上顎洞癌の包括的治療法

by Specialist

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　　上顎洞癌は頭頸部悪性腫瘍の約1～2％を占め.早期には特異な症状や徴候がないため.診断された時には既に進行している場合が多く.また上顎洞の局所解剖学的関係は複雑で.腫瘍の拡大には隣接領域の多くの重要組織・器官を巻き込む場合が多く.そのため上顎洞癌は頭頸部悪性腫瘍の中で.最も発生率が高い癌とされています。
手術はその特性上.機能や外観に影響を与えやすいため.患者さんの5年生存率やQOLを向上させるためには.適切な治療方法の選択が非常に重要です。
過去10年間.国内外の学者は原発性がんに対して.手術.放射線治療.化学療法.免疫療法など様々な治療手段を採用し.多くの臨床実践経験を積んできました。　　上顎洞癌の外科治療の歴史は古く.Gensoul（1829年）やFerguson（1848年）が顔面切開で鎖骨上部の腫瘍を摘出して以来.100年以上の歴史があります。
1960年代になると.手術の発展は基本的にピークに達し.切除範囲は上顎後面.下顎骨凹部.さらには頭蓋底の部分切除を含む頭蓋顔面複合切除にまで拡大されるようになった。
局所的な解剖学的関係から.病気が進行したほとんどの患者さんでは.腫瘤全体を満足に切除することは容易ではありません。
従来の外科的切除術の5年生存率は.切除が不完全であったり.脱落したがん細胞が移植され.術後に再発するため.一般に10～20％程度と言われています。
Zhu
Wenhuaらは.放射線治療単独または手術単独での5年生存率は20～25％と報告し.Niu
Guanweiは進行した上顎洞癌63例を検討し.そのうち17例は手術単独であった。
少数の選択された進行副鼻腔癌に対して頭蓋顔面複合切除術を行うと5年生存率が50％になることが文献で報告されているが，合併症が多く，手術死亡率は7～10.7％であり，この方法は選択症例の治療としてのみ検討すべきことは明らかである。
生存率にも直結するため.生存の質を高めるためには生理機能をできるだけ温存することが望ましいというのが現在の考え方です。
近年の外科系腫瘍学は.やみくもに切除範囲の拡大を目指すのではなく.最新の放射線治療技術を統合し.手術範囲の縮小や手術技術の向上により.患者の機能温存とQOLの向上を目指す保守的な傾向にある。
手術による外傷の軽減は.身体の免疫機能の回復に有効であるとの指摘がある。　　以上のことから.最近では.早期症例を除き.従来の外科治療だけではほとんどの患者さんを治すことはできず.上顎洞癌の治療は手術だけに頼ることはできず.総合的に行わなければならないというのが大方の結論になっています。　　20世紀初頭にX線やラジウムが使われるようになってから.この病気には放射線治療が多く使われるようになりました。
超高圧放射線治療の採用により合併症が大幅に減少し.十分な照射後.ほとんどの腫瘍が視覚的に小さくなり.あるいは完全に消失するようになりました。
また.治療効果を高めるために増感剤や高気圧酸素室を使用する方もいらっしゃいますが.あまり効果は期待できませんでした。　　近年.放射線治療装置の継続的な近代化と精密化に伴い.三次元放射線治療技術の開発により.上顎洞癌の新たな治療手段として.高線量領域の形状を三次元的に目標部位に近づけ.強度適合放射線治療により.周囲の重要臓器と正常組織を最大限に保護しながら腫瘍を制御する線量を増大させることができるようになりました。
Davidらは.上顎洞癌患者5名を対象に.従来法.コンフォーマル法.コンフォーマル法で治療計画を立案し.腫瘍への治療線量は同じでも.周囲の重要臓器の平均線量を65-62％減少させることができたと報告しています。
3Dコンフォーマルプランよりも達成線量や目標部位の形状適合性が高く.周囲の重要臓器や正常組織を最大限に保護する強度計画を実現しています。
しかし，上顎洞領域の複雑な解剖学的構造，周囲の骨構造および空隙の多さ，敏感な臓器および重要な臓器の密度，標的領域と敏感な臓器および重要な臓器の間に隙間がないことが多いこと，機器の限界（例えば，マルチリーフグレーティングの大きな幅）により，上顎洞癌に対するコンフォーマルおよび強度変調放射線療法の線量分布は理論上または想像上満足できるものではない．
頸部リンパ節転移陰性の場合に放射線照射を行うかどうかについては.Grauらはリンパ節転移陰性患者の頸部再発リスクは低いので予防照射は必要ないと主張し.JeremicらやLeらはリンパ節転移陰性患者には予防照射が有効であると主張しており.議論が分かれています。
