発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は.体細胞のホスホチジルイノシトール糖鎖相補群A（PIG-A）遺伝子の変異により生じる造血幹細胞の後天性クローン障害である。 本疾患は.造血幹細胞の後天性クローン性障害である。 血管内溶血の発症と睡眠に時間的相関があることから.この名がついた。
I.病因と病態
PNHは.1つまたは複数の造血幹細胞において.X染色体上のPIG-A遺伝子の変異によりグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）Iの合成が阻害される疾患である。 その結果.GPIによって細胞膜に固定された膜タンパク質群が失われる。 GPI固定タンパク質には.（i）崩壊促進因子（CD55）.膜攻撃複合体阻害因子（CD59）.補体C8結合タンパク質.膜補因子タンパク質（MCP）などの補体調節タンパク質.（ii）CD58.CD48.CD67などの接着分子.（iii）CD73などの酵素.（iv）などがある。 CD16.CD14などの受容体クラス.そして⑤血液型抗原です。
GPIアンカー抗原の多様性もPNH細胞の生物学的挙動を解釈する複雑さの一因ですが.CD55とCD59という2つのGPIアンカータンパク質は.補体制御に重要な役割を果たすため.PNHの病因.臨床症状.診断.治療において常に注視されてきました。 CD55, CD59 CD55は.細胞膜におけるC3コンバーターゼの崩壊促進因子であり.C3およびC5補体タンパク質コンバーターゼを調節することにより初期補体カスケードを制御する。 CD59は反応性膜攻撃複合体の阻害因子としても知られ.補体C9のC5b-8複合体への取り込みを防ぎ.膜攻撃ユニットの形成を阻害して末端補体攻撃反応を阻害する。 細胞膜にCD55とCD59が完全または部分的に存在しないため.活性化後の補体系の有効な阻害ができず.赤血球の補体損傷.血管内溶血.遊離ヘモグロビンの放出.血栓症.臓器機能障害に至る。
PIG-A変異は造血幹細胞レベルで起こるため.PNHクローンはリンパ球を含む血液細胞の全系統を巻き込み.PNHクローンの拡大には免疫異常や造血不全を伴うことが多い。 仮説としては.第一に.造血幹細胞がある条件下で変異してGPI欠損のPNHクローンを作り.第二に.何らかの要因（現在ではほとんどが免疫と考えられている）で造血障害や造血不全が起こり.PNHクローンが増殖的に優位に立つと考えられています。 造血障害を伴うPNHの多くは.再生不良性貧血から始まり.徐々にPNHクローンが出現することもあります。 また.リスクの低い骨髄異形成症候群では.小さなPNHクローンが見られることがあります。
PNHによる臓器障害や臨床症状は.血管内溶血.遊離ヘモグロビンの増加.補体系の持続的活性化.一酸化窒素の枯渇.凝固系の機能障害などに関連し.倦怠感.息切れ.腹痛.ヘモグロビン尿などの症状が現れ.血栓症.腎不全.肺高血圧などの合併症を起こすリスクが高くなる。
PNH患者の血栓症は.複合的な要因の結果であり.PNH患者の溶血時の補体の活性化や補体C5aなどの物質の放出は.身体を潜在的に炎症状態に置き.炎症は単球.血管内皮細胞に凝固プロセスを開始する組織因子を過剰に発現.放出させる可能性がある。 炎症性メディエーターは内皮細胞を破壊し.内皮細胞の活性化が進み.大量の組織因子が血流に放出されて外因性凝固経路が開始されることがあります。 炎症因子は凝固異常を悪化させ.さらに炎症反応を悪化させ.CD59を欠損した血小板は活性化やNO枯渇の影響を受けやすくなり.血小板の活性化や凝集・接着が増加して血栓を形成するという悪循環に陥ります。 血管内溶血は遊離ヘモグロビンの蓄積を引き起こし.血液の粘度を上昇させます。また.ヘモグロビンが血小板に沈着することで血小板機能に影響を与え.血液を凝固しやすい状態や血栓形成前の状態に保つことがあります。
