膵神経内分泌腫瘍の発生率は年々増加しており.臨床像や予後は大きく異なる。 現在.進行性の膵神経内分泌腫瘍に対する標準治療はなく.5年生存率は30％以下と言われています。 第12回世界消化器腫瘍学会では.膵神経内分泌腫瘍に対するエベロリムスやスニチニブなどの標的薬の最新知見に焦点を当てました。
膵神経内分泌腫瘍の発生率.分類.予後は.外分泌腺由来の腫瘍の1.4％と低く.膵臓がんよりも予後が良いとされてきましたが.最近の剖検結果から.膵神経内分泌腫瘍の発生率は膵臓がんの10％と確認されました。 膵神経内分泌腫瘍は.機能的か否かで2つに分類されます：
1.機能性神経内分泌腫瘍.
2.非機能性神経内分泌腫瘍です。 機能性神経内分泌腫瘍は.インスリン.ガストリン.血管作動性腸管ペプチド.グルカゴン.セロトニン.成長抑制ホルモンなどのホルモンを分泌するため.早期発見が容易ですが.非機能性神経内分泌腫瘍は.腫瘍が大きくなって圧迫症状が出ることで初めて発見されます。
WHOでは.膵神経内分泌腫瘍を高分化型神経内分泌腫瘍.高分化型神経内分泌癌.低分化型神経内分泌癌の3つに分類しています。 膵神経内分泌腫瘍の多くは散在性で.多発性神経内分泌腫瘍I.脳網膜血管腫症.神経線維腫症I.結節性硬化症などの家族性疾患に伴うものもある。
一般に膵神経内分泌腫瘍は成長が遅く.増殖が不活性であると言われていますが.インスリノーマ（85％が良性）を除き.すべて遠隔転移を起こしやすいと言われています。 膵臓に限局したものは14%のみで.22%が局所転移.64%が遠隔転移である。 5年生存率は.膵臓局所神経内分泌腫瘍で60％～100％.局所病変で40％.遠隔転移で25％で.低分化神経内分泌腫瘍の生存期間中央値はわずか10カ月である。
治療の原則
閉塞性膵神経内分泌腫瘍に対する根治的治療手段としては.外科的切除が唯一の手段です。 外科的切除が可能な患者の5年生存率は80～100％である。 しかし.ほとんどの腫瘍は遠隔転移を起こすため.R0切除の達成は転移を有する患者にとって臨床的に有益である。 肝転移を伴う神経内分泌腫瘍では.手術によって腫瘍の負荷を軽減し.生存期間を延長することができます。また.肝腫瘍切除が不可能な患者さんでは.ラジオ波焼灼療法.肝動脈化学塞栓療法（TACE）.肝移植が選択肢となります。
成長抑制剤アナログ
膵神経内分泌腫瘍に対する標準的な治療法は.成長抑制剤アナログとa-インターフェロンです。 成長抑制アナログは.症状を軽減するだけでなく.抗腫瘍作用もあり.QOL（生活の質）を向上させることができます。
PROMID試験では.機能性・非機能性神経内分泌腫瘍ともに.成長阻害剤アナログがプラセボに対して無増悪生存期間（PFS）をそれぞれ14.3カ月.6カ月延長し.疾患安定化（SD）を66.7%.37.2%が達成できることが示されました。 また.本試験では.原発巣と肝転移巣を切除し.腫瘍縮小術を受けた患者さんの方が.より高い効果が得られることも示されました。 したがって.成長阻害剤アナログは.神経内分泌腫瘍に対する重要な治療薬であることに変わりはありません。
化学療法
膵臓神経内分泌腫瘍は.進行すると非常に悪性で攻撃的な挙動を示す。 化学療法は.高分化型神経内分泌腫瘍では分裂指数が低く（KI-67はほとんどの患者で2％以下）.Bcl-2やmdrの発現が高いため.約10％の低効率ですが.低分化型神経内分泌腫瘍では高効率となります。
ストレプトマイシン.フルオロウラシル.アドリアマイシンなどの化学療法剤は.膵神経内分泌腫瘍の治療に単独または組み合わせて使用することができます。 シスプラチンとエトポシドの併用は.低分化神経内分泌腫瘍に対して67%まで有効である。 テモゾロミドの有効性はO6メチルグアニンDNAトランスフェラーゼのレベルに依存し.レベルが低いと治療によく反応する。 テモゾロミド単独では大きな効果は見られないが.カペシタビンやベバシズマブとの組み合わせは有望である。
ターゲット剤
