンに依存することが定義されている。 しかし.着床には.ステロイド受容体.構造タンパク質.成長因子.サイトカイン.受容体.着床など.十分に説明されていない様々な因子の変化が関係しているのです。 このように.臨床的に適用可能な正常黄体期子宮内膜の発育を定義する基準は複雑で.常に変化しているのである。
多くの人が.子宮内膜生検は黄体機能不全を評価するための最も重要な診断検査であると考えています。 しかし.最近の前向き二重盲検無作為化比較臨床試験（RCT）により.子宮内膜生検は.受胎可能な女性とLPD（不妊症）の女性を区別するための正確な手段ではないことが示されています。 定期的に生理がある健康な受胎可能な女性を対象とした2つの無作為化試験において.生検周期の女性の最大25％に子宮内膜成熟遅延が認められ.個人によって周期ごとの変動が大きく.異なるレビューにおいても高い組織学的変動が確認されています。 規則的な月経周期の女性847人を対象とした多施設共同RCT研究では.黄体中期生検の49％.黄体後期生検の35％に「異質性」が認められ.妊娠可能な女性と不妊の女性の間に差はなかったとされています。 結論として.これらの報告は.子宮内膜組織所見を得ることを目的とした子宮内膜生検は.不妊症患者の特定やLPDの診断・治療のための有効な臨床診断手段とはならないことを確認した。
プロゲステロン値が低いと子宮内膜の発育が不十分になるという仮説を検証するために行われた最近の研究でも.同様の結論が得られています。 本研究では.GnRHアゴニストによる卵巣機能の抑制の後.エストラジオールの補充に加え.プロゲステロンの筋肉内投与を2回行い.この2つの「パターン」の自然周期プロファイルを研究対象集団で比較しました。 プロゲステロンを3〜10ng/mLに下げても.子宮内膜の組織像に大きな影響を与えないことが示されました。
子宮内膜の組織学的評価は本質的に不正確であるため.子宮内膜が胚の着床に耐えられるかどうかを反映するために.多くの生化学的.形態学的.分子的マーカーが追加で提案されてきた。 しかし.現在のところ.不妊症の女性を正常な生殖能力を持つ女性と区別するのに十分な耐性のマーカーはない。 興味深いことに.上記の研究において.プロゲステロン補充量が減少した被験者では子宮内膜タンパク質の発現が異なるように見え.より微妙な欠乏の可能性が示唆された。 しかし.耐性の分子マーカーはまだ実験的研究の段階にあり.有効な臨床診断手段としてはまだ使用することができない。
要約すると.LPD を診断し.不妊症と受胎可能な女性を区別するための.再現可能で生理学的に適切な臨床実践基準は現在のところ存在しないのである。 基礎体温.黄体期プロゲステロン値.子宮内膜生検.その他の診断学的検査の役割は確立されておらず.これらの検査を推奨することはまだできません。
診断がつかない場合.治療は適切か？
黄体機能不全の可能性を治療するための主なアプローチは.すべての基礎的な異常を修正することです。 基礎的な異常（視床下部機能障害.甲状腺機能低下症.高プロラクチン血症など）が確認されない場合.治療は経験的で.信頼できる限られたデータに基づいて行われます。 治療は.子宮内膜の成熟を促進し.子宮内膜の耐性を高め.妊娠初期の胚の着床と成長をサポートする必要があります。 対策としては.黄体期またはクロミフェンやゴナドトロピン排卵後の黄体ホルモン.黄体ホルモン＋エストロゲン.ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）の補充があります。 詳細については.実務委員会のガイドラインを参考にすることができます。
排卵促進