その結果.初診時にリンパ節転移がなかった96例のうち.予防照射を行わなかった78例（全例T3-4.うち12例は扁平上皮癌）では15例（19.2%）が頸部再発を起こしたのに対し.予防照射を行った18例では頸部再発が起こらなかったことがわかった。
Wang
Tianquan[13]は，上顎洞癌71例について，従来の外照射と完全加速型ハイパーセグメンテーションの生存率と局所制御率を比較し，（1）完全加速型ハイパーセグメンテーション群（CAHF）36例；6時間以上の間隔で1日2回週5日間，計DT66-70
Gy/44-46
f/32-34
d，（2）従来のセグメンテーション群（CF）35例；5日間，日1回，（3）6時間以上，計DT66-70
Gy/44-46
f/32-34
d，と報告した。1年.2年.3年.4年.5年後の局所制御率は.従来型とフルハイパーセグメンテーション群でそれぞれ62.8%.34.3%.22.9%.14.3%.5.7%.88.6%.66.7%.52.8%.36.3%.25%であった。
1年.2年.3年.4年.5年の生存率は.従来の照射群と完全加速度過分割群でそれぞれ65.7%.45.7%.28.6%.22.8%.16%.94.4%,
72.2%,
58.3%,
57.2%,
36.1%
(P
<
0.05)
であった。
晩期合併症と死因については.両群間に有意差はなかった。
結論：完全加速度過分割放射線治療は，手術不能進行性上顎洞癌患者の局所制御と生存率を有意に改善することができる．
また.ハイパーセグメンテーション放射線治療が頭頸部腫瘍の治療効果を著しく向上させることが報告されており.さらなる研究が進められているところです。　　放射線治療の機器や技術の進歩に伴い.その効果はさらに向上していくでしょう。　　上顎洞がんは.理想的な化学療法剤がなく.患者さんの体調.腫瘍の薬剤に対する抵抗性.薬剤のがん細胞への選択性などから.化学療法単独での治療はほとんど行われていません。
臨床の現場では.手術後の外観が損なわれる可能性があること.手術の再発率が高いこと.高齢で手術に耐えられないことなど.さまざまな理由から手術を敬遠し.代わりに化学療法を選択する患者さんが少なくありません。
Geng
Zhongliらは.進行した上顎洞癌30例を無作為に2群に分け.表在性側頭動脈カニュレーションに高用量のhydroxycamptothecin＋adriamycin＋5-FUを用いた表在性側頭動脈灌流群15例.点滴に同用量を用いた点滴群15例を選び.両群の効果を比較検討しました。
結果：表在側頭動脈注入群の完全寛解（CR）6例（40.0%）.部分寛解（PR）7例（46.7%）で全体の寛解率は86.7%.点滴群のCR1例（6.7%）.PR6例（40.0%）で両群の寛解率には統計的に有意差が認められた（P
<
0.05）……3．
結論：Hydroxycamptothecin
+
Adriamycin
+
5-FU
perfusion
chemotherapy
with
superficial
temporal
artery
cannulation
は進行上顎洞癌に対するより良い治療法である．
Zhao
Jinlongら[15]は.術中高用量シスプラチン（200mg/mg2
）注入化学療法とチオ硫酸ナトリウムの静脈内投与を行った進行上顎洞癌患者20名の結果をレトロスペクティブに分析しました。20名の有効率は100％で.18名が有効.2名が無効と判定されました。手術後.腫瘍は著しく縮小し.吐き気などの消化器症状を除き.重篤な合併症は起こりませんでした。
結論：上顎洞癌に対する局所高線量灌流療法は安全かつ確実であり，進行した患者の生存の質を向上させ，進行した上顎洞癌患者の治療選択肢の一つになりうる．
Li
Jichenらは.臨床的に進行しているか.全身状態のために手術ができない（したくない）進行した上顎洞癌患者11名に対して.超選択的動脈直接注入化学療法を行ったと報告している。
追跡調査した症例のうち.5例が完全寛解.6例が部分寛解であった。
結論：上顎洞癌に対する二方向性動脈化学療法は有効な治療法であり，包括的な治療シーケンスの一部として使用することができる．　　上顎洞癌の治療には.手術.放射線治療.化学療法.免疫療法などがあります。
上顎洞がんは.隣接する臓器の制限や上顎洞の無酸素状態により.放射線治療だけでは治癒が難しく.手術では腫瘍を完全に取り除くことができないため.現在は複数の治療を組み合わせることが最適と考えられています。
