人工授精の目的は.正常な精子が受精の場所に到達する確率を高め.女性の妊娠の可能性を高めることです。 授精の経路によって.膣内.頚管内.子宮内.卵管内.濾胞内.腹腔内があります。 子宮内人工授精（IUI）は最も一般的に行われている方法で.処理した精子を女性の子宮腔に注入し.自然な月経周期または低用量の排卵促進剤を使用する周期で行います。 精子の入手先によって.IUIは夫の精子によるIUIと精子提供者によるIUIに分けられる。 特に.子宮卵管造影検査が必要であり.卵管開放症が最も基本的な条件となります。 I. 人工授精の適応症
臨床授精を受ける患者の最も一般的な適応症は.軽度の男性乏精子症および／または原因不明の不妊症である。
(i) 軽度から中等度の精液異常
男性の軽度から中等度の乏精子症.精子無力症.異常精子症。 精子密度は概ね1000万/ml以上.運動率（grade a+b）は25％以上.奇形率は90％以下であることが望ましい。 精子の質が低い場合に顕微授精やIUIを選択する決定的な基準はありません。 原精液の総精子数が1000万未満ではIUI後の妊娠率が著しく低いという報告もあり.治療後の運動精子数の下限は300万.500万.1000万と研究により様々です。
(ii) 射精障害
1. 恥骨下垂症や逆行性射精など.男性生殖器の解剖学的・構造的な異常
2. インポテンツ.早漏.脊髄損傷など.精神・神経性のもの。
(iii) 原因不明の不妊症
原因不明の不妊症の診断には.女性パートナーの排卵が正常であること.腹腔鏡検査で骨盤が正常であること.男性パートナーの精液分析が2回正常であることを立証する必要があります。 このデータによると.IUIを行ったカップルの妊娠率は.排卵誘発性性交のみを行ったカップルに比べて平均6.1％増加しましたが.後者の妊娠率は.介入なしで予想される妊娠に比べてわずか3.9％しか増加しなかったことがわかりました。
(iv) 子宮頸部要因
子宮頸管炎のための電気アイロンまたは凍結療法後および子宮頸管円錐切除後を含む.濃厚または希薄な子宮頸管粘液。
(v) 女性生殖器官の異常
膣頸管狭窄症.性交時の膣痙攣など。
(vi) 免疫学的要因 抗精子抗体の陽性化
(vii) 子宮内膜症 軽度から中等度の子宮内膜症
(viii) 排卵障害(PCOS)
WHOのI型排卵障害とII型排卵障害が含まれます。 排卵障害患者に対しては.失敗後の人工授精を検討する前に.3〜6周期の排卵促進ガイド付き性交を行うことが望ましいと考えられます。 また.男性腫瘍患者における男性妊孕性温存の方法として.治療前に精子を凍結し.必要な時にIUI用に蘇生させる方法が広く受け入れられています。 男性精子の重度の異常は.ドナー人工授精の最も一般的な適応症である。
(i) 非閉塞性無精子症
例えば.造精器障害.先天性精巣異形成.クローン病などです。
(ii) 重度の精液異常
閉塞性無精子症.高度乏精子症.精子無力症.奇形精子などです。 しかし.実はこのような患者さんでも.細胞質内単一精子顕微授精（ICSI）により.ご自身の精子を用いて子孫を残すことが可能なのです。 しかし.顕微授精の治療費が高額なため.ドナー授精を選択することができない患者様もいらっしゃいます。 このような患者さんには.治療前に十分なインフォームドコンセントを行い.自分の血縁者の子孫を得る機会を伝え.カップルが十分に検討できるようにする必要があります。
(iii) 男性パートナーの家族性または遺伝性疾患
例：血友病.ハンチントン病など また.着床前遺伝子診断（PGD）により.特定の遺伝性疾患の有無を調べたり.自分の精子で健康な子供を得たりすることも可能です。
II.人工授精の実施
