反応性関節炎（RA）は1969年にAhvonenによって考案され.1981年に米国リウマチ学会は反応性関節炎を尿路感染症や子宮頸管炎の後に1ヵ月以上続く関節炎と定義した。 その後.腸の感染症でも反応性関節炎が起こることが判明した。 ここ20年ほどの間に.反応性関節炎はほとんどの微生物感染によって引き起こされることがわかり.広い意味での反応性関節炎は一般的な関節炎の一つであることがわかったのです。 また.リッター症候群や強直性脊椎炎との重複があることから.反応性関節炎を血清反応性脊椎関節症の範疇に含める学者もいる。 新疆医工大学第一付属病院長治分院統合中医学科 王徳輝
反応性関節炎の新たな理解
1.コンセプト
Ahvonenの提案によると.反応性関節炎とは.身体の他の部位に微生物が感染した後.関節が離れてしまう無菌性関節炎の一種と定義されています。
2.疫学
初期反応性関節炎の報告の多くはヨーロッパからで.近年は中国でも確認されているが.中国では確定的な疫学調査が行われていない。
腸管や泌尿器系の感染症患者における反応性関節炎の発生率は.全体で1〜3％です。 赤痢菌感染後の反応性関節炎の発症率は約3.6％ですが.HLA-B27陽性者では20％と高い発症率になることがあります。 サルモネラ菌.ヘリコバクター.エルシニア・エンテロコリチカ感染後の反応性関節炎の発症率は15〜19％である。 腸管由来の反応性関節炎の有病率は.男女とも等しく.腸管感染の頻度に依存し.不衛生や戦況で増加する。 泌尿器系感染症に伴う反応性関節炎は.男女比9：1で男性に多く.そのほとんどが性感染症によるものと考えられています。
3.病因
大多数の微生物感染症は反応性関節炎を引き起こす可能性がありますが.より研究が進んでいるのは主に2つのカテゴリーです。
(1) 非淋菌性尿道炎タイプ：主にChlamydia trachomatisとMycoplasma hyopneumoniaeで.10-20%程度は他の微生物が原因となることがあります。
(2)細菌性後下痢症型：主にサルモネラ菌.赤痢菌.エルシニア菌.カンピロバクター.ビブリオ菌など。
4.病態の解明
反応性関節炎は.特定の微生物による非関節部位（腸管.泌尿器など）の感染が引き金となって発症します。 これらの部位の微生物感染が関節炎を引き起こすメカニズムは十分に解明されていませんが.以下の要因が関係していると考えられています。
(1）関節内の微生物またはその成分の存在：本疾患では.滑膜組織.滑液およびその沈殿物中にクラミジアなどの病原微生物や.DNAなどの細菌性成分や抗原性成分が検出されることがあります。
(2) 関節部における微生物またはその成分の供給源と経路：微生物またはその成分は.以下の経路で関節部に到達する可能性がある： (1) 血液経由：感染性物質またはその他の粒子が血液循環を通じて関節部に定着する可能性がある。 (ii) 細胞キャリッジ：細胞によって関節に運ばれる。例えば.クラミジアは貪食された後.白血球によって関節に運ばれる可能性がある。
(3）反応性関節炎におけるHLA-B27の役割：本疾患の患者ではHLA-B27陽性が多く.例えば腸管感染症後の反応性関節炎では72％から84％.非淋菌性尿道炎後の反応性関節炎では最大54％のHLA-B27陽性が認められます。 HLA-B27は主に仙腸関節炎に関連し.他の関節炎とは密接な関係がないことが分かっています。
