上顎洞癌の包括的治療の進歩
要旨
上顎洞癌の多くは.発症時に進行しており.鼻腔.中隔洞.眼窩.頭蓋底骨など周囲の重要臓器の多くに浸潤していることが多く.その治癒率は非常に低い。
多くの患者は.局所的な制御不能な再発のために死亡する。
上顎洞癌の治療は.手術.放射線治療.化学療法などの総合的な治療が行われるようになり.また.機器や技術の継続的な改善により.この10年間で改善されてきました。 上顎洞癌は頭頸部悪性腫瘍の約1～2％を占め.早期には特有の症状や徴候がないため.診断された時には既に進行している場合が多く.また上顎洞の局所解剖学的関係も複雑であることから.患者様にとって負担の大きい癌といえます。
頭頸部領域で最もコントロールが難しい腫瘍の一つであり.その長期成績は未だ満足できるものではありません。
その特徴から.手術によって機能や美容的外観に影響を与えやすく.患者さんの5年生存率やQOLを向上させるためには.適切な治療方法の選択が非常に重要です。
過去10年間.国内外の学者は原発性がんに対して.手術.放射線治療.化学療法.免疫療法など様々な治療手段を採用し.多くの臨床実践経験を積んできました。 1.上顎洞癌の外科治療
外科治療には長い歴史があり.Gensoul（1829）とFerguson（1848）が顔面切開で上顎洞腫瘍を切除して以来.100年以上の歴史があり.手術は数回改良され.切除方法.修復.合併症を減らすなどの面で.大きな進歩がありました。
1960年代になると.手術の発展は基本的にピークに達し.切除範囲は上顎後面.下顎骨凹部.さらには頭蓋底の部分切除を含む頭蓋顔面複合切除にまで拡大されるようになった。
局所的な解剖学的関係から.ほとんどの進行した患者さんでは満足のいく完全切除を行うことは容易ではありません。
従来の外科的切除による5年生存率は.基本的に10-20％程度です。
朱文華らは放射線治療単独.手術単独の5年生存率は20～25％と報告し[1].牛観偉[2]は進行上顎洞癌63例を検討し.17例は手術単独で.3年生存率は23.53％.5年生存率は17.65％と報告しています。
少数の選択された進行副鼻腔癌に対して頭蓋顔面複合切除術を行うことで.5年生存率50％を達成できることが文献で報告されていますが.合併症が多く.手術死亡率は7％～10.7％と言われています[3]。
現在の考え方は.生存の質を高めるために生理機能をできるだけ温存することであり.それは生存率にも直接影響します。
近年の外科腫瘍学は.やみくもに切除範囲の拡大を目指すのではなく.最新の放射線治療技術を統合し.手術範囲を狭め.手術手技を向上させ.患者の機能温存とQOLの向上を目指す保守的な傾向がある[4]。
手術による外傷の軽減は.免疫機能の回復に有益であるとの指摘がある[5,6]。 以上のことから.早期症例を除き.従来の外科的治療だけではほとんどの患者さんが治らない.上顎洞癌の治療は手術だけに頼ることはできず.総合的なものでなければならないと考える方が多いのではないでしょうか。 2.上顎洞癌の放射線治療
癌の治療にX線やラジウムが使われ始めた20世紀初頭から.この病気にも放射線治療が多く使われるようになりました。
初期には.X線外部照射や腔内ラジウム療法が主に使われていましたが.非常に効果が低く.軟組織や骨の壊死などの合併症をしばしば起こすことがありました。
高気圧放射線治療により合併症は大幅に減少し.十分な照射後はほとんどの腫瘍が外観上著しく縮小し.あるいは完全に消失することが確認されている。
しかし.放射線治療後に外科的に切除した標本の病理検査では.約80％のがん組織が残っており.長期予後の改善は望めない。
また.治療効果を高めるために増感剤や高気圧酸素室を使用した例もありますが.あまり効果は期待できませんでした[7]。 近年.放射線治療装置の継続的な近代化と精密化に伴い.三次元放射線治療技術の開発により.上顎洞癌の新しい治療法として.高線量領域の形状を三次元的に目標領域に近づけ.強度制御コンフォーマル・放射線治療により.周囲の重要臓器と正常組織を最大限に保護しながら腫瘍制御量を増大させることができるようになりました。
