付属書 I.
(SGN-35.ADCETRIS）指示書 2011 年第 1 版 承認日：2011 年 8 月 19 日。
(ADCETRISTM） 注射による点滴静注用 完全処方情報 北京301病院腫瘍内科 楊慶明 効能・効果 ホジキンリンパ腫 自己幹細胞移植（ASCT）失敗後.またはASCTの準備なしに.少なくとも過去2種類の多剤併用化学療法レジメンで失敗したホジキンリンパ腫（HL）の患者に使用する。
間葉系大細胞リンパ腫は.少なくとも1種類の多剤併用化学療法が無効な間葉系大細胞リンパ腫（ALCL）の患者さんに適応されています。
用法・用量 一般的な用法・用量として.1.8 mg/kg を 30 分以上かけて点滴静注し.3 週に 1 回投与する。 静脈内注射や急速な鎮静による投与は行わないこと。 最大16コースの治療.または病勢進行または許容できない毒性が発現するまで治療する。
末梢神経障害に対する用量調整：末梢神経障害に対しては投与を遅らせ.1.2mg/kgに減量する。グレード2又は3の末梢神経障害が新たに発生又は悪化した場合には.末梢神経障害がグレード1又はベースラインに改善されるまで投与を中止し.その後1.2mg/kgで投与を再開する。 グレード4の末梢神経障害に対しては.ブレンツキシマブ・ベドチンの投与を中止すること。
好中球減少症：グレード3または4の好中球減少症が認められた場合.1.2mg/kg治療への遅延投与および減量投与を行う。 グレード3または4の好中球減少を経験した患者には.その後の治療コースで成長因子のサポートを検討する必要があります。 成長因子を使用しているにもかかわらずグレード4の好中球減少症を発症した患者については.Brentuximab vedotinの投与を中止するか.1.2mg/kgへの減量を検討する場合があります。
調製・投与方法については.適切な無菌操作で調製し.投与量を調製する。
製剤は.ブレンツキシマブ・ベドチンの必要量（mg）とバイアル数を算出します。 体重が100kgを超える患者には100kgで投与量を計算すること。 ブレンツキシマブ ベドチン 50mg バイアルに注射用無菌水 10.5mL を加え.ブレンツキシマブ ベドチン 5mg/mL を含む単回使用液に調製する。
バイアルをゆっくり回転させ.溶解を助ける。 振らないでください。 調製した溶液の粒子や変色を目視で観察する。 調製した溶液は.透明からわずかに乳白色で.無色であり.目に見える粒子がないことが望ましい。 調製後すぐに輸液バッグに希釈するか.2～8℃に保存し.調製後24時間以内に使用し.凍結しないでください。 バイアルに残った未使用分は廃棄してください。
5mg/mLに調製したブレンツキシマブ ベドチン溶液を必要量になるように希釈し.バイアルから吸引する。 体重が100kgを超える患者には.100kgで計算すること。 ブレンツキシマブ・ベドチンは.0.9%塩化ナトリウム注射液.5%ブドウ糖注射液又は乳酸リンゲル液で希釈して使用することができる。 インジェクションバッグをゆっくりと反転させ.溶液を混合します。
ブレンツキシマブ・ベドチンを他の医薬品と混合したり.他の医薬品と一緒に点滴で投与したりしないでください。
注射用ブレンツキシマブ・ベドチン 50mg を含有する単回使用バイアルは.無菌.白色～オフホワイトの凍結乾燥ケーキまたは粉末である。
禁忌事項 特になし。
警告・注意事項 末梢神経障害治療により.主に感覚性の末梢神経障害が発生する。 また.末梢運動神経障害の症例も報告されています。ブレンツキシマブ・ベドチンによる末梢神経障害は累積的なものです。 HLとsALCLの臨床試験では.54％の患者さんにいずれかのグレードの神経障害が発生しました。 これらの患者のうち.49％は完全治癒.31％は部分的改善.20％は改善なしであった。 神経障害を訴えた患者のうち.51%は最終評価時に神経障害が残存していた。 鈍感.感覚過敏.異常感覚.不快感.灼熱感.疼痛性神経障害.脱力感などの神経障害の症状があるかどうかを患者さんに観察していただきました。 末梢神経障害の新たな発生または悪化が見られる患者は.ブレンツキシマブ・ベドチンの投与延期.投与量の変更.または中止が必要になる場合があります。