つまり.病原体の感染に続いて.低活性（すなわち培養陰性）の病原体やそのバクテリオファージ成分が血液や細胞経路を介して関節に運ばれること.病原体とHLAが交差反応を起こして免疫複合体を形成すること.あるいはHLA-B27抗原をコードする遺伝子に真の疾患感受性遺伝子が連結されて生じること.などの外部要因と遺伝要因の相互作用で反応性関節炎が引き起こされると思われます。 リンクのバランスが崩れ.免疫反応の異常が起こり.関節の炎症が起こります。 しかし.一次感染後.感染が治まった後はほとんどの患者さんでその後の発症はなく.その後反応性関節炎を発症する患者さんは1〜20％と少数派です。 この相違の理由は不明ですが.体質や菌株の特異性などの要因が関係していると思われます。 また.ある感染症によって引き起こされた反応性関節炎が完全に治まった後に.他の微生物抗原によって再燃し.慢性関節炎に至ることもある。 このように.反応性関節炎の発症は.病原細菌の種類よりも.主に宿主の遺伝子構造や免疫異常に依存しているようである。
5.臨床症状
(1) 関節症状：消化器・泌尿器系感染症に伴う反応性関節炎の場合.典型的な臨床症状は感染後2〜4週間で.非対称性末梢関節炎.好ましくは下肢.しばしば少関節炎.平均4関節を侵すものとして主に発現します。 膝.足首.中足趾節関節が最もよく侵されます。 上肢の関節も侵されることがあり.股関節の病変はまれで.胸鎖関節.肩関節.顎関節の病変はさらにまれです。 患者さんの3分の1以上が下肢のみの関節炎で.中には上肢の関節のみに病変がある患者さんもいます。 患部の関節は.関節周囲の腫脹.皮膚の発赤.体温の上昇.関節の圧痛.能動・受動運動時の疼痛が認められます。 また.仙腸関節などの脊椎関節への浸潤も特徴的で.全体の約50％の発症率で.腰痛.仙腸関節の痛み.局所的な圧迫痛を生じます。 それらの重症.慢性.再発例では.脊椎炎がやや多く.X線で仙腸関節炎が確認されるのは約20％ですが.最終的に強直性脊椎炎の臨床基準を満たすのは約10％に過ぎないのです。 後者が反応性関節炎の結果なのか.HLA-B27に関連した強直性脊椎炎の独立した発生なのかは不明であり.筆者は後者を支持するものである。
また.関節炎だけでなく.アキレス腱炎や足底筋膜炎に代表される腱末端炎もあり.かかとの痛みなどの症状が現れることがあります。 足指や手指の病変は.ボローニャ状の足指（手指）のびまん性腫脹を呈することがあります。
(2) 関節外症状：男性の尿道炎.女性の子宮頸管炎.結膜炎.虹彩炎.旋毛状亀頭.末端腱膜炎.皮膚粘膜の障害（はみ出し皮膚角化症.結節性紅斑.口腔潰瘍など）.大動脈炎など関節外症状は病気の診断に重要な手がかりとなります。
(3）一般的な3つの感染経路により.反応性関節炎は以下のような病態を呈することがあります。
a. 非淋菌性尿道炎後遺症：このタイプは女性に比べ男性に著しく多く.通常性感染によって引き起こされ.尿道炎の症状は軽度か重度.あるいはない場合もある。反応性関節炎は尿道炎後1〜3週間後に起こることが多く.再感染によりこのタイプは再発することが多い。 仙腸関節炎の発症率は33％です。 全身症状は軽度であることが多く.発熱がある場合でも低熱です。
b. 細菌感染後下痢型：このタイプは.男女とも同じ割合で見られる。 反応性関節炎は腸炎後1〜3週間で発症することが多く.少なくとも80％は初期に完全に回復する。しかし.一部のサルモネラ菌感染後にも関節炎が慢性化したり再発することがあり.エルシニア菌や赤痢菌感染後5〜10年後に約20％の患者に仙腸関節炎が発生することがある。
6.ラボラトリーテスト
(1) 定期検査：急性期には総白血球数の増加がみられ.尿蛋白は1g/d以下となる場合がほとんどです。 血沈（ESR）が上昇し.CRP（C-reactive protein）が上昇する場合があります。 血清のリウマトイド因子や抗核抗体は陰性で.咽頭ぬぐい液の培養で溶連菌の増殖がしばしば認められ.ASOが陽性となるケースもあります。
(2) 関節液培養：陰性だが.その沈殿物や滑膜から極めて不活性なクラミジアやその菌体成分DNAやその抗原が検出されることがある。クラミジア抗体価は上昇し.急性期の患者では便などの排泄物のクラミジア培養は陽性となる。
(3) HLA-B27検査：HLA-B27は陽性であることが多い。