8]は.上顎洞癌患者5名において.従来法.コンフォーマル法.コンフォーマル法で治療計画を立てたと報告した。
Davidら[9]は，逆強度治療計画と3D
conformal計画を比較すると，達成線量と標的領域の形状は3D
conformal計画の方が優れており，強度計画は周囲の重要臓器と正常組織を最大限に保護することができると報告している。
しかし，上顎洞領域の複雑な解剖学的構造，周囲の骨構造および空洞の多さ，敏感な臓器および重要な臓器の密度，標的領域と敏感な臓器および重要な臓器の間に隙間がないことが多いこと，機器の限界（例えば，マルチリーフグレーティングの大きな幅）により，上顎洞癌に対するコンフォーマルおよび強度放射線療法の線量分布は理論や想像ほどには満足できるものではありません．
頸部リンパ節転移陰性の患者に対して放射線照射を行うかどうかについては議論があり.Grauら[10]はリンパ節転移陰性の患者は頸部再発のリスクが低く.予防的照射を必要としないとし.Jeremicら[11]とLeら[12]はリンパ節転移陰性の患者では予防的照射が有効であると述べています。
調査データによると.初診時にリンパ節転移がなかった96名のうち.予防照射を行わなかった78名のうち15名（19.2%）が頸部再発を起こし（すべてステージT3-4の患者.うち12名は扁平上皮癌）.予防照射を行った18名は頸部再発を起こさなかったという。
王天権[13]は.上顎洞癌71例の生存率と局所制御率を.従来の外照射と完全加速度過分割療法で比較したことを報告した。1年.2年.3年.4年.5年後の局所制御率は.従来型とフルハイパーセグメンテーション群でそれぞれ62.8%.34.3%.22.9%.14.3%.5.7%.88.6%.
66.7%
52.8%
であった。
1年.2年.3年.4年.5年の生存率は.従来型とフル加速過大症群でそれぞれ65.7%.45.7%.28.6%.22.8%.16%.94.4%,
72.2%,
58.3%,
57.2%,
36.1%
(P
<
0.05)
で.従来の群より加速過大症群で高く.また.フル加速過大症群では.従来の群に比べ.より高い生存率が示されました。
晩期合併症および死因については.両群間に有意差はなかった。
また，晩期合併症や死因に両群間に有意差はなかった．
結論：完全加速過分割放射線治療は，手術不能進行上顎洞癌患者の局所制御率および生存率を有意に改善することができる．
また.海外の文献では.ハイパーセグメンテーション放射線治療が頭頸部腫瘍の治療効果を著しく向上させることが報告されており.さらなる研究が進められているところです。 放射線治療の機器や技術の進歩に伴い.その効果はさらに向上していくでしょう。 3.化学療法単独では.現在理想的な化学療法剤がなく.患者さんの体調.がん腫瘍の薬剤に対する抵抗性や耐性.がん細胞に対する薬剤の選択性を考慮し.上顎洞がんに化学療法単独を行うことはほとんどありません。
多くの患者様は.手術後の外貌が損なわれる可能性があること.手術の再発率が高いこと.高齢の患者様は手術に耐えられないことなど.さまざまな理由から手術を受けることに抵抗があり.代わりに化学療法を選択されます。
Geng
Zhongliら[14]は.進行した上顎洞癌30例を.高用量のヒドロキシカンプトテシン＋アドリアマイシン＋5-FUを表在側頭動脈カニュレーションに用いる表在側頭動脈注入群と.同用量を点滴に用いる点滴群にランダムに分け.両群の効果を比較検討した。
結果：表在性側頭動脈注入群では，完全寛解（CR）6例（40.0%）.部分寛解（PR）7例（46.7%）であり，全体の寛解率は86.7%.点滴群ではCR1例（6.7%）.PR6例（40.0%）であり，両群間で統計的に有意差（P
