分子標的腫瘍治療の一般的な治療標的は.細胞受容体.シグナル伝達.血管新生阻害である。 モノクローナル抗体は.トラスツズマブ(ハーセプチン).リツキシマブ(メブセラ).IMC-C225(セツキシマブ.アービタックス).ベバシズマブ( 低分子化合物では.グリベック（STI51.イマチニブ）.イレッサ（ZD1839.ゲフィチニブ）.OSI774（エルロチニブ.タルセバ）などがよく使用されている。 河南省癌病院内科 陳北北 1 モノクローナル抗体 1.1 トラスツズマブ.ハーセプチン ハーセプチンはHER-2/neu癌原遺伝子産物を標的とするヒト/マウスキメラモノクローナル抗体で.HER-2受容体が過剰発現している乳癌細胞に特異的に作用する。 HER-2/neu過剰発現の進行乳癌やアントラサイクリン療法が適さない場合の第一選択薬として使用できる。 単剤では.タムスロシン.アントラサイクリン系薬剤およびホルモン療法が奏効しない進行乳癌の3次治療として使用することができる。 併用でも単剤でも有意な有効性が得られている。 ある臨床試験のグループでは.HER-2/neu++または+++の進行乳癌に対するハーセプチン単剤療法の有効率は24%であった；中国で行われたHER-2/neu++または+++の進行乳癌に対するハーセプチン単剤療法の第II相臨床試験の結果では.有効率は25.8%であった；化学療法単独と比較して ハーセプチンとアドリアマイシン.シクロホスファミドまたはパクリタキセルとの併用療法は.転移性乳癌の有効性を有意に改善した。 進行HER-2/neu++または+++乳癌に対する内分泌療法とハーセプチンの併用に関する臨床試験も進行中である；ハーセプチンと化学療法剤との併用に関する多くの臨床試験が報告されている。 ハーセプチンの主な毒性副作用は.注入反応と若干の心毒性である；したがって.アントラサイクリン系薬剤との併用は推奨されない。 1.2 リツキシマブ.メブセラはCD20を標的とするヒト/マウスキメラモノクローナル抗体であり.低悪性度悪性リンパ腫の治療において近年最も重要な開発品である。 化学療法を繰り返しても再発した低悪性度B細胞性リンパ腫において.リツキシマブ単剤療法を第一選択薬とした場合.有効で安定した症例では6カ月間維持され.6週間後の評価有効率は47％.6カ月後の全有効率は73％で.うち37％がCRであったとの報告がある。 無増悪寛解は最長34カ月間達成され.患者の忍容性も極めて良好であった。 低悪性度B細胞リンパ腫の治療に対するリツキシマブとCHOPの併用療法は.全体で95％の有効性を示し.CRは55％であった。 陽性細胞であった。 濾胞性非ホジキンリンパ腫に対するリツキシマブとIL-2を併用した別の試験でも.有効率は55％と満足のいく結果が得られ.患者の忍容性も良好であった。 リツキシマブとペントスタチン（酵素阻害剤）を併用した低悪性度B細胞リンパ腫の第II相試験で.有効率77％（CR+PR）.CR22.3％.SD19.3％.忍容性良好であった。 B細胞性急性リンパ芽球性白血病に対する化学療法とリツキシマブを併用する試験も進行中である。その他.血液悪性腫瘍に対する新しいモノクローナル標的治療薬として.イブリツモマブ.トラスツズマブ.ゲムツズマブ.アレムツズマブ.Hu1D10.エプラツズマブ.アレムツズマブがあり.いずれも臨床試験が進行中である。 1.3 セツキシマブ セツキシマブ.IMC-C225.アービタックス アービタックスは.EGFRに対するヒト/マウスキメラモノクローナル抗体として臨床的に最も進んでいる。臨床第Ⅱ相試験で.IMC-C225単独または化学療法との併用が.転移性または再発性の頭頸部腫瘍患者の治療に有効なレジメンであることが示されている。 E. S. Kim らは.化学療法が無効であった進行非小細胞肺癌患者 20 例に.IMC-C225 と Tysol D を併用した。(CPT-11治療が無効であったEGFR陽性大腸癌患者を対象としたIMC-C225とCPT-11の併用による第II相臨床試験で.IMC-C225単独の有効率は11％.CPT-11との併用で有効率は22％であり.患者の忍容性は良好であった。 