腎臓は血圧の調節に重要な臓器であると同時に.高血圧障害の主要な標的臓器の一つでもあります。 腎臓は.血液量.電解質バランス.レニン・アンジオテンシン系（RAS）の調節に重要な役割を担っています。 腎臓は血管が豊富で.高血圧によるダメージを受けやすい場所です。 血圧を安定させるためには.腎機能が正常であることが重要な役割を果たします。 腎機能が低下すると高血圧が悪化し.高血圧がさらに腎障害を悪化させ.最終的には腎不全に陥り.心臓や脳などの重要な臓器が障害されるという悪循環に陥ってしまうのです。
臨床的には.高血圧による腎臓の構造的・機能的変化を高血圧性腎障害といい.主に小動脈性腎硬化症がこれに該当する。 高血圧が5～10年続くと.小動脈硬化（弧状動脈.小葉間動脈の内膜肥厚.球部に入る小動脈のガラス状変化）.壁の肥厚.内腔の狭窄が起こり.腎実質に虚血性糸球体のしわ寄せと硬化.尿細管萎縮.間質性炎症細胞浸潤.線維化などの障害が起こり.良性の小動脈硬化腎となり.急性高血圧や悪性高血圧では悪性の小動脈硬化が起こる可能性があります。 高血圧や悪性高血圧による悪性小動脈性腎硬化症は.現在では比較的まれな疾患です。
近年.高血圧患者の増加に伴い.良性小動脈性腎硬化症の発症率が著しく増加しています。 欧米諸国に多く.末期腎不全の原因としては.糖尿病性腎症に次いで第2位（約25％）である。 中国では.良性細動脈性腎硬化症は.腹膜透析患者および血液透析患者の末期腎不全の原因として.それぞれ第2位（14.8%）および第3位（8.9%）であり.腹膜透析では慢性腎炎.血液透析では慢性腎炎および糖尿病性腎症に次いで第2位であることが分かっています。 しかし.高血圧が腎臓に及ぼす悪影響は十分に認識されていない。
1.高血圧による腎臓障害の重症度について
文献によると.高血圧患者の約18％が最終的に腎不全を発症しています。 降圧治療を受けている高血圧患者において.4～16％の患者に尿蛋白排泄の異常が認められる。 高血圧患者が腎障害を発症する割合は.地域.民族.年齢.性別によって異なる。高血圧が末期腎不全（ESRD）を引き起こす割合は.米国が最も高く（28.5%）.次いで欧州（13%）.日本（6%）と低くなっている。
アメリカ黒人におけるERSDを伴う高血圧の有病率は.アメリカ白人の高血圧の有病率に比べ約6倍である。 高血圧によるERSDは65歳以上の高齢者に多く.男性は女性よりも高血圧による腎障害を発症しやすいことから.高血圧による腎障害には環境因子と遺伝的背景が重要な役割を担っていると考えられています。 中国における高血圧が原因で毎年RESDに入る患者数は報告されていない。
2.高血圧性腎障害における病態変化
良性高血圧の最も一般的な腎病理学的変化は.小口径入口動脈の硝子体変化.小葉間動脈の肥大.弧状動脈の筋内皮によって示される糸球体硬化症が主体である。 血管壁が厚くなり.内腔狭小化が進むと.糸球体や尿細管に虚血性変化が見られるようになります。 糸球体毛細血管のしわ.チラコイドマトリックスの増加.糸球体壁の肥厚は.最終的に萎縮と硬化をもたらす。一方.正常な腎単位は肥大を補うため.腎は細粒の萎縮腎の様相となる。
悪性高血圧による典型的な血管の変化は.小動脈の壁のフィブリノイド壊死と.オニオンスキン様の外観を持つ重篤な内膜過形成である。 糸球体毛細血管ループでは.毛細血管内腔に段階的なフィブリノイド壊死と血栓症が見られることがあります。
3.高血圧性腎障害の機序
3.1 血行動態：良性細動脈性腎硬化症の発生率は.高血圧の重症度や期間と正の相関がある。 高血圧になると.小腎動脈は収縮した状態になる。 腎血管抵抗（RVR）は上昇し.腎血流量（RBF）は減少する。 初期には.流出する小動脈が流入する小動脈よりも著しく収縮しているため.糸球体濾過量（GFR）は正常範囲にとどまることができます。 高血圧が進行すると.小動脈が硬化してコンプライアンスが低下し.小動脈の壁の肥厚と内腔の狭小化とともに.さらに腎血流量が低下して虚血性腎実質障害に至る。 腎尿細管は糸球体よりも虚血に対して敏感であり.正常なGFRを維持する高血圧症では糸球体の灌流が高いため.尿細管の負荷が減少せず.尿細管障害を増悪させやすくなっています。
