もやもや病は.両側の内頚動脈の末端が進行性に狭窄または閉塞し.頭蓋底に異常な血管網を形成することを特徴とする脳血管疾患群である。 もやもやとは日本語で「煙」という意味で.1957年に日本人学者の竹内・清水が内頚動脈機能不全として報告し.1967年に鈴木次郎が報告したのが最初である。
1.疫学研究
欧米ではまれな病気ですが.アジアでは特に日本に多く.次いで中国.韓国や東南アジアでも報告されています。 日本での発症率は10万人あたり0.35人で.毎年100人の患者さんが誕生します。 女性の発症率は男性の1.7倍で.約8.82％の患者さんが母子.兄弟姉妹.さらに双子などの家族歴を持つことが報告されており.一定の遺伝素因があると考えられています。 MRIやMRAの使用により.家族内発症率が高まる傾向にある。 発症年齢には.10歳以下の小児と40歳前後の成人の2つのピークがあります。
2.生理学的研究
燻蒸病の病因はまだ不明であり.論争が続いている。 先天性.血栓症があるとスモッグの発生率が高くなり.スモッグの発生とウイルス感染症には関係があると考えられています。
2.1 遺伝：日本や韓国などのアジア諸国での発症率の高さ.日本人や白人民族に特徴的な家族歴（燻蒸症患者の6〜10％に家族歴あり）.一部の双子の兄弟・姉妹に同時発症の報告から.燻蒸症形成は遺伝的に関連している可能性が示唆されます。
池田らは.くすぶり病を発症した16家族の家系解析.ゲノムワイド・スクリーニング.連鎖解析を行い.染色体3p24および2p26領域と家族性くすぶり病との連鎖を見いだした。
2.2 細胞増殖因子：平滑筋細胞や血管新生に関連する細胞増殖因子の免疫反応性をくすぶり患者の脳脊髄液で測定したところ.bFGF.PDGF.MCP-1が対照群に比べて有意に強いことがわかった。 その後.脳脊髄液中の塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）を定量したところ.くすぶり病の患者では101pg/ml.動脈硬化症の患者では8pg/mlのbFGFが検出されたが.頚椎症の患者の脳脊髄液からはbFGFが検出されなかった。 くすぶり病における表在性側頭動脈（STA）の免疫組織化学的研究により.bFGFとその受容体の免疫活性が有意に上昇することが明らかになった。 bFGF自体の生物活性と合わせて.脳ウィリス内の血管内皮細胞や平滑筋細胞.あるいは隣接するアストロサイトからのbFGFの分泌が増加すると.内頸動脈系の動脈の内皮細胞や平滑筋細胞が増殖して内腔が狭くなったり閉塞したりして.脳脊髄液中に放出されて脳脊髄液とともに脳の表面まで循環し.頭蓋骨底部や硬膜と脳表面との間で異常血管網が形成されると推測されています。 そのため.頭蓋底や硬膜.脳表面に異常な血管網が形成されます。 さらに研究を進めると.bFGFが特異的に増加していることが確認されましたが.片側型のくすぶり病の研究では.bFGFは低値で.コントロールとの有意差は認められませんでした。 このタイプの患者さんの発症は.両側型病変の典型例と異なるのではないかと推測され.正確な説明は.さらに深く研究する必要があると思われます。
2.3 感染.炎症.免疫反応：くすぶり病は.ウイルスや細菌の感染と関連している可能性が示唆されている。 井上らはDNAタイピングにより.ある種のヒト白血球抗原（HLA）二次配列とくすぶり病の間に密接な関連を見出し.また.勝らはくすぶり病患者でHLAB51.HLA-B67およびHLA-DR1が正常対照者に比べ有意に高い頻度で認められることを見いだした。 ロジスティック回帰分析により.HLAB-51はスモッグと有意に関連していることが示された。