人工授精は.自然周期で行うことも.排卵促進周期で行うことも可能です。 現在.ドナー授精は自然な月経周期を利用し.夫授精は排卵周期を利用する傾向がある。
(i) 自然な月経周期でのIUI
女性の月経周期は規則的であり.月経10-12日目から卵胞と子宮内膜の成長を継続的に観察する必要があります。 利き卵胞が17-19mmで尿中LHが陽性であれば.12-24時間後にIUIを検討する。尿中LHが陰性.あるいは排卵誘発に十分なLHピークがない場合.適宜HCG 5000iu を注射して排卵誘発を行い.28-36時間後にIUIを行う。施術後は黄体サポートとしてプロゲステロンを適用し.15日後に妊娠判定を実施する。
(ii)排卵誘発サイクルを用いたIUI
排卵促進剤を使用することで.発育中の卵胞の数を増やし.妊娠の可能性を高めることができますが.卵巣過剰刺激症候群（OHSS）や多胎妊娠などの合併症が起こることもあります。 したがって.排卵誘発剤はIUIサイクルの間.有効な最低量に制限されるべきです。
現在.以下の排卵促進レジメンが使用されています。
1.クエン酸クロミフェン＋ゴナドトロピン＋ヒト絨毛性ゴナドトロピン。
クロミフェンは排卵促進剤の第一選択薬で.月経3～5日目から50mg/日を5日間投与します。 CCの潜在的な抗エストロゲン作用は子宮内膜異形成や子宮頸管粘液肥厚を引き起こす可能性があり.IUI後14日の尿検査で妊娠が確認されるまで.エストラジオールバレレート（テグレトール）を1-2mg/日補充する必要があります。 クロミフェンの抗エストロゲン作用の存在により.卵胞が産生する高濃度のE2による下垂体への正のフィードバック作用が弱まり.内因性LHピーク形成が排卵を引き起こすほど高くならないため.クロミフェン排卵周期にはhCGを.ゴナドトロピン単独排卵周期にはhCGを適宜添加して.排卵時期を制御しなければなりません。
2.レトロゾール＋Gn＋hCG
レトロゾールは.クロミフェンの副作用を克服したアロマターゼ阻害剤です。 レトロゾール2.5mg/日を月経3-5日目に5日間経口投与。hMGはGnに使用でき.75u/日から始めて3-5日間.最大量は150u/日を超えないようにすること。
3.Gn+hCGの場合
ウロトロフィン75 iu/日を月経5日目から4日間筋肉内投与し.卵胞の発育を観察すること。 排卵期には超音波で卵胞径をモニターし.適切な時期にhCGを注射します。通常.2000～6000iuのhCGを筋肉内または250ugのAzerで皮下投与し.優位卵胞径が18mm以上であれば投与します。 また.多くの卵胞が見つかった場合は.ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（GnRHa）で内因性LHピークを刺激して排卵を誘発し.hCGの代わりにトレプロスチニル（ダビガット）0.1mg皮下投与で卵胞の最終成熟と排卵を誘発し.排卵を達成してhCGによるOHSSを回避できることもあります。
III.人工授精のタイミング
人工授精の精子注入のタイミングは.なるべく排卵の時期に近いものを選ぶとよいでしょう。 排卵の早期判定には.主に基礎体温の測定や頸管粘液の性状変化などがありますが.その精度は低いです。Vermeshらは.尿中LH検査で84％の症例で排卵を予測できたと報告しているが.黄体化未破裂卵胞が存在するため.超音波による卵胞破裂のモニタリングが排卵の絶対的な判断材料となる。 現在.中国では尿中LH検査が陽性であれば.24時間以内に排卵が起こるとする考え方が一般的であり.自然周期で陽性となった方は.24〜36時間以内に人工授精を行う必要があります。 排卵周期では.利き卵胞が直径18mmに達した時点でhCGを筋肉内に注射します。 卵胞の破裂は34～46時間.平均38時間以内に起こるため.多くのセンターではhCG注射後34～38時間でIUIを行うタイミングを計っています。 センターによっては.排卵前と排卵後の2回の授精を日常的に行っていますが.1回と2回の授精で妊娠率に差があることは.研究によって確認されていません。