<
0.05
）であった．
結論：Hydroxycamptothecin
+
Adriamycin
+
5-FU
infusion
chemotherapy
with
superficial
temporal
artery
cannulation
は進行上顎洞癌に対するより良い治療法である．
Zhao
Jinlongら[15]は.術中高用量シスプラチン（200mg/mg2
）注入化学療法とチオ硫酸ナトリウム静注で治療した進行上顎洞癌患者20例の結果をレトロスペクティブに分析した。20例の有効率は100％で.18例が有効.2例が無効であった。手術後.腫瘍は著しく縮小し.吐き気などの消化器症状を除き.重篤な合併症は起こりませんでした。
結論：上顎洞癌に対する局所高線量灌流療法は安全かつ確実であり，進行した患者の生存の質を向上させ，進行した上顎洞癌患者の治療選択肢の一つになり得る．
Li
Jichenら[16]は.全身状態のために手術を受けられない（あるいは受けたくない）進行上顎洞癌患者11名に対して.超選択的直接動脈灌流化学療法を行ったことを報告した。
追跡調査した症例のうち.5例が完全寛解.6例が部分寛解であった。
結論：上顎洞癌に対する二方向性動脈化学療法は有効な治療法であり，包括的な一連の治療の一部として用いることができる． 4.上顎洞癌の包括的治療
上顎洞癌の治療には.手術.放射線治療.化学療法.免疫療法があります。
隣接臓器の制限や上顎洞自体の無酸素状態のため.放射線治療だけでは治癒が難しく.手術では腫瘍を完全に取り除くことができないため.上顎洞がんは複数の治療法を組み合わせることが現状では最良の選択と考えられています[17]。
上顎洞癌に対する併用療法の利点は広く認識されているが.具体的な治療法に関するコンセンサスは得られていない[18]。 Ren
Baoyuanらによる進行上顎洞癌432例のレビュー[19]では.5年生存率は放射線治療.手術.手術＋放射線治療群でそれぞれ15.6%.21.7%.40.1%（術前放射線治療で40%.術後放射線治療で43%）である。
Hinerman
RWら［20］は.54人の患者が術前放射線治療.術後放射線治療.放射線治療単独を受け.5年局所制御率がそれぞれ61％.65％.37％であったと報告している。
しかし.上顎洞腫瘍の病型によって放射線感受性が異なるため.治療法の焦点は異なる。
高分化型扁平上皮癌：放射線治療と手術の併用が選択される。
早期であれば.ほとんどの患者さんが放射線治療のみで十分な治療が可能ですが.末期では放射線治療と手術の併用が望ましいとされています。
腺様嚢胞癌は.小唾液腺に発生する上皮由来の腫瘍で.多くの場合.神経鞘への浸潤を伴う。
放射線治療には.術前放射線治療.術後放射線治療.術前＋術後放射線治療があります。
術前放射線治療には多くの利点があるという説.術後放射線治療を提唱する説.また.術前に半コースの放射線治療を行うことで.一部のがん細胞を殺すだけでなく.がん細胞の活力を抑制し.遠隔転移や局所再発の可能性を低減できると考えて.術前・術後の半コースずつ放射線治療を行う説などがある。多くの方に支持されています。
Ha
Xianwen
[21]によれば，放射線療法は以下の理由から手術の後に行うべきである：（1）術前放射線療法は，手術が届かない後咽頭リンパ節への転移を制御できる，（2）術前放射線療法は腫瘍を縮小し，外科的切除の可能性を高めるとともに急速再発のリスクを軽減できる，（3）術前放射線治療はがん細胞の拡散と着床を抑えることができる，。
丹羽観偉[2]によると.術前放射線治療は腫瘍を閉じ込め.その範囲を縮小することができるので.完全に切除できない腫瘍を完全に切除することができ.がん細胞の拡散を防ぐことができる。
Li