IMC-C225とCPT-11+5-FU+CFの併用は.EGFR陽性大腸癌における化学療法の有効性を改善する。Rosenberg AHらは.プラチナ製剤で治療されたEGFR発現原発性大腸癌患者に対して.IMC-C225とCPT-11.5-FUおよびCFの併用療法を行い.44％の有効率を達成し.CPT-11が無効であった症例でも有効率は22.5％であった。 C225の副作用は主に皮疹であった。 IMC-C225はヒトとマウスのキメラモノクローナル抗体であるため.抗体安定化領域のヒト化によりマウス由来は大幅に減少しているものの.可変領域の異種由来の問題が残っており.ヒト抗マウス抗体の産生が複数の適用の有効性に影響を及ぼす可能性がある。 1.4 Avastin Avastin, BevacizumabBevacizumab（アバスチン）は.新規の抗血管成長因子受容体ヒト抗体であり.安定化率は23％で.患者に忍容されやすい。 内皮増殖因子受容体に対するヒト化モノクローナル抗体で.大腸癌の第一選択薬として期待されており.現在.非小細胞肺癌.大腸癌.乳癌を対象とした第III相臨床試験.その他の固形癌を対象とした第II相臨床試験が行われている。 進行結腸直腸癌に対する一次治療としてベバシズマブとイリノテカンを併用した臨床試験では良好な結果が得られている。進行乳癌に対するベバシズマブ単剤療法を用いた臨床試験では.10mg/Kgの投与で有効率9.3％.安定率16％を示し.患者の忍容性も良好であった。Yang JC et al. 進行腎癌に対するベバシズマブ単剤療法のランダム化比較試験では.ベバシズマブは進行腎癌患者の無増悪寛解を有意に延長した。 ベバシズマブと5-FU/LVの併用療法は.5-FU/LV単独療法よりも有意に有効であり.患者の忍容性も良好であることから.ベバシズマブと化学療法の併用療法は大腸癌の第一選択薬として有望である2。 BCR-ABLが誘導するチロシンキナーゼ（TK）は.慢性顆粒球性白血病（CML）の病態における重要なリンクであり.グリベックはBCR-ABL遺伝子のTKに特異的に結合する。 グリベックはBCR-ABL遺伝子のATP部位に特異的に結合し.この酵素の活性を阻害し.腫瘍細胞のシグナル伝達を遮断し.正常細胞の機能に影響を与えることなく腫瘍の増殖を選択的に阻害する。 臨床第I相試験では.300mg～1000mg／日投与群のインターフェロン治療が無効であった慢性期CML患者54人が.100％の効率で血液学的寛解を達成し.98％がCR（細胞遺伝学的寛解）を達成した。 その後の第II相臨床試験でも.CMLの細胞分裂期において59％の有効率を示し.毒性は軽度であった。 Ph陽性急性リンパ芽球性白血病（ALL）の寛解率も70％と高く.55％がCRであった。 消化管悪性間質細胞腫瘍（GIST）患者においても.グリベックは80〜90％の病勢コントロール率を示した。Stroobants S氏は.陽電子励起CT（PET）を用いて.GISTに対するグリベックの13症例を評価した。 GISTに対するグリベックの有効性は100％で.CR11例.PR2例であった。 さらに.グリベックはチロシンキナーゼ受容体の阻害に加えて.悪性および悪性サング? Tel-PDGFRとの染色体異所融合による白血病にもグリベックは有効である。 化学療法や放射線療法に強い拮抗作用を示す悪性神経膠腫（最も一般的な脳腫瘍）にも有効である可能性があり.グリベックはヌードマウスの脳に注入された悪性神経膠腫細胞の増殖を抑制することが示されており.この薬剤が現在難病とされている疾患の治療に役立つ可能性を示唆している。 第38回ASCO会議では.小細胞肺癌にグリベックを使用した臨床試験が報告され.患者に忍容性が高いことが示唆されたが.具体的な有効性についてはまださらに検討されていない。 2.2 ゲフィチニブ ゲフィチニブ.エレッサ イレッサ.ZD1839は.経口上皮成長因子受容体-チロシンキナーゼ（EGFR-TK）拮抗薬で.低分子化合物である。 EGFRの発現は腫瘍細胞のチロシンキナーゼ活性と関連しており.EGFRが過剰発現した腫瘍細胞は細胞増殖シグナルを受け取り.特定の遺伝子の細胞内発現を活性化し.