人工授精用精子の調製
精子採取の3～7日前から性行為を控え.精子採取当日に自慰行為により射精したばかりの精液を無菌の採取カップに採取し.汚染しないように患者に伝える。 これまでの検査で精子密度が高く.精液量が少ないと思われる場合は.あらかじめ精子採取カップに適量の培養液を加え.精子密度が低い場合は.1時間後に採取して有効精子数を増加させることも可能です。 逆行性射精の男性には.精子採取の前夜に炭酸水素ナトリウム錠4gを水500mlで飲み.採取当日は炭酸水素ナトリウム4gを含む水をもう1杯飲んで尿をアルカリ性にします。 膀胱を空にした直後.自慰行為によって尿を射出し.射精の最後に再び無菌容器に入れ.遠心分離によって精子を回収することができる。
採取した精液は37℃の水槽に入れて液化させ.液化したら加工できるようにします。 IUIを行う前に.精液を洗浄して精液漿を除去し.精子を優先的に選択する処理を行う必要があります。 これは.精漿に含まれるプロスタグランジンは子宮腔に注入すると子宮収縮や激しい痛みを引き起こす可能性があること.未処理の精液は子宮腔に直接注入された後に骨盤内に入り.骨盤内感染の危険性があること.などの理由からです。
精液を処理する目的は.精漿.白血球.細菌などの小さな培養液に.正常な形で運動している精子を最大限に濃縮することである。
精液の処理方法として最も一般的なのはアップストリーム法である。 手順は以下の通り：チューブを数本取り.それぞれのチューブに精子培養液2mlを加える。 液化した精液0.5mlをそれぞれのチューブの底にゆっくりと加え.2つの界面を作る。 キャップで覆い.45°に傾け.37℃.5% CO2のインキュベーターに30～60分間置く。 各チューブから上清を回収し.200g×5分間遠心分離し.上清を捨てた後.培養液2mlを加え.混合し.200g×5分間遠心分離する。 沈殿物を残し.0.5mlの培養液を加えて精子懸濁液とし.精子濃度を10〜30×106/mlに調整し.取り置いた。アップストリーム法は.精子が異なる培養液の液界面を泳ぎ回る性質を利用して.死んだ精子.凝集した精子.変形した精子.細胞の不純物から精子を分離する方法である。 得られた精子の活力と生存率は90％以上に達する高いものです。
V. 人工授精の操作
IUIの操作は比較的簡単で.無菌状態.優しさ.感染を避けること.子宮内膜を刺激して痙攣を起こすこと.出血が精子の生存に悪影響を及ぼすことなどがポイントになります。 患者を膀胱切開の姿勢にし.外陰部.膣.子宮頸部を生理食塩水で拭き取る。 処理した精子液を人工授精用カテーテルに引き込み.子宮頸管内を超える深さまで入れてゆっくりと精子液を注入し.しばらくしてカテーテルを抜きます。 カフの装着が困難な場合は.硬質IVF-ETチューブを使用して曲げ具合を調整し.カフを装着してから精液を入れた内筒を装着することが可能です。 出血に触れないようにしてください。 施術後2日目に卵胞の排出を観察し.卵胞が排出されない場合は.再度IUIを実施する。 排卵が起こっている場合は.プロゲステロンジェル錠剤アンジオテンシン100mg.Bidを15日間塗布することができます。
2006年には.一般的に使用されている4種類の人工授精器（ワランス胚移植チューブ.IUIチューブ.クックとジャイネチックスの人工授精器）の手術後の妊娠率が比較されました。 このうち.ワランス?胚移植チューブ以外はすべてチューブであり.硬質チューブであった。 妊娠結果の手術中の出血については.人工授精用チューブに大きな差はありませんでしたが.患者の快適度は明らかにチューブの方が上でした。