(4) X線検査：初期には異常がないこともあるが.発症後数ヶ月経過すると.脈絡膜骨膜反応.皮質侵食.骨膜炎.新生骨形成が見られる。踵の痛みの症状があるものでは.中足骨腱膜および/またはアキレス腱付着部の骨の侵食.アキレス腱の腱膜と足の付け根のカルシウム化.これらの変化は腱毛細管現象.非対称的仙腸関節炎.重症例では関節破壊.関節空洞狭窄などの著しいものが見られることがある.脊椎が見られることもある。 非対称に骨化した靭帯（靭帯性骨棘）。
(5) MRI検査：初期の損傷を示すことができ.皮質下の骨に炎症性変化が見られ.小関節や仙腸関節に発生しやすいと言われています。
7.診断と鑑別診断
(1）診断：反応性関節炎の関節症状は.すべての脊椎関節炎と同じであり.腱の末端炎症が.唯一ではないにしても.顕著な症状の一つである。 炎症性病変は.主に滑膜組織に炎症が限局する関節リウマチとは異なり.滑膜ではなく腱の骨への付着部位に発生し.ワキガ（指趾）の症状として表れます。 このうち.アキレス腱炎や中足骨腱鞘炎は反応性関節炎の患者さんによく見られる症状で.その他の関節外症状も貴重な診断根拠となります。
反応性関節炎の診断は難しくなく.過去3週間以内の感染歴.非対称性単関節炎や寡関節炎の典型的な症状.時には関節外症状の組み合わせで判断することができます。 しかし.反応性関節炎の特異的な診断検査はなく.通常1〜7日.最長4週間の間隔で行われる前駆症状の感染が診断確定の根拠となる。 反応性関節炎は通常1〜3週間の潜伏期を経て.前駆症状は急速に回復しますが.その直後に疼痛などの関節外症状が出現します。 典型的な症例は.HLA-B27陽性の若年者で.下肢の主要関節の非対称性寡動関節炎を呈するが.幼児では稀である。 単関節型の症例が5-20％を占めます。 生殖器感染症および腸管感染症に続発する関節炎の臨床的特徴は類似しており.区別がつきません。典型的には.尿道炎または下痢を発症した1〜3週間後に特徴的に始まります。 腸の感染症が引き金となって起こる反応性関節炎でも.尿路結石の症状が見られることがあるので注意が必要です。
そのため.若い男性では.慢性的な足底・アキレス腱痛や股関節の圧迫痛を伴う急性の下肢関節痛（膝痛など）が疑われることがあります。 このとき.尿路結石や下痢の既往歴を聞くことが重要ですが.尿路結石は時に無症状であることもあります。 仙腸関節炎がある場合.明らかな感染症がなく.消化器症状がなければ反応性関節炎を示唆することもあります。 HLA-B27関連疾患であるため.家族歴も同様に重要である。
近年.反応性関節炎とライト症候群は同等あるいは総称されるようだが.後者は関節炎.結膜炎.ぶどう膜炎の三徴を示すとされている。 一方.反応性関節炎の診断には.ライト症候群の関節外の特徴（結膜炎.虹彩炎.発疹.非感染性尿道炎.心臓・神経障害）.HLA-B27陽性.脊椎関節症の典型的な特徴（炎症性腰痛.股関節痛.アキレス腱炎.虹彩炎）は必要ありませんが.これらがあれば記録しておくことが必要です。
第3回反応性関節炎国際シンポジウムで提唱された診断基準には.以下の条件があります。
典型的な末梢性関節炎：下肢の多発性非対称性寡動関節炎が顕著な症状として認められる。 を加えたものです。
感染症が疑われる場合。
a. 関節炎発症前4週間以内に下痢やぶどう膜炎などの明確な臨床症状があり.実験室での証拠があるが.必須ではありません。
b. 確実な臨床的感染がない場合.以前の感染の実験的証拠が必要である。
(ii) 他の脊椎関節症.感染性関節炎.結晶化誘発性関節炎.ライム病.連鎖球菌反応性関節炎などの単関節性または少関節性関節炎の既知の原因を除外する。