上顎洞癌に対する併用療法の利点は広く認識されていますが.具体的な治療法に関するコンセンサスは得られていません。　　Ren
Baoyuanらによる進行上顎洞癌432例のレビューでは.5年生存率は放射線治療.手術.手術＋放射線治療群でそれぞれ15.6%.21.7%.40.1%（術前放射線治療で40%.術後放射線治療で43%）であった。RWらの報告によると.54人の患者が術前放射線治療.術後放射線治療.放射線治療単独を受け.5年局所制御率はそれぞれ61％.65％.37％であった。
しかし.上顎洞腫瘍の病型によって放射線感受性が異なるため.治療法の焦点も異なる。
高分化型扁平上皮癌：放射線治療と手術の併用が選択される。
早期の患者さんの多くは放射線治療のみで十分な治療が可能ですが.末期では放射線治療と手術の併用が望ましいとされています。
腺様嚢胞癌は.小唾液腺に発生する上皮由来の腫瘍で.多くの場合.神経鞘への浸潤を伴う。
放射線治療には.術前放射線治療.術後放射線治療.術前＋術後放射線治療があります。
手術と放射線治療のどちらを先に行うかについては.術前放射線治療が有利という説.術後放射線治療が有利という説.術前・術後半々の放射線治療が有利という説など.さまざまな議論があるようですが.ここでは.術前放射線治療と術後放射線治療について説明します。これは多くの人に支持されています。
その理由は.（1）術前放射線治療により.手術が届かない後咽頭リンパ節への転移を抑制できる.（2）術前放射線治療により腫瘍を縮小させ.手術による切除の可能性を高め.急速な再発のリスクを低減できる.（3）術前放射線治療によりがん細胞の拡散や着床を抑制できる.などが挙げられます。
Niu
Guanweiによると.術前放射線治療は腫瘍を閉じ込め.その範囲を縮小することができ.完全に切除できない腫瘍の完全切除を可能にし.がん細胞の拡散を防ぐことができます。
Li
Junmeiらによると.上顎洞癌の包括的治療における術前＋術後放射線治療の使用は.腫瘍の局所制御という点では術前放射線治療よりも優れているが.5年生存率には有意差がない。
術前＋術後放射線治療群は.術前放射線治療が微小病変の良好な血液供給と感受性を十分に生かし.がん細胞の生存率を低下させて手術後の治癒効果を得やすくすることを考慮し.同時に.きれいな手術断端を考慮して残存部位を補足放射線治療の対象とすることができ.計画的にスムーズに実施することができるのです。
Zhang
Zhendong氏は.術前.術後.術前＋術後の3種類の補助放射線療法は.併用療法における生存率に大きな影響を与えなかったと報告した。
Zhang
Qingらは.術前放射線治療がより良い治療手段であると結論付けた。一方.術後放射線治療は.手術の傷跡により局所血液供給が不十分で組織の酸素濃度が低いため.腫瘍の放射線感受性に影響を与える可能性があり.手術により残された不規則な切開や空洞により術後放射線治療の正確な照射野を設計することが困難で.再発の可能性を増加させるとした。
Zhang
Yanping
[25]は.進行した病変を持つ14人の患者に対して.外科的完全切除と術後放射線療法が治癒率を有意に改善し.再発の可能性を減少させたと報告した。
そのため.上顎洞腺様嚢胞癌の治療には.根治手術＋放射線治療が中心となります。
上顎洞の悪性線維性組織球腫（MFH）は頻度が低く.放射線に感受性のない特異的な病態を有している。
Hua
Xiaoyangらは.MFHの治療は外科的な広範かつ完全な切除が主であると報告しています。
術後の放射線治療や化学療法は.局所制御率を大幅に向上させ.転移を抑制することができます。
現在.MFHの治療は根治手術と放射線治療が主体となっています。　　4.2
手術と化学療法の併用
現在.上顎洞癌の治療法としては.放射線治療と手術の併用が良いとされていますが.放射線治療には限界があり.反復治療には適しません。
スクリーニング化学療法は.術前に短期間で行うほか.術後にも周期的に行うことで腫瘍の進行を抑制し.手術の効果をさらに高めることができます。
この方法は.条件や機器に制限されないため.臨床の現場で広く利用されています。
術前化学療法は.3種類以上の抗がん剤を投与することが多く.血管床が破壊される前に有効濃度の抗がん剤を上顎洞部に送り込み.生物学的に活性ながん細胞を抑制・死滅させ.洞部の縮小や後咽頭リンパ節への転移がんを排除して.外科的完全切除を容易にすることを目的としたものです。