血管内溶血により遊離ヘモグロビンが血液中に放出され.遊離ヘモグロビンのNOに対する結合力は酸素の100倍であるため.血液中のNO量が減少する。あるいは溶血により血管の内皮機能障害が起こり.内皮は血管拡張物質の一つであるNOを合成するが.内皮機能障害ではNOの化学合成が減少する。 そのため.PNHでは小血管の平滑筋が痙攣し.肺高血圧症.腹痛.嚥下障害.男性の勃起不全などを引き起こす。
また.慢性腎臓病は.繰り返される溶血.腎近位尿細管でのヘモグロビンの再吸収.腎近位尿細管上皮での第二鉄ヘモフラビンへの分解後の沈着が尿細管を損傷する.NO枯渇.生体利用率の低下が腎血管収縮.抵抗増加.腎血流減少.腎虚血.低酸素を引き起こす.腎での血栓形成などすべての要因が重なって発生する。 腎臓の機能に影響を与え.急性および慢性の腎臓障害を引き起こす。
睡眠後.酸性の代謝物が体内に蓄積し.体液環境が酸性になり.酸性のpH6.8～7.0の環境は補体の作用に最も適しており.補体による赤血球の破壊を促進し.尿の濃度も高くなるので.患者は睡眠後に尿色が濃いお茶や醤油色になり.その後徐々に減少することをしばしば発見します。
II.臨床症状
患者の臨床症状とPNHクローンの規模により.古典的（溶血性.血栓性）.骨髄不全（再生不良性貧血との合併.骨髄異形成症候群.PNHクローン＜10％）.不顕性（PNHクローン＜1％）に分類することができます。
(i) 血色素尿
発作性血色素尿は本疾患の典型的な症状であり.約1/4の患者が血色素尿で始まる。 典型的なPNH患者では.血管内溶血により遊離ヘモグロビンが醤油色または濃い茶色の尿として排泄される。 ヘモグロビン尿のエピソードは.しばしば睡眠に関連します。 軽症の場合は通常2〜3日.重症の場合は1〜2週間.あるいはそれ以上続き.脱力感.疲労感.胸部圧迫感.息切れ.嚥下障害.腹痛を伴い.そのほとんどが痙攣性です。 男性患者の約50％に勃起不全がみられます。 軽度の慢性血管内溶血症で.エピソード性または非エピソード性のものは.尿潜血検査やフェリチン含有検査が陽性になるだけであることが多い。 溶血は.疲労.風邪.感染症.月経.手術.鉄.アスピリン.塩化アンモニウム.ルミナールなどの投与により.補体系の活性化や体内環境の酸性化などにより誘発されることがあります。
(ii) 造血不全
多くの患者さんは.正常クローンに対する異常な免疫のダメージの後.PNH細胞が優勢なクローンに拡大し.正常クローンの抑制により造血不全となり.PNH-貧血症候群として現れたり.一部の患者では.まず再生不良性貧血が起こり.次にPNHが現れる。
（iii）造血不全 br /＞ 溶血は.さまざまな程度の貧血を引き起こす。 長期にわたる慢性的な血管内溶血で.尿から鉄が失われると.鉄欠乏性貧血になります。 また.好中球減少や感染症に対する機能不全.血小板減少により出血傾向も見られます。
(iii) 血栓症
PNHは血栓症のハイリスクグループであり.かつては西洋の死因のトップでした。PNH血栓症はあらゆる部位で起こり得ますが.腹部と脳で最も頻繁に見られます。 深部静脈血栓症が最も多く.多部位血栓症はPNH患者の約20％に認められます。 PNHでは.非典型的な部位として.肝静脈（Budd-Chiari症候群）.腸間膜静脈.脳静脈.静脈洞の血栓症があり.一般集団よりも頻度が高い。PNHにおける血栓症の臨床症状は.組織や臓器の打撲.低酸素.肺高血圧.呼吸困難.Budd-Chiari症候群など多岐に渡る。 また.動脈血栓症の割合も少なくなく.脳動脈や冠動脈に起こることが多く.脳虚血や急性心筋梗塞が主な臨床症状として挙げられます。
