ホジキンリンパ腫は.100年前にThomas Hodgkinによって初めて報告され.不治の病とされていた当時は今でもその名前で呼ばれています。20世紀初頭に放射線療法が発見され.一部の患者はリンパ腫を再発させずに長期生存を達成しましたが.これは現在では早期のホジキンリンパ腫と呼ばれるようになりました。 かつて郭清は.患者の早期ホジキンリンパ腫（すなわちステージIおよびII）の範囲を決定するために用いられたが.今日では.画像技術および有効な全身治療プロトコルの助けを借りて.郭清によるホジキンリンパ腫の病期決定は過去のものとなっている。
1940年代.ナイトロジェンマスタードの使用に関する研究により.ホジキンリンパ腫の患者さんが.全身性の抗悪性腫瘍剤に対してまだかなり高い奏効率を示していることがわかりました。 1970年に発表された結果では.化学療法だけでホジキンリンパ腫の治療が可能であることが明確に示されている。 高リスクの早期ホジキンリンパ腫に対する放射線療法後の補助化学療法に関する研究の結果.病気の再発リスクが低下することが示された。その後の研究では.化学療法後にさらに限定的な放射線療法を行うことの有効性が検討された。
1970年代.ウガンダの研究者たちは.小児および若年性バーキットリンパ腫と.早期のホジキンリンパ腫の治療法を研究したが.放射線治療技術はなかった。 これらの試験の結果.化学療法単独で.早期のホジキンリンパ腫の患者さんに高い完全寛解と持続的な治癒が得られることが明らかになりました。 早期ホジキンリンパ腫の患者さんには.より新しい治療レジメンが適用されており.放射線照射を少なく.あるいは全く行わず.化学療法の回数を減らす治療レジメンを目指した一連の研究により.長期にわたる毒性反応と.非常に高い生存率について理解が深まってきています。 本号では.Engelertらが.アドリアマイシン.ブレオマイシン.ビンクリスチン.ダカルバジン（ABVD）の単独投与または放射線治療の減量との併用による治療効果を調査したドイツの大規模臨床試験研究について報告しています。
早期ホジキンリンパ腫の患者は不均一であり.化学療法の組み合わせの種類や放射線治療技術のバリエーションによって.治療に対する毒性反応が異なります。 しかし.最も深刻な治療毒性は.ほとんどの患者さんの死がリンパ腫に起因するものであった後に発生する傾向があります。 これらのことから.早期のホジキンリンパ腫の患者さんの治療にどのようなレジメンを推奨するのが適切かを判断することは困難です。
リスク変数。
早期のホジキンリンパ腫はすべて同じというわけではありません。 アナーバー会議による定義（I期ホジキンリンパ腫：隣接する節外部位への転移を伴うか伴わない1個のリンパ節への浸潤.II期ホジキンリンパ腫：隣接する節外部位への転移を伴うか伴わない同側縦隔内の2個以上のリンパ節への浸潤）。 I期とII期のホジキンリンパ腫の患者さんの予後は.かなり異なります。 全身症状（発熱.寝汗.著しい衰弱など）の存在.赤血球沈降速度が速い.転移リンパ節数の増加.高齢.縦隔の拡大など.多くの要因がこれらの患者さんの予後を悪化させる可能性があります。 早期ホジキンリンパ腫のほとんどの臨床試験で層別無作為化を行っているのは.これらの危険因子の組み合わせの違いによるものです。 さて.もちろん.ホジキンリンパ腫の病期分類に全員が賛成しているわけではありません。
治療関連合併症の重要性
ホジキンリンパ腫の患者さんのステージに関係なく.治療の第一目標は治癒です。 最近の臨床試験研究
早期のホジキンリンパ腫の患者さんは.一貫して90％以上の5年生存率を達成しています。 特に.長期間の追跡調査で予後が良好だった患者さんが.ホジキンリンパ腫そのものよりも.治療に関連した合併症で亡くなることが多かったのです10。晩期合併症の頻度は.使用した特定の治療レジメンによって異なります。 放射線療法に関連した晩期合併症はかなり広範囲に研究されている。 放射線治療に伴う晩期合併症は患者のQOLに影響を与えるが致命的なものではない（例えば.甲状腺機能低下症.ドライマウス.う蝕など）という事実と相まって.放射線治療後に多くの致命的な事象の発生率が増加することになる。 治療後少なくとも30年経過した時点で.