エピジェネティクスとは.遺伝子の発現を制御する遺伝的DNA配列の独立したプロセスを指します。 エピジェネティック修飾は.遺伝子のコード化プロセスと細胞分化を制御し.特にマウスの造血器発達において.分化中の特定の標的遺伝子の動的制御においてその役割を果たします。 研究グループは.造血幹細胞の分化に伴う遺伝子発現の変化と同様に.正常なDNAメチル化パターンも特定の造血幹細胞の分化に伴って生じることを発見しました。 想像するに.特定の造血細胞では.通常.前駆細胞分化に由来する遺伝子のプロモーターが必要とされるが.このうち.主に幹細胞や前駆細胞の状態を維持する遺伝子.例えば（MEIS1）およびA9（HOXA9）ホモログはメチル化差が大きくなっている。 DNMT3AとDNAメチル化 DNMT3Aは.DNAのCpGジヌクレオチドにメチルシトシンを付加する哺乳類のメチル化転移酵素プロファイルのファミリーの一員である。leyたちは.成人AML患者でDNMT3Aの体細胞変異を初めて特定し.正常細胞遺伝的AMLのヒト試料について全ゲノム配列決定を実施した。 彼らは.AML患者の22%でDNMT3Aの変異を同定し.再発のリスクと関連付けた。 489例のAMLを対象とした別の研究では.DNMT3A変異が予後を悪化させ.全生存期間を短縮させることが示された。 注目すべきは.ほとんどのDNMT3A変異が.タンパク質産物の切断をもたらすか（ナンセンス変異またはシフト変異）.または単一のアミノ酸-R882に生じたことである。 R882の変異はDNMT3A変異のほぼ60％（37/62）で生じ.触媒活性を低下させ DNAとの親和性がある。 TET2とDNAヒドロキシメチル化 TETファミリータンパク質は.MLL症例においてt(10;11)(q22;q23)に付随するTET1クローンで最初に同定されました。 最近の研究で.TETタンパク質（TET1C3）は.5-MCから5-HMCへの変化を触媒するFe（II）およびα-ケトグルタル酸依存性酵素であることが示された。TET2の不活性化変異および体細胞変異は.MPNおよびMDSにおいて.喪失マッピングヘテロ接合欠失に基づき染色体4q24の最小領域内で特定された。 MPNおよびMDSの症例に占める割合.AMLの症例に占める割合は7～23％です。 臨床的に関連する研究の結果は統一されていませんが.最も大規模な研究では.TET2変異はリスクの高い正常核型のAML患者の予後を悪化させることが判明しており.MPNやMDSの患者では一貫した結論には至っていません。 In vitro の研究では.shRNA を介した TET2 の発現抑制は造血分化の障害につながることが示されています。 最近の研究では.TET2ノックアウトマウスモデルでも.赤血球前駆細胞の増加など.MDS様の症状を引き起こすことが判明しています。 これらの研究における表現型の違いは.TET2の研究に対するアプローチの違いに起因しているのかもしれません。 興味深いのはIDH1とIDH2である。IDH1とIDH2は.NADP+依存的な経路でクレブスサイクルを介してクエン酸をα-ケトグルタル酸に変換する際の非常に重要なステップを触媒する。IDH1は細胞質およびパーオキシダーゼ体重で機能し.IDH2はミトコンドリアにある。IDH1変異は全ゲノム配列決定で初めて発見された IDH1変異は.軟骨肉腫.胆管がん.大腸がん.甲状腺がんなどの疾患でも確認されています。 腫瘍に関連するIDH1およびIDH2変異は.高度に保存された3つのアルギニン残基（IDH1?-R132.IDH2?-R172.IDH2?-R140）で起こります。 IDH1およびIDH2変異を有するAML患者では血清中の2HGレベルが著しく上昇し.2HGがIDH変異AMLのバイオマーカーであることが示唆されています。 TETファミリーに加えて.他のα?ケトグルタル酸依存性酵素も同様に2-HGによって阻害される。 特に.ヒストンリジン9と36をメチル化するヒストンリジンメチルエステラーゼの十文字ファミリー（JMJC）は.2-HGにより阻害されることが示されている。 その他のα-ケトグルタル酸依存性オキシゲナーゼには.低酸素感受性.コラーゲン生合成.脂質合成.DNARNAメチル化に関わるものがある。tET2変異はTET2機能に直接影響し.2-ケトグルタル酸依存性酵素はIDH1およびIDH2変異の障害から生じ.骨髄性悪性腫瘍におけるTET2およびIDH1/IDH2変異のスペクトラムおよび相関を説明できるかもしれない の相違がある。 ヒストン修飾酵素の変異 EZH2遺伝子の変異は.骨髄性悪性腫瘍におけるPRC2遺伝子の欠失と関連している ポリコンブヒストン（PcG）は.細胞分化の制御や異なる環境での細胞機能の維持に不可欠な転写抑制因子である PcGが機能するには.少なくともPRC1とPRC2という2種類の複合体を必要とする これらの複合体は脊椎動物発生において極めて重要な役割を演じている PcGタンパク質複合体は.特定の翻訳後ヒストン修飾を通じて転写サイレンシングを開始・維持する。PRC2複合体は.EZH1およびEZH2.胚性外胚葉発生（EED）.ゼストホモログ12（SUZ12）.RbAp48タンパク質（RBBP4としても知られている）という4つのコアメンバーからなる。 一方.PRC1は.ショウジョウバエや哺乳類におけるPRC1複合体のコア遺伝子の複製に基づく.異なる複合体の集合体と考えるのが一般的である。 哺乳類のPRC1複合体は.2つのコアメンバーRING1AとRING1Bに.BMI1.mel18（pcgf2としても知られている）.NSPc1タンパク質（pcgf1としても知られている）のいずれかを加えたものと考えられている。 ヒトの悪性腫瘍の病態を説明するために最もよく使われるPcGメンバーは.EZH2-PRC2複合体酵素の構成要素です。EZH2はH3K27メチルトランスフェラーゼです。EZH2遺伝子のホモログであるEZH1は同様の酵素活性を持っており.細胞によって.この二つの成分はPRC2機能の制御に異なる役割を担っています PRC2の機能制御における2つの成分の役割は.細胞によって異なる。 現在までのところ.ヒトの悪性腫瘍においてEZH1の変異や発現量の変化は確認されていない。 一方.野生型のEZH2発現は様々な上皮性悪性腫瘍に共通しており.EZH2発現の増加は.少なくとも部分的には.Mir-101を含む特定のマイクロRNAによる転写抑制に起因することが示されてきた。 最近.胚中心微小球性B細胞リンパ腫において.Y641遺伝子座の体細胞ヘテロ接合性EZH2活性化変異の影響が確認されました。 リンパ腫における活性化EZH2変異の生物学的影響はよくわかっていないが.生化学的研究から.Y641遺伝子座は.H3K27のモノメチル化機能の障害とは無関係に.H3K27のメチル化およびジメチル化を増加させることが示されている。 最後に.PRC2を介した転写抑制は.最近.前骨髄球性白血病（APL）の重要な原因因子であることも明らかになりました。