PNH患者の40%に血栓性イベントが発生すると考えられ.そのうちの約40%から67%が血栓性イベントにより死亡します。PNH患者の血栓症はしばしば予後不良であり.血栓性イベントが1つ発生するとPNHの死亡率は5～10倍になります。
以前は.アジアの集団における血栓症の発生率は低いと考えられていましたが.血栓症に至るまでの期間の中央値はPNHの診断後2年以上であり.短いフォローアップ期間では十分な観察ができない可能性があるという研究結果が出ています。 現在のアジアのデータでは.血栓症の発生率は東西で同程度であることが判明しています。
（iv）臓器障害
PNHでは.補体系の継続的な活性化.血管内溶血.凝固系の長期にわたる相互作用により.多くの臓器機能障害が見られます。 肝機能障害は.グルタチオン・トランスアミナーゼの増加.ビリルビンの主成分である間接ビリルビンの増加.肝胆道系の結石形成につながる長期の溶血.胆嚢炎などで見られます。 慢性腎障害では.尿中の腎尿細管上皮細胞が剥離してフェリチン尿が形成されることが確認されています。 腎臓の血栓症は.側背部痛や腹痛を引き起こし.画像診断で病変腎の腫大を示すことがあります。 両側の主腎静脈の血栓症は.急性腎不全を引き起こし.乏尿.無尿.血中クレアチニンおよび尿素窒素の進行性上昇であらわされることがあります。 また.腎尿細管機能の異常により.腎性糖尿.蛋白尿.溶血に伴う高血圧の場合は糸球体硬化症が生じることがある。 溶血による一連の代謝産物の排泄が間に合わず.悪循環に陥り.最終的には腎不全に移行します。 呼吸困難や息切れは.貧血によるものと思われがちですが.患者さんによっては.肺高血圧症によるものもあります。 心臓のカラードップラーや脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体は.肺高血圧症や右心不全を示唆することが多い。
III.臨床検査
(a) 血液像
正球性貧血が多く.鉄欠乏症の場合は小球性低色素性貧血も見られる。 網状赤血球はしばしば上昇するが.レミッタンスとの併用で減少することが分かっている。 顆粒球や血小板も減少することが多い。 溶血の際.末梢血塗抹標本に有核赤血球.多色赤血球.赤血球片が見られることがあります。
②骨髄像
骨髄の増殖は著しく活発または活発で.赤系統が増加することが多い。 後骨髄炎では.増殖が低下する。 鉄欠乏症では.骨髄鉄染色で骨髄内外の鉄が減少.あるいは陰性を示す。
(iii) 血管内溶血
詳細は本章の1節を参照。
(iv) 診断検査
1.フローサイトメトリーアッセイ aeromonas lysozyme precursor variant (FLARE) は.細胞膜上のGPIタンパク質に特異的に結合することにより.PNH細胞（GPI-）と正常細胞（GPI+）を識別する。 FLAREと組み合わせたフローサイトメトリーによるPNHの診断は.感度と特異性の両方が高く.顆粒球と単球の分析により.溶血や輸血とは無関係に.PNHクローンの大きさを正確に判断することができます。 フローサイトメトリーによるCD59-赤血球検査では.CD59欠損の程度によって補体感受性の異なる赤血球集団を区別する：I型は正常.II型は部分欠損.III型は完全欠損である。 現在のフローサイトメトリー法は.PNHの診断のゴールドスタンダードとなっています。
CD55やCD59などの一部の補体調節タンパクの発現は.細胞異形成.炎症反応.血中異常グロブリンなどの他の要因によっても影響を受け.膜タンパクの欠如や不明瞭化を招き.検査が陰性となる場合があります。