増田らは，くすぶり病患者の剖検標本6例を検討し，くすぶり病患者の頭蓋内動脈幹の内膜過形成は，平滑筋細胞を主体とし，マクロファージやTリンパ球が大部分を占め，内膜の表層に存在することを免疫組織化学染色により確認した． これらの細胞の大部分は.内膜の表層に位置していた。
3.病理学的研究
くすぶり病の基本的な病理変化は.内頸動脈とその分枝の内皮細胞の過形成と肥厚.血管内弾性板の屈曲と肥厚.そして内膜の平滑筋細胞の増殖と変性で.血管内腔が狭くなり.閉塞に至ることもあります。 以前は内頚動脈系に限られた疾患と考えられていたが.最近の研究では.後大脳動脈.表在側頭動脈.中膜動脈.さらには冠動脈.肺動脈.腎動脈にも非常によく似た病変が見つかっている。 外頸動脈造影では.くすぶり病患者の20％に表側側頭動脈と中膜動脈の狭窄が認められることから.くすぶり病は全身性の疾患であり.ひいては脳底部の動脈輪の局所要因（血行動態など）が関与していると考えられるようになった。
免疫組織化学的研究により.内頚動脈の肥厚部および狭窄部において塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）と上皮増殖因子（EGF）の陽性染色が認められたが.対照は陰性であった。 表側側頭動脈や髄膜の動脈平滑筋細胞や内皮細胞にbFGFとその受容体が存在し.血管内皮細胞や平滑筋細胞の増殖.移動.浸潤を調節するbFGFの役割が重要であることから.bFGFがくすぶり病の病因に関係しているとの仮説が生まれました。
4.臨床試験
4.1 臨床症状：小児では虚血性症状が主体で.多くは中大脳動脈領域の虚血.運動.感覚.言語障害などの一過性虚血発作（TIA）として現れる。 後大脳動脈虚血に伴う視覚障害。 前大脳動脈領域における下肢の虚血と感覚障害。 これらの症状は.泣く.熱いものを食べる.風船を膨らませるなど.過度の呼吸によって誘発されることが多いのが特徴です。 上記の症状は再発するだけでなく.脳組織が両側から侵されるため.左右に変化することも頻繁にあります。 脳梗塞や脳萎縮に進行すると.精神遅滞やそれに伴う神経症状が表れます。 したがって.重症脳梗塞の発症前の早期診断と治療が予後を大きく左右することになる。 小児における頭蓋内出血は非常に稀です。 成人の約半数は頭蓋内出血を発症するが.慎重に病歴を調べることにより.小児期には脳虚血の兆候が見られる。出血の70～80％は.もろく燻された血管の破裂が原因である。 出血の多くは大脳基底核の貫通枝の部分で起こり.しばしば脳室内に侵入して脳室内出血を形成し.大脳基底核で40％.視床で15％.脳室で30％.その後.通常複合動脈瘤の破裂によってくも膜下出血が起こります。 治療により何らかの神経学的後遺症を伴うことがあり.これらの患者の予後は虚血型よりも悪く.再出血が主要な予後因子となる。 再出血と年齢には関係があり.46歳から55歳の間に出血のリスクが徐々に高まると言われています。
4.2 診断
4.2.1 くすぶり病の画像診断基準：(1)末端の内頚動脈と近位の前大脳動脈（ACA）および中大脳動脈（MCA）の狭窄または閉塞 (2)頭蓋底の異常血管網の形成 (3)頭蓋内および外動脈吻合の広範囲で両側に病変あり。
くすぶり病の診断には.定期的な脳血管造影が必要である。 上記の変化に加え.外頸動脈系の側副血行路や硬膜血管としての軟髄膜血管が見られることもある。 また.血管造影は内頚動脈二重像だけでなく.血流再建の際に表側側頭動脈などの外頚動脈を使用するため.外頚動脈二重像や椎骨動脈像でも行っています。