抗がん剤による化学療法は.がん細胞を直接.あるいは代謝作用によって死滅させる効果があり.特に副咽頭やリンパ節に潜伏している転移巣は化学療法によって根絶させることが可能である。
原発性がん細胞は退縮して活性が低下し.手術の傷口から着床して局所再発したり.別の場所に転移したりする能力を低下させます。
化学療法は術部の皮膚へのダメージが少なく.術後のフラップも治りやすいので.術後の回復が早い。
Li
Tianxinら
[28]
は.進行した上顎洞癌患者60人において.化学療法＋手術後の3年生存率は35％.5年生存率は30％と報告し.放射線療法＋手術群と統計的に有意な差はなかったという。　　4.3
化学療法.放射線療法.手術の併用
このレジメンは3剤併用療法とも呼ばれ.主に動注化学療法が用いられます。
日本で最初に導入され.1965年以降.日本で最も人気のある治療法となっています。
上顎洞の血管床や腫瘍部への血液供給が破壊される前に.術前の放射線治療や化学療法で腫瘍を小さくし.周囲の重要臓器をできるだけ傷つけずに腫瘍を局所的に摘出することができます。
術後はこれに加え.術野周辺の不顕性病変を死滅させるために適切な放射線療法や化学療法が行われます。
これは現在の上顎洞癌の包括的治療の方向性であり.生存率や局所制御率を損なわず.患者さんのQOLを向上させるものとして歓迎されています。
この手法の今後の展開に注目が集まっています。
この方法は，1965年から佐藤康夫らによって行われており，60コバルト放射線治療，前野と側野で2000radx2から開始し，全身麻酔下で表在性顔面動脈カニュレーション，5-FU
250mg注入（10分），腫瘍を削りながら上顎洞のドレナージ，腫瘍組織の境界を超えない範囲でできるだけ多くの腫瘍組織の除去を行うものです。その後.腫瘍に5-FU軟膏とガーゼ（後に毎日交換.壊死組織を吸引除去し.残存腫瘍組織を削り取った後に5-FU軟膏とガーゼを装着）を詰めた。
これらの治療を5〜6回繰り返し.治療課程を終了しました。5-FUの総量は1250-1500mg.放射線治療は800-1600radで.この頃には腫瘍組織の大部分は副鼻腔内に存在しなくなっています。
残存がんや再発がんが見つかった場合は.追加で腔内放射線治療や外科的切除を行うことになります。
5年生存率は58％と報告されています。
また.削り取った腫瘍組織の病理観察によると.腫瘍縮小手術後に腫瘍組織が少量しか残っていない場合.1000radの放射線治療でがん細胞を著しく変性させることができ.1400radでは生殖可能ながん細胞はほとんど見られず.腫瘍を削らない場合と放射線治療の複合作用に比べ.後者は上記効果を得るために少なくとも4000〜5000radの放射線治療を必要とします。
これが.放射線治療の量を減らす根拠となったのです。
その後.佐藤は放射線治療量を400radに減らし.再発率は1200radと変わらないと結論づけた。　　前者では6000rad以上の放射線治療がほとんどで.上顎鎖骨の全切除と部分切除は手術後に半数ずつ行ったが.後者では5000rad程度の放射線治療で.ほとんどが5-FU.平均合計2945mg.上顎鎖骨は約80％が部分切除された。
5年生存率は前者45.9％（2期76.2％.3期50％.4期16.7％）.後者45.1％（2期63.6％.3期47.6％.4期27.5％）で.後者は上半月骨のほとんどが保存されていた以外は有意差はない。　　日本では拡大手術との併用もあり.例えばKonon［35］は5-FU
250mg/dose（30分）の動脈化学療法を行い.その後1000radの放射線治療を行い.上顎洞開存とドレナージを行っています。
上顎洞癌は70例で.5年生存率は71.9％でした。　　Mosleyら[36]は.9日間.BLMとMTXを24時間ずつ交互に動脈灌流し.1.3.5.7.9日目にBLM
0.75mg/kg/24h.2.4.6.8日目にMTX
0.5mg/kg/24h
.6時間ごとにleucovoin
6mg
34時間としたことを報告している。
6時間ごとに1回.34時間
放射線治療はコース終了時に合計5,000〜6,000ラドを照射し.放射線治療後4〜6週間後に手術を行いました。
合計13例の治療を行い.そのうち10例は全治療を終了し（T3.T4計9例）.検体を調べたところ.4例では残存がん細胞は認められませんでした。　　Zhang