PNHのスクリーニングは.溶血性貧血.ヘモグロビン尿.再生不良性貧血.難治性貧血.原因不明の血栓症や希少部位血栓症.血栓症と溶血の共存.原因不明の血球減少.特に若い患者でCoombs試験陰性や鉄欠乏の場合にお勧めします。
2.血清学的検査
初期には酸溶血試験（ハム試験）が古典的な確認検査として用いられていたが.特異度は高いが感度は不十分である。 砂糖水テストは陽性率は高いが特異度が低く.スクリーニング検査として用いられることが多い。 また.蛇毒因子溶血試験や熱溶血試験もある。
診断と鑑別診断
古典的PNHでは.血管内溶血の臨床的・検査的変化が見られることが多く.以前はハムテスト.蛇毒因子溶血試験.尿中フェリシアニン試験のうちいずれか2つが陽性であることと合わせて診断していた。
現在では.フローサイトメトリーによるGPI-顆粒球や単球の検出でPNHクローンの存在を確認でき.複合造血不全や不顕性型PNHの存在を検出でき.赤血球のCD59欠損の程度で各タイプのPNH細胞の鑑別が可能である。
V. 治療
(i) 支持療法
重症貧血に対する濃厚赤血球の輸血。 以前は.PNHは血漿から補体を持ち込まないように.洗浄した赤血球を輸血すべきと考えられていました。 しかし.実際には濃厚赤血球の血漿比容積は30％程度であり.正常成人の血液量は体重全体の7～8％程度であるため.数十ミリリットルの血漿投入があっても体内で速やかに希釈され.PNHでは溶血を引き起こすことはない。 一方.洗浄した赤血球は生理食塩水で洗浄しますが.血漿蛋白はほとんど除去されるものの.赤血球の損失（約20％）や損傷もあり.洗浄過程で本来の収容系が破壊されるため.赤血球は4℃～6℃に保存し.24時間以内に輸血しなければならない。 したがって.洗浄した赤血球のPNH輸血はもはや推奨されない。
鉄は活性酸素の産生を引き起こし.PNH細胞が酸化的損傷に敏感であるいくつかの酸素ラジカルと中間生成物を放出し.ヘモグロビン尿を誘発する素因になります。 鉄欠乏症を併発した確実なPNHに対しては.通常量の1/3～1/10の少量から治療を開始し.反応があれば中止する必要があります。 輸血はヘモグロビンを上昇させ組織の酸素需要を維持するだけでなく.PNHの赤血球造血を阻害し.間接的に補体感受性赤血球を減少させる。 したがって.重度の鉄欠乏性貧血と組み合わせたPNHは.赤血球を直接輸血することができます。
アンドロゲンは赤系統の造血を刺激する効果があり.一部の患者では貧血を改善することがあります。 シクロスポリンなどの免疫抑制剤は.複合的な免疫異常のある患者に適切に使用することができます。 小さなPNHクローンを持つ重症の再生不良性貧血は.抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリンで治療することもあります。
(ii) 溶血エピソードのコントロール
まず.風邪.下痢.特定の薬剤など.溶血の引き金を避けることです。 <プレドニン0.5～1mg/kg/dから開始し.発作が収まったら半減させ.徐々に減量を続け.最低量（維持量）にします。 炭酸水素ナトリウムの内服や点滴による血液や尿のアルカリ化は.溶血のコントロールや肝臓や腎臓の臓器への負担やダメージの軽減に役立ちます。
抗酸化剤は.以前はビタミンE.フェルレートpセレン酸ナトリウムなど.細胞膜の保護効果があるとされていましたが.その効果は定かではありません。
(iii) 血栓症
血栓症がある場合は.血栓溶解療法や血栓除去術を行う必要があります。 PNHは血小板減少症を併発することが多いことを考慮すると.抗凝固療法.血栓溶解療法.血栓症後の出血はトレードオフの関係にある。 血栓症の急性期には.まずヘパリンまたは低分子ヘパリンが検討され.次いでビタミンK依存性凝固因子の拮抗薬が検討されます。 ヘパリン治療の初期には.低濃度のヘパリンが補体置換経路を活性化するため溶血が増加するが.濃度が高くなると高濃度のヘパリンが補体の活性化を阻害する（おそらくC5b-9で）ので.低分子ヘパリンがより適切である。