4.2.2 くすぶり型新生血管の発生部位により.以下の4つのタイプに分けられる：(1) basal type：最も一般的で典型的なタイプで.ICAの頭蓋内セグメントの病変により脳底部に異常な網状血管を形成し.鈴木の分類に従って経過が進行する（表1参照）。(2) sieve type：主に眼動脈枝から供給を受けている前頭蓋窩底部と眼窩頂部で拡張した副血行と丸いくすぶり型血管の形成が見られる。 このタイプは徐々に基底型に変化することがある。(3)vault型：頭蓋内と頭蓋外の血管が側枝で硬膜と軟膜を介して連絡する。(4)posterior circulation型：PCAの狭窄または閉塞が生じ.後頭蓋窩に代償性の側枝形成を起こす。
近年.MRIやMRAの発達により.侵襲的な狭窄や閉塞がない場合もあるが.異常なくすぶり血管はMRAでは通常満足に描出できないのに対し.MRIは基底核や視床部のくすぶり血管のフロースペース像の描出に有用であり.くすぶり病の診断は容易である。 脳血管造影.MRI.MRAのいずれであっても.最終的な診断に至るためには.この3つの基準をすべて満たす画像診断が必要です。 特に小児では.片側ICA病変の場合.1～2年の経過観察で同様の変化が対側に現れることがあり.注意が必要である。 しかし.成人では.それらは明らかではありません。
CTでは.脳出血.脳梗塞.脳萎縮が見られることがあります。 虚血症状を呈する患者の約40%は.CT検査で正常値を示すことがある。 また.皮質または皮質下に限局して低密度の領域が見られることがある。 低輝度領域は多発性で両側性.特に後大脳動脈供給部に多い傾向があり.小児に多く見られる。 スパイラルCTは.血管を3次元的に再構成することで.脳血管の病変を可視化することができます。
くすぶり病は.原因不明の脳血管障害として明瞭な疾患となっているが.くすぶり病と類似の血管変化を示す疾患として.動脈硬化.自己免疫疾患.髄膜炎.ダウン症.頭部外傷などが知られている。 これらは疑似スモッグやスモッグ症候群と呼ばれることもあり.スモッグの診断を行う際には区別に注意する必要があります。
4.3 ラボテスト
4.3.1 脳電図（EEG）：小児のくすぶりにおける脳波の典型的な特徴は.「Rebuild Up現象」と呼ばれる過呼吸後の20〜60秒の緩やかな波で.虚血脳組織の灌流低下に関連している。 血流再建手術により虚血が改善され脳灌流が増加すると.リバウンド現象が消失することがあり.手術効果の指標とすることができる。 ただし.過呼吸や負荷の増大は脳虚血発作を誘発する可能性があるので.この実験には注意が必要である。
4.3.2 脳血流検査：SPECT.PET.XeCT などにより脳血流を検査することが可能である。 PETは脳血流だけでなく.酸素代謝.糖代謝.脳血液量も測定することができます。 小児のくすぶり病では.狭窄病変の進行性により.脳血流量の減少.酸素代謝量の一定.酸素取り込み量の増加.脳血液量の増加を特徴とするMisery Perfussionの典型例である。 また.脳循環予備能の低下がほとんどで.アセタゾラミド負荷を与えても.通常の脳血流増加の反応は見られない。 一方.TIAの間隔では脳血流が正常であることも少なくない。
ドップラー超音波検査（CDE.CDFI.TCD）により.くすぶり病における脳血行動態の変化をより完全に把握することができます。 くすぶり病では内頚動脈（ICA）は高抵抗のスペクトル群を示すのに対し.外頚動脈（ECA）は低抵抗の変質を示す。 小児型は主に代償性の後大脳動脈（PCA）に血液供給を依存しているが.成人型は眼窩動脈の血流が著しく速い。 外頸動脈系のさらなる研究により.表側側頭動脈（TSA）は抵抗の減少がより顕著で.血流が極めて速いことが明らかになり.外頸動脈の始点セグメントよりも表側側頭動脈の方が外頸動脈系の血流力学的特性を正確に反映していることが判明した。 エネルギー・ドップラー超音波法（CDE）を用いると.スモーキーな血管を点状に見つけることができ.その低速・低抵抗の流れを測定することができる。
