病気の治療について
スモルダーリング MM は治療の適応ではありませんが.早期の治療開始による臨床的有用性はないため.病勢進行 を観察する必要があります。 疾患進行のリスクは最初の5年間が最も大きく.その後減少し.全体として最初の5年間は年間10%.次の5年間は年間3%.次の10年間は年間1%程度にとどまります。 高リスクのスモルダーリング MM については.臨床試験への登録が推奨されます。
末端器官障害は.主にCRAB基準.すなわち形質細胞増殖性疾患に伴う高カルシウム血症.腎不全.貧血.骨破壊に基づき.当該疾患では説明できないものである。
また.侵襲性骨髄腫による腎不全の治療は.クレアチニンが177μmol/Lに達する前に開始する必要があります。 MMによる腎不全は.早期に治療すれば回復する可能性があります。 尿細管間質性腎症が確認された場合.できるだけ早く適切な治療を開始する必要があります。 腎障害の寛解が得られれば.予後は腎障害のない患者さんと同様です。
局所病変の制御と全身治療
孤立性骨・骨外形腫に対しては.累積局所線量が45Gyになるように根治的放射線治療を行う。
以上とする。 必要であれば.骨膜外損傷の外科的切除も可能です。 孤立性形質細胞腫の治療は治癒が第一目標ですが.それでも全身性MMへの進行率は30～60％であるため.定期的な経過観察が必要です。
末端臓器障害を伴う全身性の活動性MMの患者さんでは.進行の防止と疾患による症状の軽減のために全身化学療法が行われます。 全身療法後に非常に良好な部分寛解（VGPR）および完全寛解（CR）を達成した患者さんは.長期生存率が高いとされています。 そのため.新しい治療手段の目的は.すべての患者さんの奏効率を高めることです。 高齢者では.寛解率の向上が必ずしも生存率の向上に結びつかないため.副作用やQOLも考慮する必要があります。 骨に関する合併症が生じた場合は.手術や放射線治療が検討されます。
自家幹細胞移植
高用量の骨髄破壊化学療法と自家幹細胞移植の併用は.従来の静注療法と比較して生存期間を著しく延長することができ.MM治療の重要な要素となっています。 その毒性副作用と.ほとんどのMM患者の高齢化により.患者の移植への適合性を徹底的に評価することが不可欠です。
移植に適していると考えられる基準は.患者の移植希望.65-70歳の年齢.器質的心肺疾患.腎疾患.肝機能異常.糖尿病などのコントロールされていない合併症がないこと.などである。
対象となる患者さんは.寛解を得るための標準的な第一選択導入療法後に骨髄クリアランスを受けるか.高齢の患者さんや臓器に大きな障害がある患者さんでは前治療として骨髄の投与量を減らして受けることになります。
フランスで行われた無作為化試験で.タンデム移植は単回移植より優れていることが分かったが.この利点は最初の移植後にVGPRが達成されなかった患者に限られたものであった。
最初の移植でVGPRが達成されなかった患者さんにおいて。 システマティックレビューの結果.タンデム移植と単回移植の間でOSに有意差はなかったが.前者は無イベント生存期間（EFS）と全奏功率が高かった。
現在.ほとんどの臨床センターが単体の自家移植から始めている理由の一つは.現在の新しい治療薬を導入療法に使用することで.化学療法後の完全寛解率が2倍以上になるからです。 さらに.いくつかの非ランダム化試験で.幹細胞移植が再発患者に再び有効であることが示されています。
自己幹細胞移植は.新しい治療薬の使用に先立って高用量療法が有効であることが示され.メタアナリシスではEFSを改善することが示されているため.長年にわたり論争が続いています。 しかし.新薬を取り入れたこれらの無作為化試験の初期の結果から.高用量療法は無増悪生存の持続に重要な役割を果たすことが明らかになりました。
現在.できるだけ早く自家移植を行うことが標準的な治療法ですが.レトロスペクティブな解析によると.新薬が登場した現在では.自家移植は再発し.予後不良因子がなくなるまで延期することが望ましいとされています。
移植に適さない患者さんに対する第一選択治療法
