近年.FDAによって承認された標的がん治療薬は.特に血液悪性腫瘍に対してエスカレートしている。2014年.血液がん治療用の新しい分子標的薬10種類のうち4種類がFDAによって承認された：ブリナツモマブ（急性リンパ芽球性白血病ALL）.ベリノスタット（末梢性T細胞リンパ腫）.イデラリシブおよびイブルチニブ（慢性リンパ性白血病CLL）。 イブルチニブは2013年にスリーブ細胞リンパ腫の治療薬としてFDAに承認され.オビヌツズマブとオファツムマブも新たにCLLと診断された患者の治療薬として承認された。 2015年現在.FDAは血液悪性腫瘍の治療薬として以下の4つの新規治療薬を承認している。 ブレンツキシマブベドチン（ホジキンリンパ腫）.カルフィルゾミブとレナリドミド＋デキサメタゾンの併用（再発多発性骨髄腫）.パノビノスタットとボルテゾミブ＋デキサメタゾンの併用（再発骨髄腫）.および イブルチニブ（ワルデンストログロブリン血症）。 近い将来.遺伝子技術.新しい併用療法.キメラ抗原受容体（CAR）T細胞遺伝子治療の最適化により.年間162,000人の血液がん患者が恩恵を受けると予想される。 そこで.第57回米国血液学会（ASH）年次総会（12月5日〜8日.フロリダ州オーランド）に先立ち.ASCOPostは3名の学会代表者（David A. Williams教授.Michael E. Williams教授.S. VincentRajkumar教授）が参加する会議を開催し.以下の内容に焦点を当てた。 まず.DavidWilliams教授が今年のASH Congressで発表される臨床的進歩の概要を説明した。 DavidWilliams教授：今大会には約25,000人の血液内科医が参加し.6,000以上の演題が含まれるため.トランスレーショナルミーティングや臨床研究ミーティングだけでなく.異なる反応を示す基礎研究ミーティングとなるでしょう。 この会議では.リンパ腫.白血病.骨髄腫の標的治療における現在進行中の進歩が紹介されることが期待される。 また.従来の治療法／新しい免疫療法との併用による標的療法の改善も示される。 もちろん.この会議ではこれらの疾患の遺伝的徴候も紹介される。私自身は.遺伝子変異が血液がん治療の進歩.特に治療抵抗性の評価に貢献し.患者をより正確に治療するのに役立つと考えている。 私たちはこれらの疾患の遺伝的シグネチャーを探求しており.これによって標的療法によく反応する患者／反応しない患者をよりよく選択できるようになり.その結果.より適切な代替療法を見つけることができるようになる。 同時に.このような利点は予後を改善し.治療関連の副作用や長期的な副作用を減らすことにもつながると思います。 NEW INSIGHTS 先生ご自身は.血液腫瘍の予防.発見.診断.治療をどのようにとらえていらっしゃいますか？ D.ウィリアムズ教授：ある種の突然変異が.患者の白血病発症.再発.治療抵抗性を予測するらしいことがわかりました。 M.ウィリアムズ教授：これらの進歩は現在2つの方向に進んでいます。 ひとつは診断の最適化で.分子・細胞レベルでの血液腫瘍の不均一性の理解を深めることです。 また.腫瘍マーカーについての理解が深まり.個々人に合った病気の経過を予測することができるようになりました。 現在わかっている新しい進歩は.リンパ腫.CLL.骨髄腫などの幅広い血液腫瘍に対して.リスクに適応した治療法を調整するのに役立ち.患者の予後改善につながります。 ラジクマール教授：多発性骨髄腫では.臓器や骨に障害が起こる前の早期診断と初期治療に主眼が置かれています。 治療の選択肢が限られていた昔は.骨髄腫の治療は末端臓器に障害が起きていることが分かってから行っていました。 一方.今のところ.私たちの治療選択肢は非常に効果的で.合併症も予防できるため.合併症.特に重度の骨折や腎不全のような極めて重篤な合併症が起こってから初期治療を行うのは意味がありません。 したがって.今後数年間は.骨髄腫を診断し.早期治療を開始するのに役立つバイオマーカーに 焦点を当てるべきです。 その一方で.本学会では.陰性骨髄腫患者の病勢進行を遅延させたり.停止させたりする方法を探っ ている臨床試験が紹介される予定です。 遺伝子シークエンシング この種の疾患に対する遺伝子シークエンシングをどのように理解していますか？ 例えば.新しい変異.サブタイプ.治療戦略などです。 D.ウィリアムズ教授：私たちは現在.白血病における多くの新しい突然変異を調べています。また.治療による寛解や病気の予後.副作用や予後不良の危険因子を予測するために遺伝子をどのように利用できるかを探っています。 白血病の新しい治療法という点では.遺伝子治療が白血病治療に応用されている側面がいくつかある。 第一に.造血幹細胞を標的とする遺伝子治療の高度化により.適応症が拡大した。 すでに今日では.半数の疾患が幹細胞遺伝子治療の恩恵を受け.治癒が期待できる。 次に.かつては考慮されなかった治療法が.これらの疾患に対して承認される可能性もある。 第二に.新たな標的の同定は.腫瘍細胞上の特定のプロテオゲンを認識できるCAR-T細胞の構築につながる。 