4.4 治療：くすぶり病の治療には.内科的薬物療法と外科的治療の2種類があります。 抗血小板薬による内服治療も試みられるが.病変の進行を抑制したり.脳血流を増加させるものではなく.狭窄病変に伴う血栓症や塞栓症の予防薬として使用することが目的である。 血流再建術後にTIAなどの症状が改善されない場合.アスピリンを経口投与することがあります。
外科的治療はさらに.直接血液透析と間接血液透析の2種類に分けられる。
4.4.1 手術療法の病態生理的基礎：小児では脳虚血が主体であるが.成人では頭蓋底に増殖した異常血管の破裂により.様々な形態の頭蓋内出血症状を呈する。 現在のところ病因が不明であるため.治療は対症療法となります。 脳流動検査で.くすぶり病で脳血流が著しく低下していることがわかれば.皮質脳血流を増加させる直接的な方法が可能になり.それに基づいた直接血行再建術が行われることになります。
くすぶり病で頭蓋底に形成される異常な血管網は.内頚動脈の狭窄や閉塞による脳虚血の代償的な変化である。 その主な出典は
(1)内頸動脈と後大脳動脈の既に狭窄または閉塞している端部。
(2) 眼窩動脈と篩骨動脈と頭蓋外血管との吻合 (3) 硬膜血管に由来するもの。 通常.頭蓋外血管と皮質血管の間の側副血行路の形成は制限されており.その条件を整えるために間接的な血流再建が必要である。 また.側副血行路の形成により.頭蓋底の異常煙血管拡張による微小動脈瘤の形成や破裂による頭蓋内出血を軽減することができます。
4.4.2 サージカルアプローチ
4.4.2.1 直接血行再建術：頭蓋外血管と皮質血管を直接吻合する。 供給動脈は表在側頭動脈（STA）であるが.中膜動脈（MMA）や後頭動脈（OA）も選択され ている。 最もよく使われる術式はSTA-MCA吻合術です。STA-MCA吻合術は.1972年にYasargilが動脈硬化性脳血管障害の治療に先駆的に用い.1975年にKrayenbiihlがくすぶり病の治療に用い.以来この病態の伝統的手技となっています。 この方法の利点は.受信部位の血液供給を即座に変化させ.症状の緩和を図ることができる点である。 デメリットは.（1）脳血管が細く脆いため.吻合の技術的負担が大きく.困難で外傷を伴う.（2）硬膜脳側副血行路が破壊される.（3）STAや吻合したMCA枝が狭くなったり閉塞したりして.長期成績が把握しにくい.（4）1.2血管の吻合が理想通りにならない場合がある.（5）前・後脳動脈部での血液供給は改善しないことです。 (5) 前後大脳動脈の血液供給の改善は明らかでない。 近年.STAとACAの吻合が報告され.前頭葉への血液供給が改善されましたが.その術式はより困難です。
4.4.2.2 間接的血行再建：（1）脳側頭筋パッチ療法（EMS）：1950 年に Henscher が先駆け.その後唐沢らがスモッグの治療で使用.血液供給源は主に前中後 頭動脈で.長期的に血液供給が増加する効果がある。 (2) 脳硬膜EMSは.血液供給に対して長期的かつ持続的な影響を及ぼす。 (2) 硬膜-動脈癒着術（EDAS）：1981年にMatsushimaによって考案され.虚血皮質の部位に応じてSTAの前頭部または頭頂部の枝を選択し.その近くに腱-動脈フラップを形成し（遠位端を切断せずに）細い骨窓から切開した硬膜端に縫合する。 この手術は.簡単で短時間.低侵襲であり.既存の側副血行を妨げないため.特に小児症例に適しており.現在最も人気のある手術の一つとなっています。 (3) 脳硬膜動脈筋接合術（EDAMS）：衣笠らにより最初に報告された方法である。 STAの頭頂枝を硬膜切開部に縫合するとともに.