子宮腔内に注入する精子液の総量は.通常の子宮内人工授精では0.2～0.5ml.卵管内人工授精の場合は4ml程度で.精子液が卵管に到達し骨盤内に一部流れ込むことも可能な程度の量です。 したがって.凍結精子を回収して人工授精を行う場合.精子液の量が限られているため.子宮内人工授精が最も適している。
VI.人工授精の合併症について
(1)卵巣過剰刺激症候群
排卵促進周期に人工授精を行うと.OHSSのリスクがあります。 したがって.排卵促進を行う際には.患者の卵巣反応性を十分に評価する必要があります。 PCOS患者などOHSSのリスクが高く.若くて痩せた患者に対しては.やはり第一選択薬のクロミフェンによる排卵促進を推奨し.追加のゴナドトロピンが必要な場合は.少量ずつゆっくりと増量して排卵を行う必要があります。 OHSSの傾向が見られたら.排卵誘発のためのHCG注射は避け.代わりにGnRHaで内因性LHピークを刺激して排卵誘発を行い.IUIサイクルの廃止と避妊を推奨します。
(2)骨盤内感染症
IUIは子宮内手術であるため.骨盤内感染のリスクを伴います。 例えば.精液の採取時や取り扱い時の汚染.女性患者自身が膣炎を患っている場合などです。 したがって.IUI用の精液の取り扱いや子宮内精子注入を行う際には.厳重な無菌状態を保ち.膣炎のある方は必ず膣炎が治ってからIUIを行う必要があります。
(3) 出血と傷害
IUIは簡単に行え.通常怪我をすることはありませんが.挿管が困難な患者さんでは出血しやすい方もいます。 子宮腔内出血が少量であれば.妊娠のための人工授精の結果に影響はありませんが.子宮腔内出血が多いと.人工授精の効果の低下につながります。 そのため.IUIを行う際には優しく操作し.適切な人工授精用チューブを選択するよう注意が必要です。 子宮が過度に屈曲している患者さんでは.ブラインド挿入による出血や損傷を避けるために.膀胱を満たした後に超音波ガイド下でカニュレーションを行うことができます。
(4)多胎妊娠
排卵促進を伴うIUIサイクルでは.複数の卵が発育・排出されると.多胎妊娠のリスクが高まります。 IUI排卵周期における発育卵胞数は1〜2個が理想的であり.発育卵胞数が3個を超える場合は.多胎妊娠を避けるため.治療を断念することを勧める必要があります。
VII.IUIによる妊娠の結果
IUIの妊娠成績は.報告によってかなり差があります。 平均的な妊娠率は.夫の精子によるIUIで10～12％.ドナーの精子によるIUIで15～20％程度です。さらに.IUIの妊娠率も病因や排卵プロトコルによって異なります。 妊娠率は.原因不明の不妊症や子宮頸部因子を持つ患者で比較的高く.子宮内膜症患者では最も低くなっています。 排卵プロトコールでは.ゴナドトロピンの使用は妊娠率を有意に改善しないが.多胎率は有意に高いので.クロミフェンはIUIサイクルの第一選択排卵剤であり続けています。
IUIサイクルの妊娠率とコストの関係から.患者は何サイクルも繰り返し治療を受けることが多く.IUIサイクルを何サイクル行った後に体外受精に移行するかというルーチンは施設によって差があるようです。 Custerらの研究によると.IUI治療の6サイクル目以降.妊娠率は5％未満と大幅に低下する。 一般的に.IUIを2-3サイクル行って妊娠しなかった患者さんには.体外受精への変更を勧めるべきでしょう。
VIII.IUIによる妊娠率に影響を与える因子
(1)不妊症夫婦の年齢