Xiaotaoらは.扁平上皮癌38例.腺癌15例.その他7例の上顎洞癌60例を順次.包括的に治療し.男性39例.女性21例が導入化学療法-上顎洞開放-放射線療法-集約化学療法で治療された。
結果：5年生存率は46.7％（28/60）であり.そのうち16名は通常の生活または仕事ができ.12名は長期療養中であった。死亡した患者のうち16名は原発部位の再発で死亡した。
結論：上顎洞癌に対する非外科的包括的順次切除術は，患者の顔貌と臓器機能を最大限に保存し，合併症を低減し，生存の質を向上させ，患者により受け入れられる．
順を追った総合的な治療計画は全例で完了し.治療後に臨床症状は徐々に回復し.ほとんどの患者で重篤な合併症や後遺症は見られませんでした。
治療終了後.上顎洞を削って病理検査したところ.がん細胞は見つかりませんでした。
5年以上の追跡の結果.合計28名の患者さんが生存し.平均5年生存率は46.7%でした。
腫瘍が眼窩底に浸潤していたため.同側の眼球も放射線治療の対象とした症例があり.放射線治療から2年後に視力が低下し始め.徐々に悪化していきました。
生存の質という点では.16人の患者が仕事や労働に復帰し.12人の患者は他の併存疾患のために長期療養中であったが.自分のことは自分でできるようになった。
追跡不能となった2例は死亡例としてカウントされた。
死亡した32名のうち.50％（16名）が原発巣の悪化.10名が転移や他の腫瘍（原発巣.転移巣と診断されない）.4名が他の病気で死亡しました。　　Tatsuya
Hayashiらは.上顎洞扁平上皮癌74例の治療を分析した。62例は.総量50Grayの放射線治療を含む術前放射線治療.総量5000mgの5-FUの上顎動脈注入.さらに上顎骨全断端または部分断端を含む集学的・統合的アプローチで開始し.59例は全治とした。
放射線治療を受け.1名のみ術後放射線治療を受けた。
この経過観察患者の生存期間は117ヶ月であった。
5年全生存率.無病生存率.局所制御率は.集学的治療併用群の方が放射線単独群より有意に優れていた（68.5％
vs
9.1％；73.2％
vs
18.2％；84.0％
vs
18.2％）。　　Hiroshiらは.眼窩内浸潤を有する上顎洞癌26例において.術前放射線療法・化学療法.局所保存手術.術後放射線療法・化学療法を行ったところ.5年生存率68％.10年生存率51％.5年局所制御率66％.10年局所制御率51％となり.治療と保存手術併用は生存率と局所制御率に影響せず患者の生存率が向上することが明らかにされたと報告。
生存の質を向上させることができる。
ただし.この方法は腫瘍の眼窩への浸潤の程度に応じて決定されるべきであり.腫瘍の制御率を犠牲にしてQOLを追求するべきではありません。　　Bai
Yanxiaらは.上顎洞癌患者43名に対し.表在性側頭動脈カニュレーションによる導入化学療法＋手術＋根治的放射線治療を順次併用し.さらに18名には併用終了時に地固め化学療法を実施した。
結果：全例が治療レジメンを容認し.5年間のフォローアップの後.5人の患者が失われ.フォローアップ率は88.4％であった。
5年生存率は46.5％（20/43人）.3年生存率は65.1％（28/43人）であった。
いずれの患者も眼窩内容物を除去することなく.12名の患者が仕事と労働能力を回復した。
結論：上顎洞癌に対する導入化学療法＋手術＋根治的放射線治療による表在性側頭動脈カニュレーションは，長期予後を改善する有効な選択肢となる．
その中でも.表在性側頭動脈カニュレーション導入化学療法は.局所薬剤濃度が高く.1サイクルの化学療法で原発巣の腫瘍が有意に退縮し.手術が遅れないというメリットがあり.手術と術後根治放射線治療との併用で局所制御率を向上させることができます。
術後の地固め化学療法は.遠隔転移のリスクをさらに低減させることができます。　　Nakatani
H
et
al.
進行性上顎洞癌8例に対し.シスプラチン高用量動脈内注入（4〜6回（平均5.
1）.シスプラチン総量690〜910mg（平均771mg））と放射線治療および外科的切除を併用し.T4の1例のみ局所再発.1例は左右の首に転移があった。　　結論として.上顎洞癌の大半は複合的な治療が必要であり.そのためには各分野の医師が連携し.治療計画全体を計画的に進めることが必要です。
画像診断装置や放射線治療技術の継続的な開発.手術技術の向上.遺伝子治療の活用により.上顎洞癌の治療成績はさらに向上すると思われます。/>
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