二次劣化の発生率は年平均1％程度と言われています。 このリスクは.胸部放射線治療を受けた30歳未満の女性で特に高く.放射線治療から25年後にこれらの患者が乳がんになる確率は30～40％です。 放射性核種の線量と被曝の規模を小さくすれば.2次進行の発生率が低下する可能性が高いと考えるのは直観的に明らかであり.複合ケースコントロール研究の結果は.その可能性を示唆している。 しかし.ほとんどの臨床試験研究の追跡期間が比較的短いため.放射性核種投与量とがん発生率との間に明確な関連性を示す証拠がなく.確固たる結論を導くことはできない。 放射線治療に伴う心臓疾患は.冠状動脈疾患.心筋障害.弁膜症.心膜線維症として現れる。 胸部への放射線治療後に心筋梗塞から発生する死亡のリスクは増加し.そのリスク増加は25年以上さらに持続する。 と放射線治療後の拡張機能障害は.心血管イベントのリスク上昇のマーカーとなるようである。 頸部および縦隔への放射線療法を受けた患者さんでは.脳卒中の発生率も高くなります。
= 化学療法による晩期合併症の発症リスクは.使用した化学療法剤の種類と相関しているようです。 例えば.レジメンにナイトロジェンマスタードが含まれていた患者さんでは.脊髄異形成.急性骨髄性白血病.肺がんのリスクが有意に高くなりました。 しかし.この試験で.ナイトロジェンマスタードではなく.フェニルブチレートを投与された患者さんでは.肺がんのリスクは上昇しなかったのです。 脊髄異形成.急性骨髄性白血病のリスクは.患者の治療レジメンにアルキル化剤またはエトポシドが含まれている場合に増加し.MOPPレジメン（すなわちナイトロジェンマスタード.ビンクリスチン.メチルフェニデートおよびプレドニゾン）を受けた患者では.これらの合併症の発生率は2〜5％であった。 ABVDレジメンには.うっ血性心不全のリスクが高いアドリアマイシンや.心血管イベントの頻度が高い放射線治療とミトキサントロンの併用化学療法がよく使われます。またABVDレジメンには.肺線維症の発症と関連するブレオマイシンが含まれます。 ブレオマイシンに伴う急性肺損傷は致命的である。急性肺損傷の発症を防ぐために.肺の拡散機能のモニタリングがしばしば必要となる。
ホジキンリンパ腫患者を対象に.放射線治療と化学療法を併用または非併用した場合のQOL治療の効果に関する前向き国際無作為化試験研究です。 通常.治療は患者さんのQOLに大きな悪影響を与えますが.患者さんのQOLと治療法の種類との間には統計的に有意な相関は認められませんでした。
治療方針
多くの臨床試験結果に基づく(低リスクと高リスクの定義が異なるため.試験結果の判断に影響を与えた可能性がある) その結果.多くの研究者が.治療方針や治療法の種類と治療失敗のリスクとの相関を強く懸念していることがわかった。 まず.1つの臨床試験研究を除いて.5年生存率90％以上という非常に高い生存率があり.併用化学療法レジメンを受けた患者さんの治療成績は.他の臨床試験研究で報告された成績よりも著しく低いものでした。 再発率は.併用療法よりも単剤療法（特に放射線療法）を受けた場合に高いようです。 しかし.有効なサルベージレジメンは同等の生存率を達成するために利用できるが.例外として.最長追跡期間の研究では.単一の放射線治療レジメンを受けた患者は.MOPPレジメンを受けた患者と比較して25年生存率が低いことが示された。 すべての臨床試験において.低リスク群.高リスク群のいずれにおいても.ホジキンリンパ腫そのものが原因で死亡する患者数は.他の原因による死亡数よりも少なかった。 しかし.これらの臨床試験のうち.追跡期間中央値が10年以上であったのは1件のみであった。 したがって.試験結果には.ほとんどの死亡がホジキンリンパ腫そのものに関連していたことが反映されていますが.二次増悪イベントや心血管イベントなど他の原因による死亡の本当の数は.中央値10年のフォローアップ期間の後に発生した可能性があります。
特別な配慮が必要です。
早期ホジキンリンパ腫の患者さんは.例えば.患者さんの妊娠.高齢.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染.結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫など.他にも多くの合併症を伴います。