高血圧性腎障害の最も早い臨床症状は尿細管機能障害であり.主に尿細管濃度障害.夜間頻尿の増加.低比重・低浸透圧の尿が認められる。 糸球体に虚血性障害が起こると.尿成分の異常が見られ.尿中の有形細胞成分が少ない軽度から中等度の蛋白尿として現れる。
高血圧症では糸球体硬化が見られない場合があることから.近年.高血圧性腎障害は虚血性ばかりではなく.糸球体内の過灌流.高血圧.過濾過の存在（トリプルハイ）が腎実質障害.特に糸球体硬化を促進する主病態であることが示唆されています。 糸球体内高血圧や高ストレスは.血管内皮細胞の機能低下を引き起こし.アンジオテンシンII（Ang II）.エンドセリン1（ET-1）.トロンボキサンA2（TXA2）.トランスフォーミング成長因子β2（TGF-β2）.プレートレット由来成長因子（PDGF）などの活性因子を生成して血管収縮.チラコイド細胞増殖やコラーゲン沈着促進.細胞外マトリクス（ECM）の合成・分泌促進を引き起こす。 ECM）の合成と分泌が増加します。 また.糸球体内圧亢進症は.糸球体汚濁層の上皮細胞の損傷を引き起こし.基底膜の透過性を高め.タンパク尿の原因となる。 これらの病変は最終的に糸球体硬化を引き起こし.腎臓の単位が失われる。 糸球体における “トリプルハイ “現象は.以下の要因に関連しています。
(1）一次性高血圧では.糸球体に入る小動脈は収縮するが.血圧の上昇に対して十分に収縮しないため.全身性の高血圧が糸球体の毛細血管に入り込んでしまう。
(2) 良性小動脈性腎硬化症の発症後.一部の腎単位が破壊され.残った腎単位が代謝性廃棄物を代償的に排泄する結果.糸球体は過灌流.過加圧.過濾過の状態になる。 したがって.本態性高血圧患者の腎臓は.虚血性低灌流腎単位と高灌流腎単位の両方が特徴的であり.後者が優位になる。
3.2 非ヘモダイナミック性
(1) 性別と民族：男性は女性よりも高血圧性小動脈病変の素因となる可能性が高い。 米国では本態性高血圧症で腎臓に障害がある人は.白人よりも黒人の方が5〜6倍も多いのです。 同じ血圧条件下では.黒人の方が腎機能障害を起こしやすい。これは.黒人が食塩に敏感であることと関係していると思われる。
(2) リチウム・ナトリウム対輸送異常：本態性高血圧症患者においてリチウム・ナトリウム対輸送が増加すると.GFRおよびろ過率の上昇.近位尿細管ナトリウム再吸収の増加.血漿レニン活性の上昇.微量蛋白尿の増加などをもたらす。
(3) 代謝異常：高血圧患者において血管病変の発生を促進するインスリン抵抗性.高尿酸血症.高脂血症などである。
(4) 酸化ストレス：アルドステロンと食塩を慢性的に灌流した高血圧SDラットでは.尿蛋白排泄率が有意に増加し.また.腎皮質NADPH酸化酵素サブユニットp22phox.Nox-4およびgp91phox mRNA発現が有意に増加し.腎皮質および尿中の脂質過酸化反応生成物（TBARS）レベルが有意に増加することが判明しています。
高血圧SDラットにおいて.抗酸化物質投与は血圧を低下させ.腎皮質および尿中TBARS値を正常化し.尿中タンパク質排泄率を低下させたことから.アルドステロンによる高血圧性腎障害にはNADPHオキシダーゼを介した酸化ストレスが関与していることが示唆された。 また.酸化ストレスはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPKs）経路の活性化を介して腎障害を媒介することが明らかになった。 酸化ストレスは.本態性高血圧による腎障害にも重要な役割を担っています。 活性酸素の増加には.局所的な内皮細胞の損傷と一酸化窒素の産生低下が関与していると考えられる。
3.3 その他の要因：アンジオテンシン変換酵素遺伝子の遺伝子多型（ACEI/D）は.本態性高血圧症における腎動脈硬化と有意に関連しています。 高血圧患者において.アンジオテンシンII1型受容体（AT1R）の遺伝子型は.腎機能に大きな影響を与える。AC遺伝子型またはC対立遺伝子は.腎機能を悪化させる可能性がある。 さらに.高血圧患者における腎障害の発症には.肥満度や喫煙も影響因子として挙げられます。
4.高血圧性腎臓障害の診断