ブレンツキシマブ・ベドチンの投与により.アレルギー反応を含む輸液関連反応が発現しています。 点滴中の患者を観察する。 アレルギー反応が出た場合は.直ちにブレンツキシマブ・ベドチンの投与を永久に中止し.適切な薬剤を投与してください。 輸液に関連する反応が発生した場合は.輸液を中止し.適切な薬物療法を開始すること。 輸液関連反応の既往のある患者には.次回以降の輸液の際に前投薬を行うこと。 事前投与には.アセトアミノフェン.抗ヒスタミン剤.副腎皮質ステロイドが含まれる場合があります。
ブレンツキシマブ・ベドチンの各投与前に全血球数を観察し.グレード3または4の好中球減少がある患者には.より頻繁な観察を考慮する必要があります。 グレード3または4の好中球減少が発生した場合は.投与を延期し.減量または中止してください。 ブレンツキシマブ・ベドチンでは.長期化した（1週間以上）重度の好中球減少が生じることがあります［用量調節（2.2項参照）］。
腫瘍崩壊症候群が起こる可能性があります。 急速に増殖する腫瘍や腫瘍負荷が高い患者では.腫瘍崩壊症候群のリスクが高まる可能性があります。 よく観察し.適切な処置をする。
ブレンツキシマブ・ベドチンによる症候群 Stevens-Johnson 症候群が報告されている。 スティーブンス・ジョンソン症候群が発現した場合は.ブレンツキシマブ・ベドチンの投与を中止し.適切な薬物療法を行ってください。
進行性多巣性白質脳症 Brentuximab vedotin投与前に4種類の化学療法を受けた患者において.致命的な進行性多巣性白質脳症（PML）が1例報告されています。
ブレンツキシマブ・ベドチンの妊娠中の使用に関して.妊婦を対象とした適切かつ良好な対照試験は存在しません。 しかし.ブレンツキシマブ・ベドチンは.その作用機序および動物実験に基づき.妊婦に投与すると胎児に害を及ぼすことが確認されています。ブレンツキシマブ・ベドチンは.胚生存率の著しい低下および致死的奇形を含む胚-胎児毒性を引き起こします。 妊娠中に本剤を使用する場合.または本剤投与中に患者が妊娠した場合には.胎児への危険の可能性について患者に説明する必要がある［特定の集団における使用（8.1）の項参照］。
副作用に関する臨床試験の経験 臨床試験は様々な異なる条件下で実施されるため.ある医薬品の臨床試験で認められた副作用の発生率は.他の医薬品の臨床試験での発生率と直接比較することはできず.実際に観察される発生率を反映していない可能性があります。 Brentuximab vedotinは.単剤療法として2つの第2相試験で160名の患者さんに投与されました。 両試験において.最も多く見られた副作用（20％以上）は.好中球減少.末梢性感覚神経障害.疲労.吐き気.貧血.上気道感染.下痢.発熱.発疹.血小板減少.咳.嘔吐でした。 表1では.NCI Common Toxicity Criteria Version 3.0に従って.いずれかの試験で少なくとも10％の患者が発生したことが示されている。
ホジキンリンパ腫における経験 ブレンツキシマブ・ベドチンを投与されたホジキンリンパ腫患者102例において.推奨開始用量及びレジメンが1.8mg/kgで3週に1回静脈内投与された単群臨床試験。治療期間の中央値は27週（3～56週）［臨床試験（14）の項参照］。 主な副作用は.好中球減少.末梢性感覚神経障害.疲労.上気道感染.悪心.下痢.貧血.発熱.血小板減少.発疹.腹痛.咳.嘔吐などで.20％以上の頻度で報告されました。