妊娠中。
若い人がホジキンリンパ腫を発症する確率がかなり高いのであれば.妊娠中に悪化する頻度が高いものとして見つかってもおかしくはないでしょう。 妊娠中のホジキンリンパ腫の患者さんは.CT（コンピュータ断層撮影）やPET（ポジトロン断層撮影）による病期決定の試みをある程度避ける必要がありますが.腹部超音波検査で横隔膜以下の病変を検出することは可能です。 無症状の早期ホジキンリンパ腫の妊婦さんは.出産後にしか治療を開始できないことがあります。 妊娠中の放射線治療は避けるべきですが.妊娠中期・後期におけるABVD化学療法との併用は比較的安全です。 対象となる患者さんにビンクリスチン単独で治療すると.出産まではホジキンリンパ腫の症状を抑えることができますが.その後は標準治療が必要となります。 妊娠初期のホジキンリンパ腫の患者さんの治療は.非常に難しい問題です。 治療が必要で.患者が妊娠の終了を望まない場合.ABVDまたは同様のレジメンで治療した患者は.胎児の奇形なしに妊娠を成功させることができる。
年齢が高い。
45～50歳以上のホジキンリンパ腫の患者さんは.若いホジキンリンパ腫の患者さんに比べて予後が悪く.特に60歳以上の患者さんの予後が悪いと言われています。 一部の患者の予後が比較的悪い理由の一つは.患者が集中治療レジメンによる薬物毒性に敏感であることである。 例えば.パイロット試験の結果.高齢の患者さんでは.腫瘍の局所放射線治療のみと比較して.拡大放射線治療が有意に予後を悪化させることが示されましたが.これは若い患者さんでは観察されませんでした。 高齢の患者さんでは.急性毒性反応が出やすく.再発率が高く.全生存率が低くなります。 高齢の患者さんは.標準的な治療に耐えられない他の疾患を併発していることが多いため.臨床試験で研究される可能性は低くなります。 高齢者のホジキンリンパ腫は.若年者のホジキンリンパ腫とは性質が異なるという議論があります。 実際.高齢者のホジキンリンパ腫は特殊なタイプのリンパ腫に分類され.その珍しい病気は臨床試験研究において特別な研究に値すると示唆されています。
しかし.一般的には.健康な高齢者は.若年者に有効な治療レジメンを受け.利益を得るべきです。 アドリアマイシンを含むレジメンでは.高齢の患者さんの方が若い患者さんよりも割合的に多くの利益を得られるようです。
ヒト免疫不全ウイルス感染症
ホジキンリンパ腫は.ヒト免疫不全症候群（AIDS）で定義される疾患の一つです。 HIV感染に伴うホジキンリンパ腫の患者さんは.一般的に混合細胞性またはリンパ球欠損性のサブタイプの組織を形成し.病気が広がりやすく.節外部位に浸潤し.全身症状を有する傾向があります。 HIV感染を伴うホジキンリンパ腫患者において.より積極的かつ効果的な抗レトロウイルス療法は.患者の生存率を著しく向上させることができます。 現在.HIVに感染している早期ホジキンリンパ腫の患者さんは.HIVに感染していない早期ホジキンリンパ腫の患者さんと同じレジメンで治療することが望ましいとされています。
結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の患者25 とホジキンリンパ腫の診断は.少なくとも95％の症例で典型的であり.結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の患者には当てはまらない。 結節性リンパ球優位のホジキンリンパ腫は.低分化単クローン性Bリンパ球の一種で.早期に悪性化することが多いのが特徴である。 他の低分化Bリンパ球系腫瘍と同様に.結節性リンパ球優位のホジキンリンパ腫は播種性大Bリンパ球性リンパ腫に変化する可能性があります。 早期の結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の患者さんには.臨床観察.放射線治療.放射線併用療法.単剤療法.リツキシマブ（またはメルファラン.リツキシマブ.rtx.遺伝子組み換えキメラ型抗CD20モノクローナル抗体）を用いた治療があります。 早期の結節性リンパ球優位のホジキンリンパ腫の患者さんでは.放射線治療を含む治療法が特に重要で.持続的な寛解を誘導しているようです。