排卵誘発剤を使用することで.生殖能力の低い女性の生殖能力を向上させることができます。 この仮説の生物学的なメカニズムは.卵胞の発育と黄体の生理的な連続性に基づくものである。 排卵前期卵胞の動態を改善することで.黄体の機能を向上させることができます。 しかし.排卵誘発剤の使用と黄体機能の改善および不妊治療成績との因果関係を認める前に.2つの問題を解決する必要がある。 まず.黄体機能不全の定義が問題です。 必要に応じて.黄体機能不全は.プロゲステロンの欠乏や排卵促進試験における子宮内膜増殖異状など.別のエンドポイントに従って定義されます。 これまでのところ.不妊治療の成果をこれらの代替的なエンドポイントに関連付ける試みはすべて失敗している。 したがって.LPDの定義や診断を行うには.黄体サポートだけで妊娠率や生児数が増加することを証明することが唯一の現実的な方法です。 排卵誘発剤が卵胞の質または量を改善することによってLPDを「治療」すると断定しようとする研究がいくつかなされています。 「LPD では.以前のクロミフェンサイクルから非同期的に子宮内膜生検が行われた女性 18 名が前向きに評価されました。 生検基準によると.黄体機能不全は.排卵前期卵胞が2つ以上得られた女性では8/10.卵胞が1つ得られた女性では2/8で修正されました。 また.「排卵誘発戦略」は.黄体機能不全を改善するのではなく.複数の卵胞を排卵させることで妊娠力を向上させるものだとも言えます。
プロゲステロン
プロゲステロンの補充は.経口.経膣.または筋肉内投与で行うことができます。 現在のところ.プロゲステロンが自然の非刺激性周期に有益であるという証拠はない。 生殖年齢の高齢化におけるプロゲステロン補給の妥当性については.厳密な科学的方法で対処されていない。
現在.膣内または筋肉内（IM）のプロゲステロン補充について十分に文書化された唯一の適応症は.GnRHアゴニストまたはアンタゴニスト刺激サイクルにおける生殖補助医療の成果を改善することである。 プロゲステロンの筋肉内注射は血清プロゲステロン値を有意に増加させ.膣内プロゲステロンの使用は子宮内膜組織プロゲステロン値を増加させます。 なぜなら.微量化されたプロゲステロンの約10％しか消化管からそのまま吸収されず.経口投与されたARTサイクルは経膣投与や筋肉内投与に比べ.妊娠率が低いからである。 プロゲステロンの補給は.胎盤のプロゲステロン産生が十分に行われる妊娠8～10週以降まで継続する必要があります。
ヒト絨毛性ゴナドトロピン-hCG
GnRHアゴニスト/アンタゴニストを用いたARTサイクル中に絨毛性ゴナドトロピンを補充することにより.卵巣（または黄体）による内因性プロゲステロンおよびエストロゲンの産生が促進される。 GnRHアゴニスト/アンタゴニストを用いたARTサイクルにおいて.hCGの補充は.補充しない場合よりも分娩率が高く.自然流産率が低い。 しかし.中等度または重度の卵巣過剰刺激（OHSS）の発生率は.hCGの補充で有意に高くなりました。 低用量のhCG（500IUを1日おきに投与）は.黄体形成をサポートし.卵巣過剰刺激症候群を誘発するリスクは低いです。 プロゲステロンは.臨床的にはプロゲステロン筋肉内投与と同等であるが.副作用の発生率が高いため.GnRHアゴニスト/アンタゴニストを用いたIVFサイクルで使用することが望ましい。 妊娠が成立した後は.hCGの補給にメリットはありません。 hCGサプリメントの無作為化比較試験では.妊娠初期に膣からの出血があり.超音波で胎児の心拍活動が確認された女性183人を対象に.流産率がプラセボ群11％に対し.hCGサプリメント群12％であることが判明しました。
まとめ
医学的疾患は黄体機能異常を引き起こす可能性があり（例：プロラクチン上昇.甲状腺機能異常）.不妊症の女性はこれらの疾患のスクリーニングを受け.適切に治療する必要があります。 黄体機能不全の臨床的に信頼できる診断検査はありません。 基礎体温.黄体期プロゲステロン値.子宮内膜生検.その他の診断学的検査の役割は確立されておらず.これらの検査は推奨されません。 黄体機能不全の治療は.自然で刺激されていない周期での妊娠の成果を改善しない。
ART後のプロゲステロンやhCGによる黄体サポートは妊娠の予後を改善するが.絨毛性ゴナドトロピンは卵巣過剰刺激症候群のリスクを増加させる。
妊娠確認直後のプロゲステロンやhCGによる黄体サポートの役割は不明である。 現在のところ.非ARTサイクルにおいて.初潮予定時期（排卵後2週間）を超えてプロゲステロンを補充することの有益性は証明されていない。
結論
プロゲステロンは胚の着床過程や初期胚の発達に重要な役割を果たしていますが.LPDが不妊症の独立した要因であることは示されていません。