Junmeiら[22]によると.上顎洞癌の包括的治療における術前＋術後放射線治療の使用は.腫瘍の局所制御という点では術前放射線治療よりも優れていたが.5年生存率には有意差はなかった。
術前＋術後放射線治療群は.術前放射線治療が微小病変の良好な血液供給と感受性を十分に生かし.がん細胞の活力を低下させて手術後の治癒効果を得やすいことを考慮し.同時に.きれいな手術縁を考慮して残存部を補足放射線治療の対象とすることができ.計画的にスムーズに実施することが可能です。
Zhang
Zhendong[23]は.術前.術後.術前＋術後の3種類の補助放射線療法は.包括的治療における生存率に有意な影響を及ぼさなかったと報告した。
張清[24]によれば，術前放射線療法はよりよい治療手段であるが，術後放射線療法は，手術によって生じた組織の瘢痕により，局所血液供給の欠如と組織内の低酸素緊張により腫瘍の放射線に対する感受性に影響を及ぼすことがあり，また手術によって残った不規則な切開と空洞により術後放射線療法の精密野設計が難しく，再発の可能性を増加させることがあるという。
Zhang
Yanping
[25]は.進行した病変を持つ14人の患者に対して.外科的完全切除と術後放射線療法が治癒率を有意に改善し.再発の可能性を減少させたと報告した。
そのため.上顎洞腺様嚢胞癌の治療には.根治手術＋放射線治療が中心となります。
上顎洞の悪性線維性組織球腫（MFH）は発生頻度が低く.その病態は独特で放射線に鈍感なため.単独療法は効果がなく.転移や再発を起こしやすいとされています。
Hua
Xiaoyangらは.広範かつ完全な外科的切除がMFHの主な治療法であると報告した[26]。
術後の放射線治療や化学療法は.局所制御率を大幅に向上させ.転移を抑制することができます。
現在.MFHの治療は根治手術と放射線治療が主体となっています。 4.2
手術と化学療法の併用
現在.上顎洞癌の治療法としては.放射線治療と手術の併用が良いとされていますが.放射線治療には限界があり.繰り返し行う治療には適していません。
しかし.放射線治療には限界があり.繰り返し治療には適していません。
スクリーニング化学療法は.術前に短期間適用し.術後も周期的に使用することで腫瘍の進行を効果的に抑制し.手術の効果をさらに向上させることができます。
この方法は.条件や機器に制限されないため.臨床の現場で広く利用されています。
術前化学療法は.血管床が破壊される前に有効濃度の抗がん剤を上顎洞部に投与し.生物学的に活性ながん細胞を抑制・死滅させ.洞部の縮小や咽頭奥のリンパ節への転移がんを排除することを目的として.3剤以上の抗がん剤を投与することが多いです。
抗がん剤による化学療法は.がん細胞を直接または代謝作用によって死滅させる効果があり.特に副咽頭部やリンパ節に潜む転移巣は化学療法によって根絶させることが可能である。
原発性がん細胞は退縮して活性が低下し.手術の傷口から着床して局所再発したり.別の場所に転移したりする能力を低下させます。
化学療法は術部の皮膚へのダメージが少なく.術後のフラップは容易に治癒するため.術後の回復が早いという特徴があります[27]。
Li
Tianxinら[28]は.進行性上顎洞癌患者60名において.化学療法＋手術後の3年生存率は35％.5年生存率は30％であり.放射線療法＋手術群と統計的有意差はなかったと報告している。 4.3
化学療法.放射線療法.手術の併用
このレジメンは3剤併用療法とも呼ばれ.主に動注化学療法が用いられます。
日本で最初に導入され.1965年以降.軌道に乗り.現在では一般的な治療法となっています[29]。
上顎洞の血管床や腫瘍部への血液供給が破壊される前に.術前に計画的に放射線治療や化学療法を行って腫瘍を小さくし.周囲の重要臓器をできるだけ傷つけずに腫瘍を局所的に摘出することができます。
術後はこれに加え.術野周辺の不顕性病変を死滅させるために適切な放射線療法や化学療法が行われます。