化学療法で進行した膵臓の神経内分泌腫瘍には.標準的な治療法はありません。 神経内分泌腫瘍は血管に富んだ腫瘍であり.EGF.PDGF.IGF-1.VEGF.sVEGFRの高発現など.標的薬の作用目標が複数存在する。 近年.膵神経内分泌腫瘍の臨床試験において.標的薬のエベロリムス（EverolimusRAD001）とスニチニブが良好な有効性を示しています。
RAD001は.シグナル伝達阻害剤ラパマイシンの誘導体で.複数の上流経路からシグナルを受け取り.複数の下流経路を通じて情報を伝達する多機能シグナル伝達タンパク質であるmTORを標的とする薬剤の一種で.栄養センサーおよび細胞の代謝状態のモニターとして機能する。 タンパク質の合成を制御し.最終的には細胞の成長や細胞増殖（血管新生を含む）.さらには生存を制御しています。
RAD001の抗腫瘍作用の重要な側面は.腫瘍細胞の成長を阻害することによる直接的な作用と.血管新生を阻害し抗血管新生作用を示すことによる間接的な作用の両方が腫瘍細胞に作用することです。 最近の臨床試験では.がん治療のために単剤または他の抗がん剤との併用で開発され.良好な効果が得られています。
RAD001の第II相試験では.低分化膵神経内分泌腫瘍を対象に.1日1回5mgまたは10mgと長時間作用型オクトレオチド30mgを4週間ごとに併用した場合の有効性と生存期間を評価しました。 その結果.有効率は22%.患者の42%が安定（SD）.mPFSは60週であり.オクトレオチドの前治療は患者のPFSに影響しなかった。
Yaoらは.化学療法未治療の進行膵神経内分泌腫瘍に対するRAD001日内服の第2相臨床試験（RADIANT-1）を報告し.RAD001の有効性を評価することに焦点を当てた。 患者さんは.オクトレオチドによる治療歴の有無により2群に分けられ.A群115名：RAD001 10mg/日連続経口投与.B群45名：RAD001 10mg/日連続経口投与と長時間作用型オクトレオチド30mg/4週筋注の併用投与としました。 有効性の評価は固形がんの評価基準に従って3ヶ月ごとに行い.ベースラインのクロモグラニンA（CgA）およびニューロン特異的エノラーゼ（NSE）発現量が高い患者については.1ヶ月に1度検査を行いました。
結果：A群の11名（9.6%）が部分寛解（PR）.78名（67.8%）が安定（SD）.16名（13.9%）が進行（PD）となり.mPFSは9.7ヶ月.B群の2名（4.4%）がPR.36名（80%）がSD.PDなしとなり.mPFSは16.7ヶ月でした。初期のCgAやNSE反応性患者には オクトレオチドとRAD001の併用は互いの薬物曝露に影響を及ぼさず.薬物副作用のほとんどはRAD001で既に報告されている軽度から中等度の副作用であった。 本試験では.事前の全身化学療法が無効であった進行性膵神経内分泌腫瘍において.RAD001のオクトレオチド併用または非併用による毎日の経口投与は.客観的効率を改善するだけでなく.PFSを延長し.患者さんの忍容性も良好であったと結論付けています。
本学会では.Yaoらが進行性膵神経内分泌腫瘍に対する(O-0028)RAD001とプラセボの第III相ランダム化プラセボ対照試験（RADIANT-3）について報告しています。 本試験は.進行性の低分化型または中分化型の膵神経内分泌腫瘍を対象に.12カ月以内にRAD001 10mg1/日と最善の支持療法を併用した場合の有効性をプラセボと比較し.主要評価項目をPFSとしました。この試験には.410名の患者さんが参加し.RAD001群に207名.プラセボ群に203名が含まれています。
結果：RAD001群は病勢進行のリスクを65％低減し.PFS中央値はプラセボ群の2.4倍（11.04カ月対4.6カ月）.PFS18カ月を達成できた患者はRAD001群の推定34.2％に対して.プラセボ群の8.9％にとどまった。 また.グレード3/4の有害事象の発現率は.RAD001群53.9%.プラセボ群12.3%で.プラセボ群38.9%に対してRAD001群53.9%となり.主なものは貧血.高血糖.下痢.腹痛.口内炎.血小板減少.衰弱でした。 投与期間はRAD001群で38週間.プラセボ群で16週間で.有害事象による投与中止率はそれぞれ17.4％.3.4％であった。 このように.この大規模な第III相臨床試験では.進行性膵神経内分泌腫瘍に対して.RAD001がプラセボと比較して統計学的に臨床的に有意な改善を示し.患者さんの忍容性も良好であることが示されました。