MM 患者の多くは.年齢的に高用量治療に適さないため.このような患者では.治療関連の過度な 死亡率を減らすために.患者の治療への耐性を重視する必要があります。 治療に対する反応の程度は時間とともに増加するため.患者さんには複数回の治療を行う必要があります。
現在.特にMMの治療において.QOLが重視されています
治すことができない病気 過剰治療による有害事象の可能性を回避し.患者の忍容性を向上させるためには.年齢別の減量.治療レジメンの変更.適切な支持療法の提供を考慮する必要があります。
標準的な治療法としては.マーファランやプレドニゾンなどの従来の薬剤や.免疫調整剤.プロテアソーム阻害剤などの新しい治療剤があります。 いくつかの臨床試験の結果から.MPレジメン（mafran＋prednisone）にサリドマイドを追加することで.奏効率と無増悪生存期間が延長し.全生存期間が改善する可能性があることが示されています。
大規模な国際臨床試験の結果.プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブをMPレジメンに追加することで.MPレジメンよりも効果が高く.生存予後を有意に改善することが示されました。 しかし.MP とサリドマイド.MP とボルテゾミブを比較した無作為化試験は報告されていない。
しかし.最近のメタアナリシスでは.MP とボルテゾミブおよびサリドマイドの併用で.奏効率は高いものの.PFS および OS に有意差はないことが示されています。 両者を比較した別の間接的メタアナリシスでは.MP とボルテゾミブの併用は.完全奏効率およびグレード 3/4 の有害事象の点で患者に有意な利益をもたらしたが.それ以外は.すべての治療結果に両レジメン間の統計的差はなかった。
併用療法は生存率に有利であるため.患者の忍容性があれば.MP とボルテゾミブの併用.MP とサリドマイドの併用が望ましいです。
レナリドミドとデキサメタゾンの併用は.高齢の MM 患者に有効な治療法です。 大規模ランダム化比較試験の予備的な結果では.レナリドミドと低用量デキサメタゾンの併用は.MPとサリドマイドの併用と比較して.複数サイクル投与後の奏効率が高く.PFSも同程度であることが示唆されています。
サリドマイドおよびレナリドマイド投与時には.抗血栓性の予防措置が必要です。ボルテゾミブ投与時には.帯状疱疹の活性化を防ぐためにアシクロビルの予防投与が推奨されます。 治療中の注意深い臨床モニタリングと用量調節は.治療による毒性作用を軽減し.患者の治療へのアドヒアランスを確保し.より高い奏効率と長期の寛解を達成するための最良の機会を提供するために必要です。
MM 治療の毒性作用を軽減するために.サリドマイドとレナリドマイドによる治療では治療量を減らす必要があります。しかし.サリドマイドによる治療を受けた患者は軽い下剤を必要とすることもあります。 ボルテゾミブによる多発性神経障害に対しては.各サイクルにおける投与間隔を長くし.1.4.8.11日目の投与を1.8.15.22日目に変更すること.静脈内投与ではなく皮下注射を行うこと.そして減量の3点が主に注意事項として挙げられます。
移植患者さんに適した第一選択治療
高用量療法に適さない MM 患者に比べ.適する患者は若く健康である可能性が高いです。 患者の生存率は治療に対する反応の深さと正の相関があるため.導入療法の目標は高用量治療の前に最大の反応を得ることであり.これは自家移植後の高い寛解率につながる。
そのため.移植に適さない患者さんと同様に.転帰を改善するための有効かつ集中的な手段が数多く用意されており.サリドマイド.レナリドミド.ボルテゾミブなどの新薬と標準薬の併用により.従来の標準的なVADレジメン（ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン）より高い奏効率が得られています。 したがって.これらの新薬を組み合わせたレジメンは.適切な薬剤が入手可能で.医学的禁忌がなければ導入療法として使用する必要があります。
例えば.ボルテゾミブ＋デキサメタゾンとシクロホスファミド.アドリアマイシン.サリドマイドとの併用など.1剤または2剤の新薬を含む3剤併用は2剤併用より奏効率が高い。 しかし.導入療法に4剤目を追加しても.奏効率をさらに高めることはできないことが判明しました。
