出典 ネットファン長正の個人サイト 中国中医薬研究院西遠病院感染症科 趙蘭斎氏
CHINESE CRITICAL CARE 1999 Vol.11 No.11 1999
CICS R562.21;R563.1 ドキュメントID: B 記事ID: 1003-0603(1999)11-0700-03
Dr. Jie-Fu Du: PLA General Hospital 救急医療科 主任医師 ([email protected]) Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia (BOOP) は1985年に提案された新しい名称で.臨床的にはまれな疾患である。BOOPの診断には開胸肺生検が必要である。しかし，臨床診断は症状，徴候，画像，臨床検査に基づいて行うことができる。ここでは.BOOPの理解を深めるために.以下の症例を紹介します。
症例：患者（男性.51歳）は.10ヶ月以上前から乾いた咳があり.半年前から発熱があったため来院した。10ヶ月前に原因不明の刺激性の乾性咳嗽が出現し.徐々に悪化.半年前に発熱が出現.多くは午後の微熱で体温は39℃まで.悪寒.喀痰.呼吸困難はなく.発熱は毎日1〜2時間持続し.自然消退することもあった。血液.尿.糞便は正常.ESRは120mm/1h.血糖値は8.0mmol/L.結核抗体.純蛋白誘導体（PPD）検査.縮合セット検査は陰性.肝腎機能は正常であった。塗抹標本では腫瘍細胞は見られず.気管支肺胞洗浄液では好酸球と好中球が見られた。入院時：体温38.5℃.脈拍80回/分.呼吸20回/分.血圧16.0/10.0kPa（1kPa=7.5mmHg）.皮膚・粘膜に黄染・発疹・出血斑なし.表層リンパ節腫脹なし.やや咽頭混濁.扁桃腫脹なし.両肺の呼吸音明瞭.乾湿音なし.肝臓胸郭下1cm.軟弱で圧迫痛はない。圧迫痛なし。血算あり。WBC 10.8×109/L.好中球（N）0.74.リンパ球（L）0.16.単球（M）0.10.赤血球4.35×1012/L.ヘモグロビン（Hb）106g/L.尿中。WBC 5-6/HP.尿糖（++）.糞便ルーチン正常.血糖値7.2mmol/L.カルチノエンブリオニック抗原（CEA）3μg/L.ESR 87mm/1h.アルカリフォスファターゼ（ALP）366. 7 U/L.γグルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）244.3 U.電解質正常.尿素窒素（BUN）.アラニンアミノトランスフェラーゼ（GPT）.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（GOT）正常であった。血液培養陰性，抗核抗体，抗dsDNA抗体，抗RNP抗体，抗SSA抗体，抗SSB抗体陰性，B型肝炎表面抗原陰性，X線胸部フィルム，胸部CTに異常なし，超音波検査で軽度の脾腫をみとめた．気管支鏡検査では気管支の粘膜下炎症性変化を認め，ブラッシングでは癌細胞は認めず，PPD検査（1U，5U）は陰性であった．入院後，イソニアジド0.3 g 1日1回，リファンピシン0.6 g 1日1回，エタンブトール0.75 g 1日1回の経口投与を行い，1週間投与しても発熱と咳嗽は緩和されなかった．入院3週目にプレドニン60 mg/dを投与したところ，体温が下がり始めた。3日後.体温は平熱に下がり.咳の症状も徐々に軽減した。患者は退院し.長期服薬と経過観察を勧められました。
孟慶儀医師：PLA総合病院救急医療科准教授（[email protected]）
この患者の臨床症状は.主に以下の点からBOOPの診断と一致した。(1) 長期間の発熱と空咳の症状.(2) 画像検査で肺腫瘍と肺の炎症症状を除外.(3) 気管支肺胞洗浄液で好酸球と好中球を確認.(4) 臨床症状と検査で結合組織病とマイコプラズマ肺炎を除外.(5) 抗生物質治療は無効. (6) 副腎皮質ステロイド投与後に臨床症状は急速に回復.(7) 副腎皮質ステロイド投与後に臨床症状は改善した。しかし.確定診断のための開胸肺生検は行わなかった。
BOOP の発症年齢は 50～60 歳が多いが，21～80 歳の患者にも発症することがある。BOOPの臨床症状はかなり多様で.ほとんどの患者は亜急性に発症し.インフルエンザのような症状を呈します。一般的な症状としては.発熱.乾いた咳.末梢の不快感を伴う呼吸困難（活動時に著しく悪化）.食欲不振.体重減少が挙げられます。一般的ではない症状としては.気管支分泌物の増加.吐血.胸痛.関節痛.寝汗などがあります。