スニチニブ
スニチニブは.経口投与の低分子マルチキナーゼ阻害剤で.直接的な抗腫瘍活性と血管新生を阻害することが確認されています。 スニチニブは.腫瘍の成長と生存の根底にある複数のシグナル伝達経路の標的受容体と相互作用することにより.この統合的な効果を生み出します。
Niccoliらによって報告された膵神経内分泌腫瘍を対象としたスニチニブ対プラセボの第III相臨床試験は.効率.mPFS.全生存期間において非常に有意な有効性が認められたため早期に中止されました。 本試験では.12カ月以内に進行した膵神経内分泌腫瘍171例を登録し.スニチニブ群（37.5mg/日）86例とプラセボ群85例に無作為に割り付け.両者に最善の支持療法を併用しています。
これらの患者の95%は遠隔転移があり.89%は外科治療の前歴があり.50%は化学療法.25%は長時間作用型オクトレオチド.49%は機能腫瘍で.現在の全生存期間の中央値は達成されていないが.mPFSには非常に有意差があり.11.4ヶ月（sunitinibグループ）と5.5ヶ月（プラセボグループ ).副作用は患者さんに許容されています。
本学会では.本試験の臨床的有用性とPFSの予後に関する探索的解析（O-0009）が引き続き報告されました。 患者さんは.初日と4週間ごと.治療終了時に安全性とQOLのQLQ-C30アンケートに回答し.スニチニブ治療群ではプラセボ群に比べて下痢（p<0.001）.不眠（p=0.0372）が有意に多くみられました。
Coxハザード比モデルを用いて分析したベースライン特性の影響については.年齢（65歳未満と65歳以上）.性別.人種（白人と非白人）.ECOGスコア（0と1/2）.転移の数（≦2と3）.診断から登録までの期間（＜3と3年以上）にかかわらず.治療中の成長阻害剤類似薬の投与にかかわらず.以下の結果が示されました。
多因子解析の結果.診断から入室までの期間（3年以上と3年未満）のみがPFSの独立した予測因子であった（HR 0.603; 95% CI 0.382,0.952; P=0）。 0.0299) この時間を調整した場合.PFSはプラセボ群よりもスニチニブ群で有意に良好でした（HR0.374; 95% CI0.234,0.599; P<0.0001) 。 本試験では.スニチニブが膵神経内分泌癌のPFSを改善するだけでなく.サブグループ解析において.患者のQOLを全面的に改善すると結論付けました。
RAD001とベバシズマブの併用
Yaoらは.膵神経内分泌腫瘍に対するRAD001とベバシズマブの併用試験を報告した。39名の患者がRAD001とベバシズマブの21日サイクル1群にランダム化され.2サイクル目はこの2剤を併用した。 有効率は26%.安定率は69%.病勢進行は3%.mPFSは14.4カ月でした。 機能的CTでは.RAD001の追加により.ベバシズマブ単独投与群の患者さんの腫瘍への血液供給が減少し.併用により病変の大きさが縮小することが確認されました。
ベバシズマブ併用化学療法
Kunzらは.進行性神経内分泌腫瘍の治療として.カペシタビンおよびオキサリプラチンとベバシズマブを併用する第II相試験を報告した。 結果：評価可能な結果を得た31人の患者のうち.7人（23%）がPRを達成し（うち6人は膵臓神経内分泌腫瘍）.22人（71%）がSDを達成.PDはわずか2人（6%）でした。PFS中央値は13.7ヶ月でした。
結論として.膵神経内分泌腫瘍の臨床像と予後は大きく異なり.原発巣に対しては手術が唯一の治癒的選択肢であり.肝転移を伴う膵神経内分泌腫瘍には生存利益があるとされています。 エベロリムスやスニチニブのような標的薬剤の単独または成長阻害剤類似物質や細胞毒性剤との併用は.膵神経内分泌腫瘍に対する新しい選択肢となる。