4.1 初期の診断指標：高血圧患者における既存の腎機能障害の初期段階では.一般に腎臓には明らかな構造的・機能的変化がなく.臨床的な症状や徴候もほとんどない。 尿素窒素やクレアチニンは.初期の糸球体濾過機能を反映しておらず.従来のモニタリング方法では.腎障害を早期に判断することは困難であった。 本態性高血圧の経過中に尿細管や糸球体が様々な程度で損傷を受けるため.尿中微量蛋白検査は.糸球体濾過.近位尿細管再吸収.異化機能を早い段階で反映し.早期診断のための高感度指標として利用することができます。 尿中マイクロアルブミンには.尿中マイクロアルブミン.β2-マイクログロブリン（β2-MG）.尿中レチノール結合蛋白（RBP）.N-ヘキソシル-β-アミノグルコシダーゼ（NAG）などが含まれます。
微量アルブミン尿とは.現在確立されている正常基準を超えているが.蛋白尿の臨床診断基準を満たさない尿中アルブミン排泄量を指し.その値は20～200μg/ml（30～300mg/24h）の範囲にあります。 尿中微量アルブミンの排泄量は糸球体障害の程度を反映することができます。β2-MGは全身の有核細胞の固有成分であり.ほぼ全量が糸球体でろ過され.99％が尿細管で再吸収され.管状および間質性障害の高感度指標とされています。 NAGは近位尿細管に由来するライソゾームで.尿中で比較的安定で糸球体でろ過されることはない。
NAGは.現在.腎尿細管障害の最も感度の高い指標と考えられています。 尿中微量蛋白検査は.簡便で非侵襲的な検査であり.高血圧患者において尿中微量蛋白値を定期的に共同検査することにより.早期の糸球体および尿細管障害の臨床診断根拠となり.高血圧患者の腎障害を阻止または遅延させるために重要である腎動脈硬化を防ぐ包括的治療措置を早期に講じることができます。
4.2 臨床診断指標：良性腎小動脈硬化症の発生は.高血圧の程度や期間と正の相関があり.通常.一次性高血圧の5〜10年後に発生することが多い。 最初の臨床症状は.主に腎尿細管の虚血性病変による夜間頻尿の増加と尿濃度の低下が始まり.次いで糸球体の病変を示すタンパク尿が現れることがあります。 臨床の現場では.高血圧の良性細動脈性腎硬化症の診断は主に
(1)明確かつ持続的な高血圧の既往歴があること。
(2) 高血圧の発症年齢は25～45歳だが.罹病期間は10年以上であることが多く.年齢とともに発症率は増加する。
(3）左心室肥大や眼底血管障害など.高血圧に伴う他の臓器障害。
(4) 間質性腎尿細管障害の臨床症状として.夜間頻尿.尿浸透圧低下.尿中濃度低下.軽度の蛋白尿や少量の赤血球尿を認める患者もおり.血清クレアチニン上昇を認める患者も少数ながら存在します。
(5) 腎臓の超音波検査では.進行すると両腎臓の縮小が認められ.CT検査では腎臓の表面が粒状で凹凸があることがわかります。
(6)高血圧症に伴う原発性腎臓の排出症例。
(7) 一般に腎生検は行われず.腎生検が行われた場合.小腎動脈硬化を主体とする病理学的変化を呈することがある。
5.高血圧性腎臓障害の予防と治療
5.1 高血圧性腎障害の予防：高血圧性疾患の予防と治療が主な内容です。 現在.国内外の高血圧の病態に関する詳細かつ広範な研究により.高血圧は血行動態の異常だけでなく.脂肪・糖代謝の障害や心臓・脳・腎臓などの標的臓器の有害なリモデリングを伴う多様で異なる病態を持つ疾患であることが分かってきています。 したがって.高血圧の治療は.これらの代謝障害を改善し.標的臓器の有害なリモデリングを予防・回復させながら.血圧値を効果的にコントロールする必要があり.これが心血管合併症や死亡率の発生を抑える鍵になるのです。
高血圧の病態は患者さんによって.また病状の進行段階によって異なるため.降圧治療は個別に行う必要があります。 高血圧の予防と治療の最終目標は.危険因子をコントロールし.標的臓器を保護し.患者の生存率を向上させることであるべきです。
5.2 降圧剤使用の原則。
(1)いずれの薬剤も.副作用を軽減するために有効最小量から開始し.個々の薬物療法が有効であっても血圧コントロールが十分でない場合は.患者が十分耐えうる限り薬剤を増量すること。
(2)長時間作用型薬剤を可能な限り使用し.24時間治療を実現する。これは.患者のコンプライアンスが良く.血圧の低下がスムーズで.短時間作用型薬剤よりも心血管リスクイベントの減少および標的臓器障害の保護に優れているという利点がある。