中膜動脈に沿って鋸歯状に硬膜を切断し.その後頭頂側の自由硬膜縁に側頭筋を固定する。 この方法の利点は.STAとMMA.および側頭筋に供給する深部前中後側頭動脈を共に血液供給動脈として用いることで.より広範囲な側副血行を形成しやすくなることである。 (4) EOS：EOSはfree patching（大網の頭蓋内移植）とtipped patching（大網の移設）に分けられる。 大網グラフトは1980年に唐沢がスモーランド病の治療に成功し.その後宮本らが後方虚血性循環が主体であるスモーランド病の治療に使用したものである。 アプローチとしては.腹腔内で大網を挟み.次に側頭部または後頭部の表在性側頭動脈・静脈または後頭動脈・静脈を遊離し.遊離した胃または十二指腸動脈・静脈と端々吻合を行い.大網を側頭部または後頭部の皮質にうまくくっつけます。 大網は腹腔から皮下トンネルを通って頭部に移され.脳の表面に貼付される。 いずれも手術成績が悪いため.現在ではあまり使われていない方法です。 しかし.STA-MCAやEDASの治療がうまくいかなかった患者.特に前大脳動脈や後大脳動脈の領域に虚血症状がある患者に対して.この方法を推奨する著者もいます。 上記の間接的血行再建術は.前大脳動脈の分布ではなく.中大脳動脈の血流を改善することを目的としており.（i）前頭部の上部に穴を開け.その下の硬膜とくも膜を開く.すなわち多頭蓋ドリルにより矯正することができる。 (ii) Banded EDAS：先端が尖った帽状体を両側の縦裂に入れる。 (5) 星状神経節切除術（頸動脈上交感神経切除術）および頸動脈周囲交感神経切除術は.脳血流を永続的に増加させることは示されていない。
外科的治療と薬物治療の効果を比較した大規模ランダム化症例群の統計結果はありませんが.少量のサンプルで外科的治療が薬物治療より優れているという報告があり.現在では外科的治療が主流となっています。 1994年の日本では.直接血液透析が20％.間接血液透析が36％.手術併用が20％.薬物療法が23％を占めています。 直接血液透析は虚血患者の局所脳血流を増加させ.虚血発作を減少させることができ.薬物療法よりも良好な結果が得られる。 出血例に対する治療では.外科的治療よりも薬物治療の方が死亡率が高いが.外科的治療では再出血の発生を予防・軽減できないため.出血性くすぶり病に対する明確かつ有効な治療法はない。
表在性側頭動脈は内腔が細く.血管吻合が困難で再狭窄の可能性があるため.低年齢児には間接的な血行再建術が望ましい。 小児患者における改善率は82％.死亡率は1％.成人患者における改善率は31％.死亡率は6％である。 小児の虚血型はすべて血行再建が可能であり.特に若年発症例では重症脳梗塞への移行率が高く.早期診断と適時手術が不可欠である。
2005年.慢性脳虚血モデルラットにおいて.脳-側頭筋癒着手術を行い.同時にヒト血管内皮増殖因子（ph-VEGF）を投与したところ.脳-側頭筋間の新生血管の数.面積がそれぞれコントロールの2.2倍.2.5倍となったことが一部の学者によって報告されました。 また.外科手術と現代生物学を組み合わせることで.新しい治療法を提供できる可能性が示唆された。
4.5 予後：成人のくす玉の死亡率は.少年のくす玉の死亡率（約4.3％）よりも高い（約10％）。 脳出血で死亡するのは.成人の63％に対し.青年の56％であり.治療を受けた患者の58％は予後良好である。
中枢神経系の虚血性疾患に対する遺伝子治療の研究が進んでいるが.そのほとんどは動物段階にとどまっているのが現状である。 遺伝子工学技術の発達により.内頚動脈の狭窄や閉塞の予防.虚血脳組織の血管新生促進.外科的治療の補助.あるいは代替療法として.遺伝子治療が期待されています。