IUIサイクルの妊娠率は.カップルの年齢が上がるにつれて低下し.特に女性パートナーが38歳以上の場合.低下します。 Ploskerらの報告によると.24〜39歳の女性の周期受胎率は0.11〜0.14であるのに対し.40歳以上の女性では0.04であった。 ドナー精子IUIの妊娠率は.40歳未満の女性で18.9％.40歳以上の女性では9.2％にとどまっています。 また.男性の年齢が精子の密度や生存率に与える影響は大きくありませんが.精子の機能やクロマチンの完全性に影響を与え.妊娠の可能性を低下させる可能性があると言われています。
(2)不妊症の年数
不妊年数が長くなると.IUI周期の妊娠率は低下します。不妊期間の年数が妊娠率に与える影響は年齢以上に大きく.不妊期間が5年以上の女性は.5年未満の女性に比べて妊娠率が有意に低くなります。
(3)不妊症の原因
IUIの適応症のうち.周期妊娠率は子宮頸管性不妊症の女性で高く.次いで原因不明不妊症の女性.さらに男性では低くなっています。 子宮頸管因子のみの患者さんでは累積妊娠率が43％と報告されており.このような患者さんでは.高い確率での多胎妊娠を避けるために自然周期のIUIが推奨されます。 また.妊娠率は排卵障害のある患者さんでは高く.子宮内膜症のある患者さんでは低くなります。 ドナーIUIに関する2件のレトロスペクティブスタディにおいて.子宮内膜症AFSスコアステージI/II患者の妊娠率はそれぞれ2%.6.5%であり.対照群の11.0%.14%に比べ有意に低い。 これは主に.エンドヘテロ病巣から分泌されるキニンや成長因子が.排卵.受精.胚の発育.着床を阻害するためである。
(4) 精子パラメータ
男性因子IUI患者においては.精液パラメータのうち精子の運動性と正常精子の割合が受胎可能性の重要な指標となる。 Kamathらは.IUIでは運動精子が500万/ml以下の場合の妊娠率はわずか2.7％であり.理想的な治療周期は運動精子数が1000万〜2000万/mlのものであることを明らかにした。 また.精子奇形率が90％を超えると.IUIの妊娠率は18.2％から4.3％に低下します。
IX. その他関連する議論
1.IUIサイクルのための黄体サポート
IUIサイクルにおける黄体サポートの必要性は.明確に確立されていません。 排卵周期に2個以上の卵胞が発育すると.排卵後の黄体ではエストロゲンやプロゲステロンの分泌が自然周期より多くなり.LHやFSHのレベルを抑制するインヒビンAが増加する。 1995年の時点で.LHのレベルが低いと.プロゲステロンレベルの低下や黄体期の短縮によって証明されるように.黄体欠乏症につながるという仮説が立てられていました。 2001年にRaginらによって発表された勧告によると.自然周期または軽度の卵巣刺激（卵胞発育1〜2個）IUIの後.患者が以前に黄体機能不全を起こした明確な証拠がない場合.黄体サポートは必要ありません。 IUIによる排卵促進後の黄体サポートを支持する臨床的な対照研究はないため.大多数の施設ではIUI後の黄体補充をルーチンとして.必要性というより慣習的に行っているのが実情です。 黄体補充に関しては.hCGとプロゲステロンのどちらかを選択しますが.hCG注射はOHSSの可能性を高め.妊娠検査で偽陽性を引き起こす可能性があることに留意する必要があります。
2.IUIサイクルの断念