(3) 最小の副作用で最大の降圧効果を得るための合理的な併用薬の選択 現在では.ある薬の効き目が悪い場合や忍容性のない場合には.第1剤を増量するよりも非類似の第2剤を少量追加して.第1剤.第2剤ともに副作用の少ない少量域にすることが一般的に望ましいとされています。
5.3 血圧低下目標：米国高血圧予防・発見・評価・治療合同委員会第7次報告（JNC-VII）および2003年世界保健機関・国立高血圧学会（WHO/ISH）ガイドラインは.慢性腎臓病患者の血圧を130/80mmHg以下にコントロールすることを提唱しています。2003年欧州高血圧ガイドラインは.尿蛋白が1g/日以上の場合.高血圧は1,000mg/kgを超えないとする。 血圧は低めに設定し.125/75mmHg未満とする。
米国腎臓病食事療法修正試験（MDRD）のエビデンスに基づく医療試験の結果.尿蛋白が1g/日以上の場合は平均動脈圧（MAP）を125/75mmHg以下に.尿蛋白が1g/日未満の場合は130/80mmHg以下に保つことが望ましいとされた。 しかし.血圧をしっかり管理しているにもかかわらず.腎機能の悪化が進行しているという研究や臨床試験もまだ多くあります。 したがって.高血圧性腎硬化症の患者さんにおいて.腎障害のさらなる進展を阻止するためには.適切な降圧剤を選択することが極めて重要です。
5.4 薬剤の選択
5.4.1 アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）：降圧薬の中で.ACEIは現在最も腎臓を保護する効果が高く.特に腎障害の進行を遅らせる効果があると考えられており.優先的に使用されるべきものです。 これらの薬剤は.血行力学的および非血行力学的作用により.腎障害の進行を遅らせることができます。 その腎保護作用は以下の通りです。
(1)腎臓の血行動態を改善する。
(2)タンパク尿を減らすこと。
(3）ECMの沈着を抑制し.糸球体硬化を遅延させる。
(4) 腎臓の水・ナトリウムバランス調整機能の維持。
(5) インスリン感受性を改善する。
(6) 脂質代謝異常の改善。
(7) 無秩序な高血圧患者における腎血管の反応性の回復。
(8) 抗酸化ストレス。
腎不全の患者では.Scr＜265μmol/LであればACEIの適用により血圧を下げ.腎機能を保護することができるが.投与後.特に投与開始後2カ月間は血中カリウムおよびScrの変化を注意深く観察する必要がある。 Scrの上昇が基礎値の30％を超えない場合は.正常な薬物反応であり.ACEIを中止する必要はない。Scrの上昇が基礎値の30～50％を超える場合は.異常な薬物反応であり.ACEIを速やかに中止すべきである。この異常反応は.有効循環血液量の不足や腎動脈狭窄がある場合に起こりやすいとされている。 ACEIの使用によりAng IIの産生が減少し.小糸球体動脈が拡張するため.この代謝機構が破壊され.GFRが著しく低下し.その結果Scrが著しく増加することになるのです。
この糸球体血流動態の異常は.ACEIを適時に中止すれば通常回復する。 Scrが265μmol/Lを超えると糸球体が残り少なくなり.過灌流.過圧.過濾過が必須の代償機構となるので.全身性高血圧をコントロールし腎臓を保護するためにACEIを再適用することができる。 しかし.経験のある腎臓内科医にとっては.Scr値が354μmol/L.あるいは442μmol/LでもACEIを使用することができるが.Scr値とカリウム値を綿密に観察することが必要である。 また.ACEIによる治療継続中.Scrが265μmol/L以上であっても徐々に上昇する場合は.薬剤を中止しないこと。
この状況は.治療により腎機能が改善しても.最終的にはScr上昇期に移行してしまうことを示しています。 薬を中止すると.Scrの上昇が加速されます。 末期腎不全に進行し.透析治療に移行した場合は.高血圧をコントロールするために追加のACEIが使用されることがあります。
ACEI薬の選択にあたっては.次の2点に留意する必要がある。（1）腎組織への浸透性が高いベナゼプリルやラミプリルを用いると.腎局所のレニン・アンジオテンシン系（RAS）を効果的に阻害し.治療効果を最大限に発揮することができる。 (2)腎不全の患者では.腎臓からのみ排泄される薬剤では体内に蓄積され副作用が増加する傾向があるため.ホシノプリル.ベナゼプリル.ラミプリルのような腎・腎外排泄両用の薬剤を選択することが望ましいと考えられます。