BOOPの胸部以外の臨床症状はなく.BOOP症例の胸部X線は大きく変化し.3種類のX線徴候が認められる。1) 多発性両側肺パッチ状浸潤影：最も一般的で特徴的な胸部レントゲン症状です。典型的には.両側性に分布する浸潤性陰影で.単独でさまよい.しばしば一つの陰影が消退し.あるいは完全に消退する一方で.他の部位に他の陰影が出現することがあります。影の密度は.毛髪状のガラス状の変化から.機械化肺炎を示す固形肺病変まで様々である。影の大きさは3～5cmのものから肺葉全体に及ぶものまで様々で.影の縁は不明瞭で.影の中に「空気気管支炎」の徴候があることも多い。特に.好酸球性肺炎との鑑別が必要です。(2) 両側性びまん性非対称性浸潤性陰影。この影は網目状.結節状.網状結節状であることが多い。CTでは小さな円形や不規則な形の影を示すこともある。(3) 孤立性局所肺炎。この孤立性肺影は肺野に発生することが多く.影の中に「気管支炎」が見られることが多く.時には空洞が見られることもあります。
ワタナヘ・ケンタロウ先生 福岡大学第二内科教授 ([email protected])
症例1：51歳男性.高血圧.ホジキンリンパ腫.MOPP（ナイトロジェンマスタード.ビンクリスチン.メチルベンジルヒドラジン.プレドニゾン）化学療法を3クール受けた症例。胸部X線写真で左下肺に浸潤性陰影を認め，肺炎と診断し，抗生物質を投与したが，低体温が持続した．症例2：最近骨髄移植を受けた急性骨髄腫の41歳男性が上室性頻脈で入院し.抗不整脈薬で治療中であった。気管内生検によりBOOPと診断した。 症例3：喘息の既往がある70歳女性が咳嗽で入院。X線胸部X線写真で左下肺影の浸潤を認め.抗生物質で治療後.X線胸部X線写真で再検査したところ.左下肺影に浸潤が認められ.喘息の既往があった。細針生検で肺腫瘍が疑われ.開胸生検で最終的にBOOPと診断された。
1985年にEplerらは.隠微性線維性肺胞炎.特発性肺線維症.全身性間質性肺炎と診断された2500例の開胸肺生検を対象にレトロスペクティブな研究を行い.57例のBOOPを確認した。これらの症例の病理組織学的特徴は.閉塞性細気管支炎と程度の異なる機械化肺炎を伴う間質性肺疾患であることだった。副腎皮質ステロイドの臨床応用がよく奏効した。これは一般的な間質性肺炎や肺線維症とは明らかに異なるため.BOOPは新しい疾患であり.BOOPは他の間質性肺疾患としばしば混合するびまん性間質性肺疾患の特殊なタイプとして認識されている。BOOPは間質性肺疾患において重要な位置を占めている。
この3名の患者さんの年齢.体調.画像所見から腫瘍の可能性も考えましたが.3例のCTガイド下微細針生検では「悪性腫瘍の疑い」となっており.BOOPは肺腫瘍と鑑別する必要があると考えています。
キース・A・クノエル博士 米国バージニア大学医学博士 ([email protected])
皮膚筋炎は.特徴的な紫色の発疹.眼瞼周囲の浮腫.および顔面の紅斑を呈する原因不明の結合組織疾患です。皮膚筋炎と間質性肺疾患はともに.びまん性肺胞損傷.小気道病変.または間質性肺炎を呈します。両者の関係はよく知られていますが.BOOPを伴う皮膚筋炎はこれまで8例しか報告されておらず.BOOPに対する副腎皮質ステロイド治療が有効です。しかし，皮膚筋炎を合併したBOOPに対してホルモン剤のみでの治療は有効ではない．われわれは，2カ月以上前から顔面紅斑と遠心性浮腫が増悪し，過去にレイナ現象の病歴があり，3カ月前から咳を伴う発熱があり，1カ月前に開腹生検でBOOPと確定された44歳の黒人女性を入院させた．軽度の頭痛と嚥下障害があり，胸痛，腹痛，中枢神経系機能障害はなかった．身体所見：体温39.5℃，呼吸数20回/分，著しい眼窩周囲紅斑，顔面浮腫，紫色の皮疹を認めた．両肺の聴診に異常所見はなく.腹部検査にも異常はない。検体検査。WBC 17.8×109/L, ESR 94 mm/1 h, アルドラーゼ 300.06 nmol.s-1.L-1, クレアチンキナーゼ（CK）517 IU/L, 抗核抗体 1:5 120, dsDNA 1:20, 抗Sm抗体陰性, rheumatoid factor (RF) 負性. 患者は皮膚筋炎を伴うBOOPと診断され，プレドニゾン30mgを1日2回，シクロホスファミド50mgを1日1回経口投与された．1ヵ月後，呼吸器症状は消失し，顔面の発疹も治まった。
シェンホン博士 PLA総合病院救急医療科准教授 ([email protected])
BOOPの臨床研究の進展により.その定義や分類が変化しています。現在.BOOPの定義は以下の通りです。BOOPは.小気道内腔の肉芽組織の閉塞によって起こる疾患で.時に小気道を完全に塞ぎ.肉芽組織が肺胞管や肺胞にまで及ぶことがあります。BOOPの特徴としては.結合組織の増殖による内腔内ポリープ.繊維状の滲出液.肺胞内のマクロファージの集積.肺胞壁の炎症がありますが.肺組織の構造は無傷のまま残っています。
BOOPは大きく2つに分類されます。