全身性間葉系大細胞リンパ腫を対象とした単群臨床試験での経験。sALCL患者58名を対象に.推奨開始用量およびレジメンとして1.8mg/kgを3週に1回静脈内投与し.治療期間中央値24週間（範囲：3～56週）でBrentuximab vedotinを検討［臨床試験（14）の項参照］。 主な副作用（20％以上）は.原因を問わず.好中球減少.貧血.末梢性感覚神経障害.疲労.悪心.発熱.発疹.下痢および疼痛でした。
複合的な経験的注入反応として.第1相試験でアレルギー反応が2例報告されています。 第2相試験において.グレード3または4の注入関連反応は報告されませんでしたが.19名（12％）の患者さんにおいてグレード1または2の注入関連反応が報告されました。 輸液に伴う主な副作用は.悪寒（4%）.悪心（3%）.呼吸困難（3%）.そう痒症（3%）.発熱（2%）.および咳（2%）でした。
HL患者において最も多く見られた重篤な副作用は.末梢神経障害（4%）.腹痛（3%）.肺塞栓症（2%）.肺炎（2%）.気胸（2%）.腎盂腎炎（2%）.発熱（2%）でした。
主な副作用は.感染性ショック（3%）.上室性不整脈（3%）.四肢痛（3%）および尿路感染（3%）でした。 その他の重大な副作用として.PML.スティーブンス・ジョンソン症候群.腫瘍崩壊症候群がそれぞれ1例ずつ報告されています。
用量調節を行った患者の25％以上に投与遅延.好中球減少症（14％）.末梢性感覚神経障害（11％）などの副作用がありました［用量調節（2.2）の項を参照］。
副作用により投与が中止された患者もいた。 HLまたはsALCLの2名以上の患者において.投与中止に至った有害事象は.末梢性感覚神経障害（8％）および末梢性運動神経障害（3％）であった。
第2相試験（臨床試験（14）参照）のHLおよびsALCL患者における免疫原性は.3週間に1回.ブレンツキシマブ・ベドチン抗体に対する高感度電気化学的蛍光免疫測定法で検査されました。 これらの検査では.持続的な陽性抗体（2回以上の時点の陽性検査）が約7％に.一過性の陽性抗体（ベースライン後の時点の陽性が1回または2回）が30％に発生しました。 一過性または持続性の陽性抗体を有するすべての患者において.抗ブレンツキシマブ抗体はブレンツキシマブ・ベドチンの成分であった。持続性の陽性抗体を有する2例（1％）では.注入反応と一致する副作用が生じ.治療の中止に至った。 結論として.持続的な抗体陽性の患者では.輸液関連反応の高い発生率が観察された。
抗Brentuximab Vedotin抗体または一過性もしくは持続的な陽性検体を有する患者さん58名を対象に.中和抗体の有無を調べました。 抗ブレンツキシマブ・ベドチン抗体の安全性と有効性への影響は不明であった。
免疫原性測定の結果は.分析感度や特異性.分析方法.試料採取.採取時間.併用薬.患部疾患など.いくつかの要因に大きく依存するものであった。 これらの理由により.ブレンツキシマブ・ベドチンに対する抗体の発現率を他の製品に対する抗体の発現率と比較することは.誤解を招く恐れがあります。
In vitroのデータでは.モノメチルアウリスタチンE（MMAE）はCYP3A4/5の基質および阻害剤であることが示唆されている。
阻害剤／誘導剤：MMAEは主にCYP3Aで代謝される［臨床薬理（12.3）参照］。ブレンツキシマブ・ベドチンとCYP3A4強力阻害剤のケトコナゾールの同時投与により.MMAEの曝露量が約34％増加した。 ブレンツキシマブ・ベドチンと強力なCYP3A4誘導物質であるリファンピンとの併用により.MMAEの曝露量は約46％減少します。
他の薬物に対する効果の併用は.CYP3A4基質であるミダゾラムの曝露量に影響を与えなかった。 適切な臨床濃度において.MMAEは他のCYP酵素を阻害しない［臨床薬理学（12.3）の項を参照］。 ブレンツキシマブ・ベドチンは.CYP3A4酵素によって代謝される薬剤への曝露を変化させないことが期待されています。