治療の選択肢
早期のホジキンリンパ腫の患者さんに望ましい治療法は.まだ十分に確立されていません。 有効な治療レジメン単独（ABVDなど）.あるいは化学療法と放射線療法の様々な組み合わせの使用は.高い全生存率につながります。 治療関連の有害事象は.治療後20～30年経過しても発生し続ける場合（場合によってはその頻度が確実に増加する）.致命的となりうるのが事実です。新しい臨床研究では.追跡期間の中央値が20年未満では.治療方法の選択が困難であることが示唆されています。 腫瘍学者たちは.早期のホジキンリンパ腫の患者さんに推奨される治療法についての研究を行っていますが.その結果も特に刺激的なものではありません。 放射線治療専門医は.腫瘍内科医よりも.放射線治療の使用を推奨する傾向が強い。 診療経験の長い腫瘍医は.治療による晩期合併症をより多く目撃しており.放射線腫瘍医ほど放射線治療を強く勧めない傾向がある。 女性のホジキンリンパ腫患者を治療する内科専門医は.単剤化学療法を選択する傾向があり.高齢の患者を治療する場合は.併用療法レジメンを選択する傾向があります。 実際に推奨される治療法は.特定の治療法に関する専門医の好みと蓄積された臨床経験に大きく影響され.発表された文献に基づいているわけではないようです。
現在の治療レジメンで治療された早期ホジキンリンパ腫の患者さんの5年生存率は90％以上となっています。 予後不良の患者さんは.全生存率がやや低下し.再発率もやや高くなりますが.より強力な治療レジメンが死亡リスクを高めることになります。 併用レジメンを受けた患者さんの方が死亡リスクが高いと思われますが.臨床試験研究において.ABVD化学療法単独で治療を受けた患者さんの5年生存率は95％でした。 ABVDは.化学療法単独または放射線療法との併用で治療する場合.明らかに最良の選択です。 一つの例外を除いて.すべての臨床試験研究の最長追跡期間中央値は10年を超えていないため.ほとんどの後期治療関連死はまだ発生しておらず.ABVD化学療法単独の利点はおそらくより長い追跡期間で明らかになるであろう。 しかし.短い追跡期間であっても.ホジキンリンパ腫の患者さんの治療関連死亡の数は.ホジキンリンパ腫の疾患そのものによる死亡の数をはるかに上回っています。 表2に挙げた低リスク患者のうち.臨床試験研究によると.27人がホジキンリンパ腫の疾患自体で死亡し.76人がその他の原因で死亡したと報告されています。
米国では.腫瘍専門医が治療法を選択する際に.National Comprehensive Cancer Networkのガイドラインを参考にすることが多いようです。 これらのガイドラインでは.無症状で.大きさが中程度の早期ホジキンリンパ腫で.赤血球沈降速度が50mm/時間未満.リンパ節転移が4個未満.節外への転移が1部位以下の患者に対して.内科医はABVD化学療法単独.またはスタンフォードV化学療法レジメン（ナイトロジェンマスタード.アドリアマイシン.エトポシド.ビンクリスチン）を含む併用治療を行うべきであると勧告しています。 ブレオマイシンとプレドニゾン）.さらに局所病巣放射線療法を行いました。 初期治療失敗のリスクが高い患者には.ABVD化学療法単独またはスタンフォードV化学療法レジメンも含まれるが.腫瘍サイズが大きい場合は.すべて局所放射線療法を併用する必要がある。 治療失敗のリスクが高いが腫瘍が大きくない患者は.ABVD単独での治療が可能であるが.リスクが高くない患者の最低治療条件である4コースではなく.最低6コースの治療を受ける必要がある。 ABVD単独による化学療法2コース.またはスタンフォードV化学療法レジメンによる少なくとも12週間の治療後に完全奏効を達成した患者は.サブグループごとに.初期のポジトロンCTの結果に基づいてその後の治療レジメンを選択することを決定する。
現在進行中の一連の国際臨床試験研究におけるホジキンリンパ腫患者のサブグループに対する治療計画。
