虚血性心疾患の治療に細胞移植は安全か？ 虚血性心疾患に対する複数の細胞移植の研究により.虚血性心疾患患者における心機能の改善が示されている。 心嚢下への心筋内注入は最も直接的で信頼性が高く.術後の細胞分化の同定が容易ですが.開心術が必要なため進行した心不全患者には困難な場合があり.不整脈の誘発や細胞の逆流などの副作用もあります。 冠動脈内アプローチは.より直接的で侵襲性が低く.最も一般的に用いられている移植方法ですが.より高濃度の細胞を必要とし.インターベンションの下で行わなければなりません。 経静脈的なルートはほぼ非侵襲ですが.多数の細胞が血流に乗って他の臓器に移動し.離れた臓器で望まない血管新生を起こし.血管腫や網膜血管過形成などの合併症を引き起こす可能性があります。 虚血性心疾患患者の多くは.骨髄幹細胞移植を併用した冠動脈インターベンションを受けるが.インターベンション後の再狭窄に対する細胞治療の効果が注目されている。 このように.骨髄幹細胞移植は末期心不全患者の治療に希望を与えるものであるが.幹細胞治療の安全性についても広く疑問視されている。 1.再狭窄 Wen Shang-yuらは.小ブタを用いて心筋梗塞モデルを作成し.冠動脈のステント内再狭窄に対する骨髄単一核細胞移植の効果を検討した。 彼らは.小型のブタ心筋虚血モデルにおいて.骨髄単核幹細胞移植は冠動脈インターベンション後のステント内再狭窄の発生率を増加させない.と結論づけた。 Chenらは.経皮経管冠動脈形成術のカテーテルを用いてラットの胸腹部大動脈を拡張し.動脈損傷モデルを作成し.骨髄MSCをラット大動脈に注入しました。 Tenderaらは.急性心筋梗塞患者に対して自家骨髄・末梢血前駆細胞を冠動脈移植し.再狭窄を認めなかった。 Inceらは.急性心筋梗塞患者に対して緊急経皮冠動脈インターベンション（PCI）が成功してから6日間顆粒球刺激因子（G-CSF）6mg/（kg・d）を皮下に投与したが.6ヵ月後のフォローアップで再狭窄は認めなかった。 Boyleらは.慢性虚血性心疾患患者にG-CSFを動員した骨髄幹細胞と冠動脈の移植を行い.それに伴うステント内再狭窄がないことも見いだした。 一方.Steinwenderらは.PCI成功後の急性心筋梗塞患者において.動員した末梢血幹細胞を冠動脈に移植すると.6ヵ月後のステント内再狭窄および再梗塞の発生率が有意に上昇することを見いだした。 このように.動物実験や臨床試験では.さまざまな結果が得られています。 再狭窄が起こる具体的な原因やメカニズムは何でしょうか？ はまだ明確ではありません。 2.不整脈 細胞移植により誘発される不整脈は.骨格筋幹細胞移植で多く見られ.経心内膜または心外膜への注入によるものが多く.経冠動脈による不整脈は報告されていない。 骨格筋幹細胞移植では.筋管は高度に発達し.収縮力が異常に活発で.宿主細胞依存性はない。 筋細胞同士のつながりがないのに対し.宿主心筋細胞同士のつながりはかえって強化され.筋原性幹細胞の収縮が周囲の宿主心筋細胞に伝わらなくなるのです。 筋管からの電気信号は.電圧依存性の遅い放電を二重パルスで励起し.細胞そのものの働きというよりは.神経の制御に似ている。 胚性幹細胞は.正常な心筋細胞に比べて.まとまった活動電位と収縮・伝導速度を持っています。 発生初期のコネキシン45の存在とイオンチャネルの不均一性により.心筋の伝導が遅くなり.分節性不整脈が発生することになる。 分離膜クランプ法による研究では.最大前頭電位速度の低下.抑制期間の延長.培養中の自発的な電気活動を伴う胚性幹細胞において.複数の種類の活動電位の存在が確認されました。 これらの幹細胞は.フォールディング機構.自己調節機構.トリガー機構の3つのメカニズムから不整脈を誘発することが示唆されている。 梗塞後のブタ心臓に骨髄幹細胞を注入すると.心室交感神経密度が増加し.それによって収縮率と駆出率が上昇するが.心室性不整脈を起こしやすいことがわかった。分化中の梗塞部の骨髄幹細胞は.自身の心筋細胞の形態的特徴のみならず.胚性心筋細胞の電気生理的特徴も持ち.再生された心筋が不整脈誘発性を持つことが示唆された。 心筋細胞には不整脈誘発作用があることがわかった。 しかし.骨格筋幹細胞とは異なり.ヒトや動物における自家骨髄間葉系幹細胞後の悪性不整脈の報告はこれまでほとんどない。 3.末梢血幹細胞動員.分離.採取.輸血の副反応 李璋煥氏の報告によると.末梢血幹細胞（PBSC）動員.分離.採取.輸血の副反応の全体の発生率は71.4％で.その中にはPBSC動員時の37.1％とPBSC分離・採取時の15.3％.低カルシウム血症の口腔周囲しびれで8.6％と狭心症で5.6％とある。 冠動脈経由のPBSC注入時の副作用発現率は20.0％で.洞性徐脈2.9％.洞停止＋III度房室ブロック＋低血圧2.9％.心室細動2.9％.血圧低下11.4％であった。 この急性心筋梗塞の治療法では.副作用の発現頻度が高いにもかかわらず.これらの副作用はすべて薬剤と対症療法の中止により消失し.修正不可能な副作用は発生せず.死亡例もありませんでした。 また.その他の副作用として.骨痛.低体温.発疹.倦怠感.脾臓塞栓症.心不全や狭心症の増悪などが報告されました。 4. その他の有害事象 Gao Lianruらは.経皮的冠状動脈移植中に悪寒と発熱を示す患者がおり.治療後に患者の体温が低下することを示した。 georgeらは.脾臓細胞由来の内皮前駆細胞（EPC）と骨髄細胞をapoE-/-マウスモデルへ移植すると動脈硬化が促進され.プラークの安定性に関連するマーカーが減少することを明らかにした。 Yoonらは.ラットモデルで骨髄細胞を冠動脈内に注入すると心筋内に石灰化が起こることを観察し.注入した細胞が直接関与していることを示した。これは.実験モデルで骨髄由来細胞が動脈硬化を構成する平滑筋細胞を多数形成することを示したSataらの知見と一致している。 骨髄間葉系幹細胞を冠動脈内に移植すると.急性心筋虚血や亜急性心筋微小動脈梗塞を引き起こした。また.in vitroで培養した骨髄単核細胞が自発的に急速増殖傾向を示し.この細胞集団を動物に注入すると.さらに悪性化した細胞に変化することが報告されている。 しかし.腫瘍の発生を示す臨床報告はない。 したがって.これまでの研究のほとんどは.幹細胞移植が安全であることを示しています。