細胞の分化を促進し.より多くの細胞を放出する。 EGFR過剰発現は腫瘍細胞のチロシンキナーゼ活性と関連している。 EGFRの過剰発現を阻害することで.腫瘍細胞の増殖を抑制することができる。 イレッサは現在.主に非小細胞肺癌（NSCLC）の治療に使用されており.乳癌.前立腺癌.頭頸部癌にも有効であることが示されている。 プラチナ製剤またはタイソジ製剤による化学療法が無効であった142名の進行NSCLC患者を対象としたイレッサ単剤を用いた第II相臨床試験の結果.有効率は250mg/日投与群で（CR+PR）14％（9/66）.500mg/日投与群で（CR+PR）8％（6/76）であり.女性および非喫煙者でより良好な治療成績が得られた。 ZD1839の化学療法との併用は化学療法に対するベネフィットがないため.化学療法とZD1839の併用は推奨されない。他の研究では.化学療法が単独療法で無効であった進行NSCLCで53％（CR+PR+SD）の病勢コントロールが達成されることが報告されている。NSCLCおよび他の固形がんに対するZD1839の使用は患者のQOLも改善する。 進行頭頸部扁平上皮癌にイレッサを使用した臨床第II相試験の結果.有効率（CR+PR）10.6%.病勢コントロール率（CR+PR+SD）53%.生存期間中央値8.1カ月が報告された。 イレッサの主な毒性は胃腸反応とざ瘡様発疹で.患者には忍容しやすい。 2.3 OSI-774.タルセバ.エルロチニブも上皮成長因子受容体-チロシンキナーゼ（EGFR-TK）拮抗薬で.低分子化合物であり.標準的レジメンが奏効しない進行NSCLCの二次治療薬として2002年9月に米国FDAに承認された。 2002年9月.米国FDAは.標準治療が奏効しない進行NSCLCの二次治療または三次治療の選択肢として承認した。 再発進行非小細胞肺癌を対象としたOSI-774単剤療法の第II相臨床試験で.有効率12.3％.安定率38.6％.細気管支肺胞癌を対象としたOSI-774単剤療法の第II相臨床試験で有効率26％.頭頸部腫瘍と卵巣癌でも有効であった。膵臓癌を対象とした併用化学療法の第III相臨床試験も進行中である。 併用化学療法剤の臨床試験もいくつか進行中で.主な併用療法はタイゾールD.キンゼル＋シスプラチン.カルボプラチン＋タイゾールである。 欧州では.非小細胞肺がんを対象としたOSI-774とキンゼル＋シスプラチンの併用療法の第III相臨床試験.米国では.非小細胞肺がんを対象としたOSI-774とタイソール＋カルボプラチンの併用療法の第III相臨床試験.膵臓がんを対象とした併用化学療法の第III相臨床試験も進行中であり.いくつかの臨床試験では予備的な結果が得られている：L. Forero et al. ForeroらはOSI-774.タウマチン.カルボプラチンを併用し.9人の悪性腫瘍患者を治療した。 タウマチンとカルボプラチンはOSI-774治療の最初のサイクルの3日前に投与され.非小細胞肺患者1人はCRに近づき.非小細胞肺患者1人と陰茎癌患者1人はMRに達し.4ヵ月以上病勢が安定した。OSI-774は化学療法の毒性作用を有意に増加させなかった。 大腸癌に対するOSI-774の研究でも有効性が示されている。2.4 その他の低分子化合物標的治療薬その他の低分子化合物標的治療薬としては.非可逆的erbチロシンキナーゼ阻害剤であるCI-1033.EGFRとHer-2の両方を阻害する二機能性チロシンキナーゼ阻害剤であるPKI166とGW572016 阻害剤；プロテインキナーゼC阻害剤であるSCH66336；プロテインキナーゼCb阻害剤であるLY317615；血管内皮阻害剤であるTNP-470；血管内皮増殖因子受容体阻害剤であるSU6668.SU11248.PTK787/ZK222584およびZD6474；SCH66336 ( lonafarnib)およびR115777は.いずれも多剤耐性タンパク質1およびタンパク質2を特異的に阻害するファルネソールタンパク質転移酵素阻害剤であり.R115777は進行性腫瘍の治療薬として化学療法剤イリノテカンとの併用による第1相臨床試験で良好な結果を示している。