これらの研究に基づいて.専門家やガイドラインは.移植に適した患者さんには3剤併用療法を3～6サイクル行うことを優先的に推奨しています。
移植に適した患者さんでは.導入療法として3剤併用で3～6サイクル行うことが推奨され.それが禁忌の場合は2剤併用を選択することができます。 しかし.病勢進行だけでなく全生存期間も考慮した上で.異なる初回治療.2剤併用.3剤併用レジメンを比較する無作為化対照試験が依然として必要である。
コンソリデーションと維持療法
自家移植後の患者さんの腫瘍負荷をさらに軽減するために.移植後に少数サイクルの治療を行うことがあり.これは強化療法と呼ばれ.奏効の深さを向上させることができます。
従来の抗MM薬よりも毒性の低い新薬の登場により.継続的あるいは維持療法という概念が復活しています。 これまでのホルモン剤やインターフェロンなどの維持療法薬は.治療効果が弱く.長期間の副作用や忍容性の低さなど.大きな制約がありました。
サリドマイドは最初の新薬であり.多くの患者さんが継続的にサリドマイドによる治療を受けています。 移植に適した患者を対象とした無作為化試験のメタアナリシス
の解析では.サリドマイドの維持療法は.非維持療法の患者さんと比較して.PFSとOSを有意に改善することが示されました。
これらの良好な結果は.長期的な毒性.特に末梢神経障害などの可能性を考慮する必要があり.治療期間の短縮につながる可能性があります。 サリドマイド維持療法の大規模臨床試験において.高リスクの細胞遺伝学的異常を有する患者は.サリドマイド維持療法後のOSが非維持療法群と比較して有意に短く.この差は.サリドマイド維持群における薬剤耐性疾患の高い発生率と救済療法への低い反応性に起因するものと考えられた。
MPT レジメン化学療法後の高齢患者を対象としたサリドマイド維持療法の 4 つの臨床試験のうち.OS の延長を示したのは 1 つの試験のみであった。
2番目の新薬であるレナリドマイドは.3つの大規模な臨床試験で広範囲に研究されています。 サリドマイドと比較して.毒性が少なく.主に血液の副作用があるため.長期的な使用が可能です。
IFM-2005とCALGB-100104は.高用量療法後のレナリドミドによる維持療法の有効性を評価する2つの無作為化試験です。 IFM-2005 試験ではレナリドマイドの OS ベネフィットは認められなかったが.CALGB-100104 試験では.レナリドマイド群の 3 年 OS がプラセボ群に比べ有意に延長していることが示された。
別の研究では.高用量投与が適さない高齢の患者さんにおけるレナリドマイドの維持療法の役割について検討されました。 その結果.MPとレナリドミド併用群のPFSは14ヶ月で.レナリドミド維持療法を併用すると31ヶ月に延長した。OSについては.追跡期間中央値30ヶ月で両群間に有意差はなかった。
3 つの試験で.レナリドミド維持療法を受けた患者は.非維持療法群と比較して.二次原 発癌が増加しました。FIRST 臨床試験の速報結果では.ファーストラインのレナリドミドとデキサメタゾンの併 用療法を一定のサイクル数ではなく.疾患進行まで受けた MM 患者の PFS と OS が有意に延長されたことが示されてい ます。
3 つ目の新薬であるボルテゾミブは非経口投与でしたが.導入療法後にボルテゾミブによる維持療法を行うレジメンと.サリドマイドによる維持療法後に VAD レジメンによる治療を比較した Dutch-Germa ランダム化試験で.ボルテゾミブの維持療法の実現可能性が示されました。維持療法の主要副作用は感染.神経障害.胃腸の症状などでした。
追跡期間中央値 41 ヵ月後.PFS はボルテゾミブ群の方がサリドマイド群より有意に長かった。5 年 OS は両群でそれぞれ 61％と 55％で.Cox 回帰モデルでアンバランスリスク要因を補正した後でのみ.その差は統計的に有意であった。 ボルテゾミブ投与群では.二次悪性腫瘍のリスクは増加しなかった。