特別な集団での使用 妊娠 妊娠カテゴリーD [警告と注意を参照] 妊娠中の女性におけるブレンツキシマブ・ベドチンの適切かつ良好な対照試験は存在しない。 しかし.作用機序や動物実験での知見から.Brentuximab vedotinは妊婦に投与した場合.胎児に害を及ぼす可能性があるとされています。 動物実験では.Brentuximab vedotinはヒトのHLおよびsALCL患者に対する推奨用量と同程度の母体曝露量で胚に胎児毒性を示しました。 妊娠中に本剤を検査する場合.または本剤を投与されている患者が妊娠した場合.胎児への危険性があることを患者に説明する必要があります。
胚・胎児発生試験において.妊娠ラットにブレンツキシマブ・ベドチンとして0.3.1.3又は10 mg/kgを2回静脈内投与（妊娠6及び13日目に各1回投与）し.器官形成期を経た後.2日目に投与した。 薬剤による胚・胎児毒性は.主に薬剤3及び10 mg/kgを投与した動物で認められ.初期吸収の増加（99％以上）.着床後損失（99％以上）.又は胎児数の減少.外形奇形（臍ヘルニア及び後肢回転異常等）が認められた。 動物におけるbrentuximab vedotinの3 mg/kgの用量での全身曝露量は.HLまたはsALCL患者が推奨用量である1.8 mg/kgを3週間ごとに投与される場合とほぼ同じでした。
ブレンツキシマブ・ベドチンが授乳婦の母乳中に排泄されるかどうかは不明である。 多くの薬剤は母乳を通して排泄され.授乳中の乳児は重篤な副作用の可能性のあるブレンツキシマブ・ベドチンから来るので.授乳を中止するか薬剤を中止するかを判断する必要があります。
小児に対する安全性および有効性は確立していません。Brentuximab Vedotinの臨床試験において.小児患者は9名のみであり.成人患者と異なる反応を示すかどうかを判断するには十分な数ではありません。
高齢者に使用される臨床試験には.65歳以上の患者さんが十分に含まれておらず.若い患者さんと反応が異なるかどうかを判断することはできませんでした。 安全性及び有効性は確立していない。
腎障害 腎臓は MMAE の排泄経路である。 腎機能障害がMMAEの薬物動態に及ぼす影響については.明らかにされていない。
肝機能障害肝臓はMMAEのクリアランス経路である。 MMAEの薬物動態に対する肝障害の影響は明らかにされていない。
薬物の過量投与 ブレンツキシマブ・ベドチの薬物の過量投与に対する既知の解毒剤はない。 過量投与時には.副作用.特に好中球減少を注意深く観察し.支持療法を行う必要があります。
一般的に.CD30指向性抗体薬物複合体（ADC）は3つの要素から構成されていると説明されています。
1. ヒトCD30に特異的なキメラ型IgG1抗体cAC10。
2.微小管破壊剤であるMMAE。
3は.MMAEをcAC10に共有結合させるプロテアーゼ可溶性のリンカーブリッジである。
分子量は約153kDaで.抗体1分子あたり約4分子のMMAEが結合している。ブレンツキシマブ・ベドチンは.抗体と低分子成分の化学結合により製造されている。 抗体は哺乳類（チャイニーズハムスター卵巣）細胞.低分子成分は化学合成によって生産されています。
注射用ブレンツキシマブ・ベドチンは.滅菌された白色からオフホワイトの保存料無添加の凍結乾燥ケーキまたは粉末で.1回使い切りのバイアルで提供されます。 ブレンツキシマブ ベドチン 5 mg/m を含む注射用無菌水 10.5 mL を調製し.アルギン酸二水和物 70 mg/mL .クエン酸ナトリウム二水和物 5.6 mg/mL .クエン酸一水和物 0.21 mg/mL 及びポリソルベート 80 0.20 mg/mL と注射用水からなる。 pH 約 6.6 。
訳者注：モノメチルアウリスタチンE（MMAE）は.微小管の凝集を阻害することにより細胞分裂を抑制する合成抗悪性腫瘍剤である。