5.4.2 アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）：Ang IIは少なくとも4つの受容体（AT1R.AT2R.AT3R.AT4R）を持っており.そのうち病原作用は主にAT1Rを介して伝達される。 このクラスの薬剤は.ACEIと同様の効果を持ち.以下のような利点があります。
(1) 作用はACE遺伝子多型に影響されない。
(2)AngIIの非ACE触媒作用による病的作用の抑制。
(3) AT2Rに結合するAng IIの有益な作用を促進する。 また.ARBの副作用はACEIに比べて軽微である。
(1) ARBは大部分が胆汁中に排泄され.腎不全では蓄積されにくい。
(2) ARBはキナーゼに作用せず.咳や血管性浮腫などの副作用がない。 (2）ARBはキナーゼに作用せず.咳や血管性浮腫などの副作用がない。もちろん.ARBがACEIのすべての作用を持つわけではない。例えば.ACEIはAng-1〜7やキナーゼの分解を抑える。Ang-(1-7)は特定のAng-1〜7受容体に作用して血管拡張.血圧低下.抗増殖作用がある。ブラジキニンには.血管拡張.抗増殖.抗酸化ストレス作用を持つNO.PR.内皮由来高分極因子.TPAの上昇を促す効果がある。 ARBではそのような作用は認められなかった。
また.ARBはACEIと同様に.良性小動脈性腎硬化症発症後の高血圧を含む腎実質性高血圧の治療薬として選択され.ACEIとARBの併用がより効果的であるとしています。 現在.レニンブロッカーの開発に成功し.臨床検証の段階にあり.近いうちに臨床で使用されるようになると思われる。 レニンブロッカーはRASをより完全に遮断し.高血圧治療に大きな利益をもたらすと考えられています。 ARBやACEIを適用する場合.ナトリウムの過剰摂取は降圧効果に大きな影響を与える。 したがって.この2種類の薬剤を服用する際には塩分を制限し.少量の利尿剤の併用を促進することが重要であり.Ccr25>ml/minの場合はサイアザイド系利尿剤.Ccr<25ml/minの場合はタブ利尿剤が必要である。
5.4.3 カルシウム拮抗薬（CCB）：CCBの有効性は非常に明確であるが.ジヒドロピリジン系CCBは小口径動脈よりも小流出動脈を拡張させる。 現在の見解では.良性小動脈性腎硬化症発症後の高血圧を含む実質的な腎性高血圧をジヒドロピリジン系CCBで治療する場合.糸球体内の血行動態変化が好ましい（「トリプルハイ」低下）か有害（「トリプルハイ」上昇）かは.血行動態変化が好ましい（「トリプルハイ」上昇）かどうかに決定的に依存していると考えられる。 全身性高血圧を目標値まで下げられるかどうかがポイントになります。
全身の高血圧を目標値まで下げた後.このタイミングで高血圧を下げることで.糸球体への小動脈の拡張というデメリットを克服し.糸球体の「三高」を改善できることが研究で明らかにされているのです。 さらに.ジヒドロピリジン系CCBには.血行動態を悪化させない作用がある。 腎肥大の抑制.チラコイド組織による高分子の捕捉の抑制.成長因子に対する分裂反応の減衰.フリーラジカルの生成抑制と一酸化窒素の生成促進.ミトコンドリアカルシウムの負荷改善.残存腎単位の代謝抑制などがあり.腎保護効果も期待される。 腎不全の患者にも使用でき.高カリウム血症も引き起こさない。
5.4.4 その他の降圧剤：利尿剤.β-ブロッカー.α-ブロッカーは血圧依存性の糸球体血行動態保護作用を持ち.全身性高血圧を低下させることで糸球体の「三高」を間接的に低下させる。 しかし.血圧に依存しない腎保護作用は認められておらず.そのため.降圧治療のコンパニオンドラッグとして使用されることがほとんどです。
良性小動脈性腎硬化症患者の経過と予後には.高血圧の積極的な治療に加えて.抗酸化療法やインスリン抵抗性.高尿酸血症.高脂血症などの高血圧性腎障害の危険因子の積極的な管理が重要である。 良性細動脈性腎硬化症による腎不全も治療が必要です。 末期腎不全に陥るまでは.透析以外の保存療法で治療し.末期腎不全に陥った後は.速やかに透析や腎移植で治療する必要があります。