上顎洞癌の総合治療において.生存率や腫瘍の局所制御を損なわず.患者さんのQOLを向上させるという点で.歓迎すべきことだと思います。
この治療法の今後の展開が注目されます。
この方法は.1965年から佐藤康雄らにより行われている[30-32]。前野と側野に2000radx2の60コバルト放射線治療を開始し.全身麻酔下で表在性顔面動脈カニュレーションを行い.5-FU
250mgを注入（10分間）.その後上丘洞窓ドレナージ.腫瘍組織の境界を超えずにできるだけ腫瘍組織を切除し腫瘍掻き取りを行っている。
その後.腫瘍に5-FU軟膏とガーゼを詰めた（その後毎日交換し.壊死組織を吸引除去し.残存腫瘍組織を掻き出した後.5-FU軟膏とガーゼを詰めた）。
以上の治療を5〜6回繰り返し.治療コースを終了しました。5-FUの総量は1250-1500mg.放射線治療は800-1600radで.この頃には腫瘍組織の大部分は副鼻腔内に存在しなくなっています。
残存がんや再発がんが見つかった場合は.追加で腔内放射線治療や外科的切除を行うことになります。
5年生存率は58％と報告されています。
また.削り取った腫瘍組織の病理観察によると.腫瘍縮小手術後に腫瘍組織が少量しか残っていない場合.1000radの放射線治療でがん細胞を著しく変性させることができ.1400radでは生殖能力のあるがん細胞はほとんど見られない。削らない腫瘍に対する作用化学療法と放射線治療の併用と比較して.後者は上記の効果を得るために少なくとも4000-5000radでの放射線治療が必要である[33]。
これが.放射線治療の量を減らす根拠となったのです。
その後.佐藤は放射線治療量を400radに減らし.再発率は1200radと変わらないと結論づけた。 前者では.放射線治療量は6000rad以上がほとんどで.鎖骨上部の全切除や部分切除も含まれていたのに対し.後者では.放射線治療量は5000rad程度で.ほとんどが5-FU.平均総量2945mg.鎖骨上部の部分切除は約80％であった。
5年生存率は前者が45.9％（2期76.2％.3期50％.4期16.7％）.後者が45.1％（2期63.6％.3期47.6％.4期27.5％）で.有意差はなかったが.後者は大部分が鎖骨上部を保持していた。 日本では拡大手術との併用もあり.例えばKonon［35］では.5-FU
250mg/dose（30分）の動脈化学療法後に放射線治療.1000radで上顎洞開存.ドレナージ.3750mgで週5回.計15回の動員.6000radで放射線治療が行われている。
上顎洞癌は70例で.5年生存率は71.9％でした。 Mosleyら[36]は.1.3.5.7.9日目にBLM
0.75mg/kg/24h.2.4.6.8日目にMTX
0.5
mg/kg/24hで9日間.24時間ずつ交互に動脈灌流し.6時間ごとにロイコボイン6
mgを34時間投与したことを報告している。
6時間ごとに1回.34時間
放射線治療はコース終了時に合計5,000〜6,000ラドを照射し.放射線治療後4〜6週間後に手術を行いました。
合計13例の治療を行い.そのうち10例は全治療を終了し（T3.T4計9例）.検体を調べたところ4例でがん細胞は見つからず.2年間観察された。 Zhang
Xiaotaoら[37]は.扁平上皮癌38人.腺癌15人.その他の癌7人を含む上顎洞癌60人を治療し.男性39人と女性21人が導入化学療法-上顎洞開放-放射線療法-強化化学療法で治療された。
結果は？5年生存率は46.7％（28/60）であり，そのうち16名は通常の生活または仕事ができ，12名は長期療養中であった。
結論は？上顎洞癌の非外科的順次切除術は.患者の顔貌と臓器機能を最大限に保存し.合併症を減らし.生存の質を高めることができ.患者にとってより受け入れやすいものです。
すべての症例において.順次包括的な治療計画が完了し.治療後に臨床症状は徐々に回復し.ほとんどの症例で重篤な合併症や後遺症は認められませんでした。