臨床薬理作用のメカニズムは.ADC。抗体はCD30指向のキメラIgG1。低分子化合物のMMAEは.微視的な破壊力を持つ。 MMAEは.リンカーを介して抗体に共有結合しています。 非臨床試験のデータから.Brentuximab vedotinの抗がん作用は.ADCがCD30発現細胞に結合し.その後ADC-CD30複合体が内在化し.タンパク質の加水分解切断によりMMAEが放出されることによるものと考えられています。細胞内のMMAEが微小管に結合すると微小管ネットワークが崩壊し.続いて細胞周期停止およびアポトーシスが引き起こされます。
CD30過剰発現の血液悪性腫瘍で評価可能な患者46名を対象としたオープン単群試験において.Brentuximab Vedotin（1.8mg/kg）のQTc間隔に対する薬物動態学的延長能が評価されました。 ブレンツキシマブ・ベドチンの投与により.ベースラインからの平均QTc間隔が10ms以上延長することはなかった。 本試験ではプラセボ群及び陽性対照群が含まれていないため.平均QTc間隔の延長（10ms未満）を除外することはできなかった。
薬物動態 Brentuximab Vedotinの薬物動態は.第1相試験および314名の患者から得られたデータの集団薬物動態解析で評価されました。 抗体薬物複合体ADC.MMAEおよび全抗体の3つの分析物の薬物動態を測定した。 抗体の総曝露量は最大で.ADCは同様のPKプロファイルを示した。 そこで.ADC と MMAE の PK データを要約した。
ADC濃度が最大となる点滴の終了間際には.通常.取り込みが確認されました。 ADCの血清濃度は多指数関数的に減少し.終末半減期は約4～6日であった。 1.2 から 2.7 mg/kg の用量範囲からの暴露は.正の用量比例に近づいた。 Brentuximab Vedotinを3週間ごとに投与した場合.定常状態のADCには21日以内に到達し.終末半減期からの推定値と一致した。 3週間ごとの複数回投与では.ADCの蓄積はほとんど見られませんでした。 MMAEのピークまでの時間は1日近くから3日程度であった。 Brentuximab Vedotinを3週間ごとに投与した場合.ADCと同様に21日以内に定常状態のMMAEに到達した。 Brentuximab vedotinの投与を継続することにより.その後の投与においてMMAEの曝露量が初期投与量の約50％から80％に減少することが確認されました。
分布 In vitroでは.MMAEの血漿タンパク質への結合率は68-82％である。MMAEはタンパク質との結合性の高い薬物と置換されないか.置換されると思われる。 In vitroでは.MMAEはP-gpの基質に対する強力な阻害剤である。 ヒトでは.ADCに対する平均的な定常状態の分配量は約6-10Lである。
動物およびヒトにおける代謝データから.ブレンツキシマブ・ベドチンから放出されたMMAEはごくわずかしか代謝されないことが示唆されています。 In vitro のデータでは.MMAE の代謝は主に CYP3A4/5 による酸化で行われることが示唆されている。 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitroの研究では.MMAEはCYP3A4/5を阻害するが.他のCYPアイソフォームは阻害しないことが示されている。 ヒトの初代肝細胞において.MMAE は重要な CYP450 酵素を誘導しない。
排泄は代謝物の動態に従うと思われ.MMAEの排泄はADCからの放出速度によって制限されると思われる。 ブレンツキシマブ・ベドチン1.8mg/kgを投与された患者を対象に排泄試験を実施した。 ブレンツキシマブ・ベドチンの点滴中に投与された全MMAEのうちADC分画の約24％について.1週間にわたり尿および糞便が回収された。 回収されたMMAEのうち.約72％は糞便中に回収され.排泄されたMMAEの大部分は未変化体のMMAEであった。