ワルファリンはPNH血栓症のリスクを低減し.好中球PNHクローンが50％を超え.血小板が10万/dL以上の場合.ワルファリンに禁忌のないPNHでは予防的に使用することが推奨されています。 しかし.ワルファリンで予防しても.血栓症が発生することがあります。 アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板剤は.血栓症のリスクを減らす効果はなく.出血のリスクを高める傾向があるため.血小板減少症のPNHでは推奨されません。
エクリズマブは血栓症の減少に有効です。
(iv) 抗補体C5モノクローナル抗体
補体C5は補体カスケード反応の最後の酵素基質であり.C5はC5転換酵素によりC5aとC5bに切断され.C5bは膜攻撃複合体（MAC）C5b-9の形成に関与する。 Eculizumabは.組み換えヒトモノクローナル抗体で.末端補体タンパク質C5の活性化を阻害し.補体C5のC5aおよびC5bへの切断を阻害することにより.炎症因子C5aの放出と膜攻撃複合体C5b-9の形成を阻止します。 Eculizumab治療により血清乳酸脱水素酵素は正常値またはそれに近い値に戻り.溶血が効果的に抑制され輸血の必要性も軽減します。
エクリズマブは補体系の活性化.溶血のコントロール.PNHにおける血栓症の抑制に優れており.その結果.血栓症の発生率が低下し.ほとんどの患者さんでそれ以降の血栓症は見られなくなりました。 オイリズマブは溶血を抑制し.NOの消費を抑え.血栓事象を減少させ.血圧を調節し.腎および肺の血流を改善し.腎障害および肺高血圧の発生率と範囲を減少させる効果がある。 腎不全の患者さんでは.エクリズマブによる治療は利尿剤と電解質異常の是正を補い.重度の腎障害の場合は血液透析を考慮することがあります。
フォローアップデータでは.エクリズマブで治療したPNHの生存期間は健常者と同等であり.PNHの自然経過が改善された。
エクリズマブ治療後には髄膜炎菌感染のリスクがあり.治療前にワクチン接種を行うことが望ましいです。 緊急時にワクチンを投与する時間がない場合には.髄膜炎の発症を防ぐためにペニシリンを投与する必要があります。
(v) 化学療法
PNHはクローン病であるため.難治性のPNHに対しては化学療法の併用も検討されています。レジメンはエリスロマイシンまたはハイパートリゴネリンとシタラビンの低用量化学療法との併用です。 ほとんどの患者さんでは.ヘモグロビン値の上昇.輸血の減少.PNHクローンの抑制がみられます。 しかし.この方法は骨髄抑制が強く.回復期間が長いため.十分な隔離保護と支持療法が必要です。
(vi) 同種造血幹細胞移植
PNHはクローン病であるため.同種造血幹細胞移植のみがPNHを治すことができるが.PNHの臨床経過は良性であり移植のリスクを考慮する必要がある。 海外ではエクリズマブが広く使用され.移植に伴う高い死亡率に対して.PNHは正常集団と同等の生存率を達成しており.エクリズマブ時代のPNHに対する同種造血幹細胞移植の必要性は疑問視されています。 同種造血幹細胞移植によるPNHの治療は.通常.病気が進行し.重症造血不全の合併など生命を脅かす合併症が起こるか.再発性溶血をコントロールできなくなるまで延期されます。
VI. 予後
PNHの生存期間は長く.中央値は10-15年で.主な死因は血栓症.感染症.出血である。 多くの患者は再生不良性貧血を併発する。 骨髄異形成症候群や急性白血病への移行はまれで.予後は不良である。