別の試験では.MM 患者に対する自家幹細胞移植後のボルテゾミブ 6 サイクルの有効性が.非固 定的治療と比較して.差があることが評価されました。 追跡期間中央値38ヶ月の時点で.PFSは両群で27ヶ月.20ヶ月（p=0.05）.3年OSは
は両群とも80％であった。 忍容性は許容範囲内であり.ボルテゾミブ強化療法群では重度の神経障害の発生率が高くなりました。
全体として.維持療法という概念は依然として論争の的となっています。 提案者は.PFSを延長し.OSにつながる可能性があることを強調している。
の効果.その忍容性.管理可能な副作用について説明します。 反対派は.患者さんの生命に関わる重要な要素である化学療法の無寛解期間を重視し.OS.副作用.二次原発悪性腫瘍のリスク.高い治療費など.不確かな結果を強調しています。
現在までのところ.維持療法として承認された薬剤はなく.広く合意された基準もないため.個々の患者さんに対する治療方針の決定は.潜在的なリスクとベネフィットのバランスを慎重に考慮する必要があると専門家は考えています。
同種幹細胞移植
MM患者に対する同種幹細胞移植は.数十年にわたり行われてきました。 治療前の忍容性.支持療法.ドナー選択の改善にもかかわらず.同種幹細胞移植の強力な抗腫瘍効果は.移植関連合併症.特に移植片対宿主病（GVHD）によっていくらか相殺されてきた。 現在までのところ.ほとんどの研究で同種移植患者における高い生存率は報告されておらず.したがって.同種幹細胞移植はほとんどのMM患者にとってまだ決定的な治療法ではありません。
全体として.未選択の MM 患者に対する前処置として同種移植をルーチンに使用することは支持され ていません。 しかし.30～40歳のMM患者は.従来の治療法では5～10年の生存を達成することが困難であるため.明確な治療法の後に同種幹細胞移植を希望する患者はごく少数に限られています。
再発・進行性患者に対する治療
再発・進行性の患者さんに対する治療法の決定には.有効性.リスク.患者さんのQOL（生活の質）を慎重に検討する必要があります。 どの治療法を選択するかだけでなく.いつ治療を開始するかも重要な判断材料となります。
CRABの症状を特徴とする臨床的な再発の場合は.直ちに治療が必要ですが.症状のない血液や尿中の蛋白マーカーの増加のみといった生化学的な再発の場合は.たとえ正式な再発・進行の基準を満たしていても.まず動態を観察する必要があり.増殖性の再発は緩徐な再発よりも迅速に治療する必要があるとされています。
MMの患者さんは.より迅速に治療を開始する必要があります。 モノクローナル蛋白倍加までの期間が2ヶ月以下であれば.CRAB基準を満たさなくても治療を開始する必要がある。
再発 MM 患者には.マーファラン.シクロホスファミド.ベンダムスチンなどの従来の静注 剤.リポソームアドリアマイシン.ホルモン剤.およびサリドマイドやボルテゾミブなどの新薬など. いくつかの治療オプションが存在します。 推奨される治療レジメンの多くは.これらの薬剤を組み合わせて使用します。
新しい免疫調節剤であるポマリドマイドは.レナリドミドとボルテゾミブによる治療を過去に2コース以上受けたことがあり.最後の治療終了後60日以内に病勢が進行した患者に対して.米国食品医薬品局および欧州医薬品庁から承認されています。
最後の治療終了から60日以内に病勢進行が見られた患者さん。 レナリドミドやボルテゾミブに耐性のある患者さんでも.ポマリドマイドは有効です。 無作為化比較試験において.デキサメタゾンの高用量投与は.奏効率.PFS.および治療効果がより高いことが示されました。
OSは.統計的に有意な差を示した。 主な副作用は.血液学的毒性および発熱性低顆粒球症が報告されています。
もう一つの承認薬であるカーフィルゾミブは.新しいプロテアソーム阻害剤で.高用量で治療したことのある患者さんでも生存率が高く.ボルテゾミブより神経毒性も低いことが実証されています。 カーフィルゾミブは.ボルテゾミブおよび免疫調整剤を含むレジメンを過去に2コース以上受け.最後の治療終了後60日以内に病勢が進行した患者に対して米国食品医薬品局から承認されています。 初期の臨床試験で最も多く見られた副作用は.疲労.貧血.吐き気.血小板減少症でした。