(2）鑑別診断：反応性関節炎は.主に他の関節炎と鑑別し.必要に応じて細菌性関節炎.乾癬性関節炎.初期関節リウマチ.強直性脊椎炎.痛風などと鑑別します。 反応性関節炎は.関節リウマチと同様に溶連菌感染後に発症するが.リウマチ熱の患者では.抗溶連菌ヘモリシン「O」.抗溶連菌キナーゼ.抗ヒアルロニダーゼ.抗ヌクレオシダーゼの複合検査で95％の陽性率があるが反応性関節炎は陰性.リウマチ熱の患者ではHLA-B27陰性.反応性関節炎はHLA-B27陰性とされている。 関節炎患者の大半はHLA-B27陽性である。心臓の炎症はリウマチ熱の患者ではよく見られるが.反応性関節炎ではまれである。
反応性関節炎治療の新展開
反応性関節炎の治療はまだ経験的なものが多く.大規模なサンプルを用いた前向き研究の情報はほとんどありません。
1.対症療法
関節炎の対症療法は.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が基本で.特に細菌性下痢後の発症型に有効である。 また.理学療法.副腎皮質ステロイドの関節内注射等も含まれます。 腱鞘炎は.NSAIDsの外用剤で治療することができます。
2.抗生物質療法
現在では.様々な抗生物質が免疫調節と抗コラーゲン分解作用を併せ持つと考えられており.抗生物質は反応性関節炎の急性期治療や慢性期の治療延長に加え.前駆症状の治療にも使用することができます。 しかし.抗生物質による一次感染症の治療が反応性関節炎に及ぼす予防効果や.反応性関節炎の発症時に抗生物質を投与することで病状や予後が改善するかなど.臨床効果についてはさらなる情報提供が必要である。
反応性関節炎の急性期には.抗生物質の短期間の投与は効果がなく.長期間の使用により.病気の経過を著しく短縮し.関節の腫れや痛みを軽減する効果があることが示唆されています。 例えば.クラミジア・トラコマティスによる反応性関節炎には.テトラサイクリン系の抗生物質を3ヶ月間投与することが有効です。 テトラサイクリン系の薬剤は.抗菌作用と抗炎症作用を併せ持つ可能性があります。 また.抗生物質は.予後と症状の両方を改善するために.病気の初期に開始すべきであると考えられていますが.病気の進行段階での使用は明確ではありません。
反応性関節炎.仙腸関節炎.強直性脊椎炎などの慢性症状を抗生物質治療で改善できるかどうかは.結論が出ていない。 クラミジア由来関節炎では.罹患期間にかかわらず.非ステロイド性抗炎症薬よりも抗生物質の長期使用が有効である可能性があります。 一方.腸管性関節炎患者に対してciprofloxacinを3ヶ月間適用したところ.投与群では関節痛.朝のこわばり.動作時の痛みが有意に軽減されました。
また.性感染反応性関節炎では.最初の尿路結石を適切な抗生物質で治療することで.その後の関節炎のリスクを低減できることが確立されており.患者の性的パートナーも同時に治療することが望ましいとされています。 クラミジア感染後の非淋菌性尿道炎型反応性関節炎では，1〜3ヶ月の抗生物質による治療が有効であるが，その効果は一定ではない。 腸管感染症に端を発した反応性関節炎に抗生物質治療が有効でないのは.病態の違いや抗生物質に対する反応の違いが関係していると思われます。 HLA-B27陽性の反応性関節炎患者で.下痢や原因菌の陽性便がある場合は抗生物質治療の適応となり.多くの場合.2週間までの治療が必要となります。
3.副腎皮質ホルモン療法
副腎皮質ステロイドは反応性関節炎の滑膜炎に有効ですが.副腎皮質ステロイドの全身投与は一般に推奨されません。
4.抗リウマチ療法
罹患期間の長い一部の慢性反応性関節炎や.再発を繰り返すものには.抗リウマチ療法を行うことがあります。
抗リウマチ薬としては.サラゾスルファピリジンが最もよく使用されており.末梢性・中軸性関節炎.特に腸管感染症の患者さんによく効き.一般に3〜6ヶ月の投薬で著しく改善し.平均治療期間は約12ヶ月とされています。 アザチオプリンは.活動的で破壊的な末梢性関節炎の患者さんにより効果的です。 メトトレキサートは.皮膚や粘膜の浸潤を伴う慢性反応性関節炎の患者さんに使用することができます。
5.漢方治療