現在までのところ.B細胞白血病の分野でCD19を標的とするCAR-T細胞の応用が最大の成功を収めている。 免疫療法に応用可能な他の抗原も数多く認識されており.現在いくつかの基礎研究の対象となっている。 したがって.免疫療法.CAR-T細胞の構築.腫瘍の分子性についての継続的な探求は.すべてプレシジョン・メディシンの開発に貢献するでしょう。 M.ウィリアムズ教授：リンパ腫については.現在.臨床と密接に関連する分子サブタイプが認識されています。 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫が良い例です。 この病気には現在2つの主なサブタイプがあり.ひとつは胚中心性.もうひとつは未分化細胞中心性です。 患者の予後は.R-CHOPや調整EPOCH-Rなどの治療法の違いによって異なります。 さらに.非増殖細胞中心のびまん性大細胞型B細胞は予後不良であるが.このサブタイプはいくつかの新しい薬剤（レナリドミド.イブルチニブ.プロテアソーム阻害剤など）に対して感受性が高い。 そのため.これらの薬剤を初回治療に組み込むことが促されている。 初期の知見では.レナリドミドをR-CHOPに組み込むことで.非増殖中心B細胞サブタイプの副作用がなくなることが示されており.この併用療法がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫のルーチン治療になることが期待されています。 Rajkumar教授：細胞遺伝学的に.骨髄腫には少なくとも6つのサブタイプがあります。 そして.これらの亜型はそれぞれ固有の臨床症状.臨床経過.治療に対する反応性.予後を持っています。 骨髄腫は稀な疾患であり.各サブタイプに対する臨床試験を実施することは困難でした。 しかし.ある特定の骨髄腫亜型は.ある特定の治療法に良く反応することが明らかになりました。 例えば.t(4;14)骨髄腫の高リスク患者はボルテゾミブによく反応し.骨髄移植後にボルテゾミブ 維持療法を必要とします。ボルテゾミブ維持療法は del17p 骨髄腫患者の全生存期間を改善します。 その結果.現在では骨髄腫の治療レジメンを細胞遺伝学的タイプに合わせることができます。 一般的に.蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH）は主に疾患診断に用いられますが. 現在では.この技術や数多くの新しい遺伝学的アプローチが.予後予測や骨髄腫治療法のスクリーニング に使用されるようになってきています。 一連の研究を通じて.骨髄腫の遺伝子異常の解明が進んでいます。 現在.多くの頻度の高い変異が存在しますが.各変異はごく少数の患者にしか認められませ んが.BRAFV600E 変異のように骨髄腫患者の 5%に認められるものもあります。 私たちは現在.MATCH試験の解析から骨髄腫患者を入手しようとしており.これによって新たな標的治療の選択肢を定義することができます。 新しい治療法に関しても.かなりの進展があり.その多くが FDA に承認されています。 関連研究により.骨髄腫治療における少なくとも 3 種類のプロテアソーム阻害剤（イキサゾミブ.オプロゾミブ.マリゾミブ）の活性が明らかになりました。 私たちはこれらの新薬の登場を歓迎しますが.同じクラスの薬剤に限定した改良は大きな進歩ではありません。 だからこそ.現時点で知られているものとは異なる作用機序の薬剤を開発することがより重要なのです。 次に.少なくとも2つの抗CD38モノクローナル抗体がFDAの承認を得た。 1つはエロツズマブで.レナリドミド＋デキサメタゾンとの併用により.難治性／再発性骨髄腫患者の寛解および無増悪生存期間を有意に改善します。 ダラツムマブ（daratumumab）：抗ヒト CD38 モノクローナル抗体で.難治性・再発性骨髄腫の治療において単剤で非常に有効です。 さらに.Bcl-2 選択的阻害剤である venetoclax.Pan-Pim キナーゼ阻害剤である LGH447.再発性骨髄腫の単剤治療において活性を示した新規の細胞周 期タンパク質ベースのキナーゼ阻害剤である filanensib があります。 venetoclax：Bcl-2選択的阻害剤.LGH447：Pan-Pimキナーゼ阻害剤.filanensib：紡錘体キネシン阻害剤。 これらの薬剤の多くは.骨髄腫の治療において既知の活性薬剤との併用で有意な相乗効果を示した。 しかし.難治性/再発性疾患では単剤での活性が大きいため.上記の薬剤.特にエロツズマブが好まれ ている！ さらに.CAR-T細胞阻害剤.免疫チェックポイント阻害剤.その他の免疫調節薬も多くの研究者の注目を集めている。 多くの研究が.CAR-T細胞がB細胞成熟抗原に直接対抗できることを示している。 さらに.チェックポイント阻害剤に関連する研究も進行中である。 免疫療法が骨髄腫の治療にどれだけ有効かは.時間が解決してくれるでしょう。 ボルテゾミブ＋デキサメタゾン併用療法（再発性骨髄腫）.イブルチニブ（ワルデンストログロブリン血症）。