IUIサイクルを断念する主な理由は.小さな卵胞の排卵と複数の卵胞の発育の2つです。 一般に.直径15mm以下に消失した卵胞には発育の悪い卵子が含まれており.妊娠の可能性は非常に低いとされており.特に高齢者や卵巣機能が低下している患者さんではその可能性が高いと言われています。 このため.自然周期.排卵促進周期にかかわらず.小さな卵胞が存在する場合は.現在の周期を放棄するよう患者に勧める。 自然周期監視で2-3周期連続して小卵胞排卵が起こった場合は.排卵促進プログラムを変更する必要があります。 IUI排卵周期の約25〜30％に早期発現LHピークが生じることが報告されており.前周期の黄体期GnRHa持続下垂体デポ注射療法の使用により.内因性LHピークの早期発現による早期排卵を防ぐことができますが.妊娠率は向上せず.早期発現LHピークは実際には低質の発達卵胞のサインであると推測されています。 また.GnRH拮抗薬を用いてIUI排卵周期の早期発現LHピークを抑制しても.妊娠率の有意な向上は見られなかった。 7つの臨床的無作為化比較試験の結果を総合すると.GnRHアンタゴニスト群では従来の排卵促進群に比べ.妊娠率はわずか5％しか上昇しないことがわかりました。 排卵周期に卵胞が複数個発育することは.OHSSや多胎妊娠のリスクとなる可能性があり.次の3つの方法で管理することができます。サイクルの放棄.余分な卵胞の早期穿刺.または体外受精。海外の一部の施設では.直径14または15mm以上の卵胞が2個以上ある場合.IUIサイクルを放棄する基準は.多胎妊娠のリスクのために厳しくなっています。 余剰卵胞の早期穿刺は.血清エストラジオールが1500pg/ml以下でOHSSの傾向がない患者においては.通常hCG注射予定日に行われ.リスクについて十分に説明した後.患者の判断で余剰卵胞を穿刺し.多胎妊娠を避けるためにhCG注射前に最大の卵胞を1-2個だけ保持することがあります。 体外受精の費用と骨盤穿刺のリスクを考慮すると.体外受精への転換は現在推奨されていない。ただし.PCOS患者で複数回の排卵があり.ゴナドトロピン反応の閾値が非常に近い卵胞があり.優位卵胞の成長がない場合は.小さな卵胞は採取してIVMに転換できる場合もある。
3.IUIと体外受精のどちらを選ぶか
不妊症のカップルの中には.特に原因不明の不妊症の場合.IUIか体外受精かの判断に迷うことがあります。 専門家として.患者さんが健全な臨床的証拠に基づいて最も適切な推奨と選択を行えるようにする必要があります。 選択の基準として.以下の臨床エビデンスを用いることができる。
(1) 原因不明の不妊症のカップルの場合.IUI の自然周期は妊娠の可能性を増加させない。
(2) クロミフェン／IUIサイクルの妊娠率は5～10％で.6サイクル以内の妊娠率は同程度である。
(3) 排卵のためのGnの適用がOHSSをもたらす可能性がある。
(4）原因不明の不妊症の場合.体外受精はIUIに比べ妊娠の確率が6倍高くなる。
(5) 重症男性不妊症にはIUIより顕微授精が適している。
現在.ほとんどの専門医は.IUIを4〜6サイクル行っても妊娠しないカップルは.再度評価し.体外受精を検討することを望んでいます。 一つは.クロミフェンIUIを3サイクル行い.その後ゴナドトロピンIUIを3サイクル行い.それでも不妊であれば体外受精に移行するもので.もう一つはクロミフェンIUIを3サイクル行った後.直接体外受精に移行するもので.二つの戦略の累積臨床妊娠率はそれぞれ65％と64％であった。 この2つの戦略の累積臨床妊娠率はそれぞれ65％と64％ですが.後者の方が妊娠までの期間が短く.患者さんの負担も軽減されます。また.女性患者の年齢も重要な参考因子であり.40歳以上の原因不明の不妊症の女性ではIUI後の出産率が5％未満であるのに対し.IVFでは15％の出産率となるため.高齢の女性ではIUIを何度も繰り返すよりも早期にIVFを検討すべきとされています。
全体として.IUIとIVFの選択.あるいはIUIからIVFへの移行時期は.患者の年齢.不妊年数.妊娠に不利な要因の有無.経済力などを総合して.より短期間.低コストで高い妊娠率を目指すべきと考えます。