治療終了後.上顎洞を削って病理検査したところ.がん細胞は見つかりませんでした。
5年以上の追跡の結果.合計28名の患者さんが生存し.平均5年生存率は46.7%でした。
腫瘍が眼窩底に浸潤していたため.放射線治療野が同側眼球を含んでいた1例では.放射線治療後2年で視力低下が始まり.徐々に悪化し.3年後には失明.眼の陥没.眼裂の縮小がみられました。
生存の質に関しては.16名の患者さんが仕事と労働に復帰し.12名の患者さんは他の併発症により長期療養中でしたが.自分のことは自分でできるようになりました。
追跡不能となった2例は死亡例としてカウントした。
死亡した32名のうち.50％（16名）が原発部位の悪化.10名が転移や他の腫瘍（原発・転移と診断されない）.4名が他の病気で亡くなりました。 林達也ら［38］は.上顎洞扁平上皮癌患者74人の治療を分析した。62人は.総線量50グレイの術前放射線治療.総線量5000mgの5-FUの上顎動脈注入.さらに上顎骨全断端または部分断端を含む集学的かつ包括的治療アプローチを開始し.59人は完全治療を受けた。
は放射線単独で治療し.1人だけが術後放射線療法を受けた。
この経過観察患者の生存期間は117ヶ月であった。
集学的治療併用群の5年全生存率.無病生存率.局所制御率は放射線単独群に比べ有意に優れていた（68.5％
vs
9.1％；73.2%
vs
18.2%；84.0%
vs
18.2％）． Hiroshiら[39]は.眼窩浸潤を有する上顎洞癌26例において.術前放射線治療・化学療法.局所保存手術.術後放射線治療・化学療法の後.5年・10年生存率はそれぞれ68％と51％.5年・10年局所制御率は66％と51％と.保存手術との併用療法は生存率と局所制御率に影響せず.患者のQOLが向上すると報告した。
このことから.保存的手術との併用療法は生存率や局所制御率に影響を与えず.生存の質を向上させることが示唆されました。
しかし.この方法は腫瘍の眼窩への浸潤の程度に応じて決定されるべきであり.腫瘍の制御を犠牲にしてQOLを追求するようなやり方はすべきではありません。 Bai
Yanxiaら[40]は.上顎洞癌患者43人に.表在性側頭動脈カニュレーションによる導入化学療法＋手術＋根治的放射線治療を順次併用し.さらに18人に併用終了時に地固め化学療法を実施した。
結果：全例が治療レジメンを容認し.5年間のフォローアップの後.5人の患者が失われ.その結果.フォローアップ率は88.4％であった。
5年生存率は46.5％（20/43人）.3年生存率は65.1％（28/43人）であった。
いずれの患者も眼窩内容物を除去することなく.12名の患者が仕事と労働能力を回復した。
結論：上顎洞癌に対する導入化学療法＋手術＋根治的放射線治療による表在性側頭動脈カニュレーションは，長期予後を改善する有効な選択肢となる．
その中でも.表在性側頭動脈カニュレーション導入化学療法は.局所薬剤濃度が高く.1サイクルの化学療法で原発巣の腫瘍が有意に退縮し.手術が遅れないというメリットがあり.手術と術後根治放射線治療との併用で局所制御率を向上させることができます。
一方.術後の地固め化学療法は.遠隔転移のリスクをさらに低減させることができます。 Nakatani
H
et
al
[41]は.進行した上顎洞癌8例に対して.シスプラチン高用量動脈内注入（4〜6回（平均5.1回）.シスプラチン総量690〜910mg（平均771mg））に放射線治療と外科的切除を併用し.T4の患者1例に局所再発.他は両頸部に転移があったことを報告した。 結論として.上顎洞癌の大部分は包括的な治療が必要であり.そのためにはあらゆる分野の医師が協力し.計画的に治療計画全体を進めていく必要があるのです。
画像診断装置や放射線治療技術の継続的な開発.手術技術の向上.遺伝子治療の活用により.上顎洞癌の治療成績はさらに向上すると思われます。