特定のレジメンを選択するには.年齢.行動状態.併存疾患や既存の毒性などの患者関連因子.疾患の特徴.疾患の侵襲性などに依存します。
サリドマイド.レナリドミド.ボルテゾミブは.過去に血栓塞栓症の再発や重症化を経験した患者において.慎重に使用し.適切な予防をする必要があります。 ボルテゾミブおよびサリドマイドは.神経障害および胃腸障害のある患者においては.使用を避けるか.または減量する必要があります。
マーファラン.シクロホスファミド.ドキソルビシンおよびレナリドマイドの投与量は.腎不全のある患者には制限する必要があります。 ホルモン剤は.特に他の薬剤の減量が必要な患者や血液異常のために使用できない患者において.ほとんどの再発治療法の一部として有用な単剤療法となり得るものです。
化学療法を行わない寛解期が長く続いた後に再発や進行が起こった場合.以前の特定の薬剤の再適用が可能であることが多いのです。 これは米国では6ヶ月.欧州では12ヶ月と定義されています。 数多くの前向き・後ろ向き研究により.ボルテゾミブを後期から再導入することは可能であり.大多数の患者で寛解に至ることが示されています。
新薬に抵抗性を示す患者さんには.複雑な薬剤の組み合わせや実験的な薬剤の臨床試験への参加も検討されます。 HLA適合の同胞ドナーがいる50歳未満の若い患者さんでは.特に診断から2年以内の患者さんでは.前処置の投与量を減らして同種幹細胞移植を行うことが可能です。
支持療法
MM 患者に対する最も重要な支持療法は.病的な椎体骨折.骨関連事象.骨痛を軽減するため.骨 破壊のある患者に対してビスフォスフォネートを使用することである。 ガイドラインによると.ビスフォスフォネートは初診から少なくとも2年間は使用することが望ましいとされています。
初診から2年後。
ビスフォスフォネートは.ビタミンD3やカルシウムと併用することができます。 顎骨壊死のリスクがあるため.すべての患者さんはビスフォスフォネート製剤による治療前に歯科検診を受け.侵襲的な歯科治療には慎重であるべきです。
今後の展望
MM の病態の理解が進み.MM の細胞および微小環境を標的とした多くの新しい有効な標的治療薬 が開発され.より効果的な支援戦略により.自家幹細胞移植.新薬およびビスフォスフォネートの導入に より.過去 20 年間に MM の OS 中央値は延長しています。 しかし.ほとんどの患者さんにとって.MMはまだ不治の病と考えられています。
MM は.多剤併用レジメンで積極的に治療して完全寛解を目指すか.順次治療して病勢をコントロールするか.後者では QOL と全生存を重視するか.議論があります。
予後不良の若年患者に適していると思われる様々な積極的なレジメンがありますが.治療に伴う合併症.長期寛解を得る患者は少数であること.このグループの患者はこれまで短い生存期間しか示さなかったことを念頭に置く必要があります。 さらに.持続的な完全寛解が.病気の攻撃性が低いためなのか.それとも治療の効果なのかはまだ明らかではありません。
集中治療後に治癒や持続的寛解を達成することは稀であり.不可能でさえあるので.虚弱な患者やハイリスクでない患者では完全寛解を達成するよりも.非輸血依存の安定プラトー.腎機能の安定.骨疾患の非進行.高生命治療.生存率の向上などの疾患コントロールに重点を置くべきである。
短期的には.低リスクの患者やより強力な化学療法レジメンに耐えられない患者への過剰治療を避けるため.生物学的に明確に定義されながらも異なるサブグループを持つMM患者に対する合理的な用量と併用レジメンを確立することが大きな課題です。 しかし.より積極的なレジメンは.長期的に恩恵を受ける可能性が高い.若くて体力のある患者さんに使用することができます。
このような層別化スキームは.前向き試験での検証が難しく.大規模な研究機関や国際的な分子診断ネットワークの連携が必要です。 病気の過程で特定の薬剤を選択するタイミングについての理解が深まり.臨床開発中の有望な新薬も多数あることから.MM患者さんの予後は今後も改善されると考えています。