反応性関節炎は「麻痺」の範疇に入るはずです。 内経』には.「風寒湿が集まって痺れを生じる」とあり.風寒湿は外的要因であるとされています。 これが内的原因である。 反応性関節炎の病因は.肝腎の不足.気血の衰え.風寒湿の誘引によるものである。 基本的な病態は.義の不足と邪の存在.冷と熱の混在が特徴である。 しかし.漢方治療は症状の把握とアロパシー治療が基本であり.臨床経験の蓄積はほとんどない。
6.予後
反応性関節炎の患者さんの多くは.通常3〜5ヶ月で関節炎が治まる自己限定性ですが.場合によっては1年以上.10年以上かかることもあります。 関節炎を繰り返し.経過が長い場合には.関節の強直が起こることがあります。 時に.大動脈弁閉鎖不全.心ブロック.IgA腎症などを合併することがあります。 長期予後は.HLA-B27の有無と先行感染の再発という2つの主要因に依存します。 HLA-B27陰性者はHLA-B27陽性者に比べて初発症状が少ない。
その他の反応性関節炎の種類
1.溶連菌感染症に伴う反応性関節炎
1982年.上気道炎連鎖球菌感染後に一過性の関節炎が発生することが報告され.現在では連鎖球菌感染後反応性関節炎と呼ばれている。 溶連菌感染後反応性関節炎（PSRA）とも呼ばれる。 このタイプは.発症年齢が20〜50歳で.扁桃炎と関節炎を繰り返し.2週間から20年間続く。 腱付着部の痛みが見られ.多くは両側の胸鎖関節炎.多関節痛を伴うことが多く.発症1週間では歩行困難でベッド上での安静を余儀なくされている。 溶連菌感染後の関節炎は.しばしば関節破壊を起こさない.繰り返し感染すると関節炎の再発エピソードを引き起こすことができる.抗生物質の治療は有効である.ほとんどの場合.扁桃切除で治癒することができます。
2.結核感染後の反応性関節炎
若年成人に発症し.臨床的には下肢の非対称性関節炎として現れることが多く.急性型と慢性型に分類されます。 急性型は急速に発症し.発熱.頭痛.痛みを伴う関節の発赤と腫脹があり.そのほとんどが膝関節.足関節.仙腸関節の大関節を巻き込みます。 慢性型は.慢性の多関節痛が特徴で.関節の紅斑や皮下結節を伴うこともあります。 他の反応性関節炎と同様に.B27の陽性率が高い。
臨床検査：ツベルクリン反応は通常強陽性.血沈は上昇.CRPは上昇.リウマトイド因子は陰性.IgGは上昇.補体は下降します。 病気の関節のレントゲン写真では.関節の骨の破壊が見られないことが多い。
関節液検査：関節液は滲出性で.細胞数は4200〜12000×106/L.リンパ球が優位（51％〜87％）.関節液培養は陰性.関節液は抗結核IgM抗体が陽性であることが多い。
多くは肺結核に合併し.まれに肺外結核に合併する。 また.ツベルクリン反応が強陽性で.明らかな結核の感染巣がない人にも見られることがあります。 関節炎の発症は結核感染と同時またはそれに先行し.また.結核感染期間後に発症することもあります。
抗リウマチ療法は無効で.抗結核療法が有効であり.関節症状は速やかに改善される。 さらに重症の関節炎にはNSAIDsを追加することもあります。 特に重症の場合は.プレドニン錠7.5～15mgを毎日朝1回.短期間投与し.症状が改善したら減量・中止することにしています。 治療後.通常1～2週間.急性期の場合は4～8週間.慢性期の場合は8～12週間で発赤.腫脹.疼痛などの関節症状が程度の差こそあれ改善し.症状は消失またはほぼ消失します。 本疾患は.病理学的には主に滑膜のうっ血や水腫などの急性炎症症状を示すため.滑膜の著しい過形成や骨の破壊.関節腔の狭窄などはなく.通常は関節の変形は認められません。
本疾患は他の関節炎と誤診されやすく.やみくもにプレドニンを長期投与すると結核の蔓延を招き.患者の病状が遅れることがある。 したがって.腸管や尿路感染の明らかな兆候を伴わない下肢大関節の非対称性関節炎を呈する若年成人では.結核感染による反応性関節炎の可能性を検討することが重要である。