早期のホジキンリンパ腫患者を対象とした新しい臨床試験研究。 この研究の基本的な目的は.ポジトロンCTを用いた個別化治療と治癒に必要な治療レジメンの数を最小限に抑えることを試みることである。 治療期間終了時のPET陽性所見は.明らかに不利なリスク要因であるらしい。 放射線治療併用レジメンの第一段階としてABVD化学療法を終了した73名の患者のうち.13名がPET検査で陽性所見を示した。2年間の化学療法不成功生存率はPET検査陽性患者で69％.PET検査陰性患者で95％だった。 しかし.46名の患者さんで中間PET検査（2〜3コースの化学療法終了後）が行われ.そのうち20名の患者さんで中間PET検査は陽性でしたが.化学療法終了時のPET検査は13名で陰性と判明しました。 2年無化学療法生存率は.化学療法中にPET検査が陽性で.化学療法終了後にPET検査が陰性の患者で92％.化学療法中と化学療法後の両方でPET検査が陰性の患者では96％であった。 ABVD化学療法単独で治療し.6コースの化学療法を予定していた患者さんのシリーズでは.化学療法2-3コース後のPETスキャンが陽性の場合の無増悪生存率が71％であるのに対し.中期のPETスキャンが陰性の場合は90％であった。 ただし.中間期PET検査が陽性で.6コースのABVD化学療法治療終了後にPET検査が陰性になれば.中間期PET検査陽性の有害危険因子は消失します。 したがって.中間PET検査が陽性で.ABVD化学療法治療終了後にPET検査が陰性の患者の再発率が.中間PET検査が陰性で.化学療法治療終了後にPET検査が陰性の患者の再発率を上回ることは考えにくいため.中間PET検査が陽性でも患者の治療予後の悪さを予測する必要はないと考えられる。 陽性だが改善しつつある中間PET検査に基づいて.治療レジメンを調整するのか？ 完全寛解を得るために治療を続けなくても.最終的に患者さんのためになるのか.ということです。 これを確認するためには.さらなる臨床試験研究が必要です。この場合.このような治療レジメンは標準的な治療法として使用されるべきではありません。
結論
早期のホジキンリンパ腫の患者さんの治療は.現代の腫瘍学治療のサクセスストーリーの一つです。 現在.これらの患者さんは.個々の特徴的な症状とは無関係に.診断後少なくとも5年間は90％以上の生存率を示し.治療成績も非常に良好なため.現在の臨床試験研究では.晩期で致命的な毒性反応を回避するために治療レジメンの強度を最小限に抑えることのみに焦点が当てられています。 低リスクの早期ホジキンリンパ腫の患者さんでは.標準的な化学療法単独でも.より少ないコースの化学療法と局所腫瘍放射線療法を適用することで同等の生存率を達成できます。このレジメンは.高リスクの早期ホジキンリンパ腫の患者さんにも使用することができます。 もし.より強度の低い治療レジメンが好まれるなら.どのレジメンに欠陥があり.ホジキンリンパ腫患者の死亡数を増やし始めるのかを見極めるために観察することが重要です。 例えば.ドイツのホジキンリンパ腫研究グループが行った臨床試験では.高リスクのホジキンリンパ腫患者に対して.ABVD化学療法と20回の局所病巣放射線治療を行った場合.同量のABVD化学療法と30回の局所病巣放射線治療を行わない場合やより強力な化学療法レジメン［ブレオマイシン.シクロホスファミド.アドリアマイシン.エトポシドなど］で治療した場合より効果が低いことが研究されています。 プレドニゾン.メチルベンジルヒドラジン.ビンクリスチン（BEACOPP）投与と局所局所放射線治療20gorey線量が有効であった。 しかし.放射線治療を含むレジメンで治療された患者さんは.化学療法レジメン単独で治療された患者さんと比較して.長期合併症の発生率が高く.特に低リスクのホジキンリンパ腫の患者さんでは.最終的に長期生存率が低くなる可能性があるのです。 (現在進行中の多くの臨床試験研究の公表：短期間のABVD化学療法単独の効果とABVD化学療法と放射線治療の併用による治療効果の比較）。
アーミテージ博士はMGIファーマシューティカルズ（エーザイの北米子会社）およびロシュ貧血研究財団の理事を務め.アロス・セラピューティクス.ジオファーム.バイオジェン.IDEC.エーザイ.アムジェン.ロレアルおよびフランス・ホジキンリンパ腫共同グループからコンサルタント料を受領しています。 アイメデックス.クリニカル・ヘルス・オプション.PRIME（パイオニア）キャンサー.医学教育研究機構から教育活動に参加し.講演料を受領しました。