性別.年齢.人種による影響 母集団薬物動態解析の結果.性別.年齢.人種は Brentuximab Vedotin の薬物動態に有意な影響を与えなかった。
非臨床毒性 発がん性.変異原性.生殖能の障害について.ブレンツキシマブ・ベドチンまたは低分子化合物（MMAE）を用いた発がん性試験は行われていない。
ラット骨髄小核試験において.MMAEは遺伝毒性を有する。 この効果は，MMAEの微小管破壊剤としての薬理作用と一致する。mMAEは，細菌復帰突然変異試験（Ames試験）およびL5178Yマウスリンパ腫前進突然変異試験で変異原性を示さなかった。 Brentuximab VedotinおよびMMAEでは.受胎可能性試験は実施されませんでした。 しかし.ラットの反復投与毒性試験の結果から.brentuximab vedotinは雄の生殖機能および生殖能力の潜在能力を損なうことが示唆されています。 0.5, 5, 10mg/kg brentuximab vedotinを毎週ラットに投与した4週間の反復投与毒性試験において.精索静脈瘤の変性.セルトリ細胞の空胞形成.精子形成の低下.精子の消失が認められ.この試験で得られた知見から.Brentuximab vedotinは精子形成に有効であることが示唆されました。 動物では.主にbrentuximab vedotinの5および10 mg/kgで効果がみられた。 これらの用量は.体重にもよりますが.ヒトの推奨用量である1.8 mg/kgのそれぞれ約3倍および6倍に相当します。
ホジキンリンパ腫を対象とした臨床試験では.自家幹細胞移植後に再発したホジキンリンパ腫患者さん102名を対象に.Brentuximab vedotin 1.8 mg/kgを30分かけて3週に1回静脈内投与し.その有効性を評価しました。 独立した審査機関が.2007年に改訂された悪性リンパ腫の寛解基準（修正版）で定義された全寛解率（ORR＝完全寛解［CR］＋部分寛解［PR］）および寛解までの時間を臨床およびCTやPETなどの放射線測定値で評価した有効性評価を実施した結果.102名の患者が15～77歳（中央値は31歳）で構成されました。 102名の患者の年齢は15-77歳（中央値.31歳）で.ほとんどが女性（53％）.白人（87％）であった。 患者は中央値で5回の自家幹細胞移植を含む前治療を受けていた。 有効性の結果は.表2にまとめました。 寛解までの時間は.最初の寛解の日から進行日またはカットオフ日までとした。
全身性間葉系大細胞リンパ腫は.再発したsALCL患者を対象とした第2相公開単群多施設共同試験で.brentuximab vedotinの有効性が評価されました。 本試験では.前治療後に再発したsALCL患者さんを対象に.58名の患者さんに1.8mg/kgのbrentuximab vedotinを30分かけて3週間に1回静脈内投与しています。 独立した審査機関が行った有効性評価では.全寛解率（ORR＝完全寛解［CR］＋部分寛解［PR］）と寛解までの期間は.2007年に改訂された悪性リンパ腫における寛解基準（修正版）で定義された臨床およびCTやPETなどの放射線学的測定値で評価されました。
患者の年齢は14-76歳（中央値.52歳）で.男性（57％）.白人（83％）が大半を占めた。 患者の50％が再発.50％が直近の治療に対して難治性であり.72％が間葉系リンパ腫キナーゼ（ALK）マイナスであった。 有効性の結果は.表3にまとめた。 寛解までの時間は.最初の寛解から進行日またはカットオフ日までです。
参考文献 供給・保管・廃棄方法 供給方法 ブレンツキシマブ・ベドチン注射剤は.無菌の白色～オフホワイトの保存料無添加の凍結乾燥ケーキまたは粉末で.単回使用バイアルに個別カートリッジで供給されます。
2-8°C (36-46°F) で遮光し.オリジナルの箱入りバイアルで保管する。
特殊廃棄は.抗がん剤の廃棄方法を考慮する必要がある。