1. 閉塞性気管支拡張症：主に細気管支の損傷として起こり.まれに肺胞や肺胞管を巻き込み.軽度の細気管支の炎症から瘢痕形成.細気管支の中心線維化.粘膜下肉芽形成まで様々な程度の細気管支の閉塞を伴い.細気管支が狭窄してしまう。
2. 増殖性細気管支炎。気管内の有機物の滲出.すなわち遠位および呼吸細気管支を満たす増殖性肉芽腫を特徴とし.この変化は肺胞管.時には遠位肺胞にまで及び.機械化肺炎を形成することがあります。上記被害の根拠は (機械化びまん性肺胞損傷.②遠位気道の機械化感染による閉塞.③機械化吸引性肺炎.④有毒ガスへの暴露.⑤結合組織病.⑥アレルギー性肺炎.⑦薬物反応.⑧骨髄移植・心肺移植などである。通常.細気管支拡張症の閉塞型はホルモン療法に反応しにくいが.増殖型はホルモン療法によく反応することが多い。
また.病歴.合併症.臨床症状.病理学的特徴から.BOOPは以下のように分類されます。
特発性BOOP（Idiopathic BO-OP）：実際.BOOPの大部分は特発性BOOP.すなわち臨床的に明らかな病因がないものに分類される。特発性BOOPの大半の症例では.原因も関連疾患も見当たりません。特発性BOOPは112例のBOOPのうち87％（97例）を占めた。残りの15例は.それぞれ結合組織病.潰瘍性大腸炎.薬剤性肺疾患を病因とするものであった。
(感染後BOOP：感染後にBOOPが発症することがあるが.症例数は少なく.ほとんどがプレドニゾン治療によく反応するウイルス性肺炎やマイコプラズマ肺炎の後に発症している。
(iii) 薬剤性 BOOP：いくつかの抗炎症剤や免疫抑制剤.例えば金剤.メトトレキサート.その他ビンクリスチン.エタネルセプト.ブレオマイシンなどが BOOP に関連している。臨床症状は特発性BOOPに類似しており.しばしば咳.呼吸困難.インフルエンザ様症状.血沈の上昇.胸部X線写真で両肺に斑状の陰影を認めます。このタイプはホルモン療法によく反応する。
局所結節性BOOP：胸部X線写真で.両上肺野に “肺炎型 “に似た孤立した結節性陰影を示し.時に空気造影サインや空洞を伴うことがあります。特発性BOOPの一種と考えられ.やがて典型的な両肺の斑状浸潤像に進展することもある。臨床的にはこの局所性結節性BOOPは外科的な探査を必要とすることが多いが.ホルモン療法も大きな効果を発揮する。
結合組織病（またはリウマチ）BOOP：BOOPはエリテマトーデス.多発性筋炎や皮膚筋炎.関節リウマチによく見られ.特発性BOOPと同様の臨床症状.X線胸部症状を示します。このタイプの疾患もホルモン療法が可能ですが.特に活動性の再発性結合組織病（皮膚筋炎など）には特発性BOOPほど有効性は高くはないようです。
(6) 骨髄移植後の BOOP。骨髄移植後に特徴的なBOOPが生じることがあり.サイトメガロウイルス.マイコプラズマ.その他のウイルス感染症などの感染症が関与している可能性があります。しかし.このBOOPは慢性的な拒絶反応の現れであると考えられています。移植を受けた患者はしばしば咳と呼吸不全を呈し.胸部X線写真では両肺に斑状の陰影が認められる。開胸生検はBOOPの典型的な例です。
(7)肺移植後のBOOP。肺移植後の患者の約10％にBOOPを合併することがある。
(8) その他 病理学的に確認されている放射線療法により BOOP を合併することがある。ホルモン療法は有効である。悪性腫瘍（リンパ腫.白血病など）の患者さんでも.ごく少数ですがBOOPを合併することがあります。また.慢性甲状腺炎.エタノール性肝硬変などでもBOOPが見られることがあります。
趙世峰医師：PLA総合病院救急医療科（[email protected]）
BOOPの臨床検査は以下の通りです。
①肺機能：制限性変化が多く.時に正常.1秒間の呼気量（FEV1）.労作時の肺活量（FVC）はほとんどの非喫煙者では正常を維持しているが.喫煙者では軽度の減少.全例で拡散機能の低下.通常は低酸素血症.肺胞動脈酸素分圧差が増加する。
C反応性蛋白が増加し.WBCが軽度から中等度に増加し.好中球が増加することがある。自己抗体は陰性または軽度陽性のことが多いので.典型的な自己免疫疾患とは一致しない。
(iii) 気管支肺胞洗浄液：ファイバーオプティック気管支鏡による気管支洗浄液の回収率は低いです。細胞分類ではマクロファージの減少.リンパ球.好中球.好酸球の増加を示し.BOOP多形肺胞パターンではリンパ球.好中球.好酸球の「混合」増加がかなり特徴的である。マクロファージ内に「空胞」変化が見られることが多い（泡沫状マクロファージ）。
マリン・I・スクルカリー博士 米国ペンシルベニア州立大学医学部教授（Marin I [email protected])
初期臨床診断は.症状.徴候.臨床検査.気管支肺胞洗浄液.画像診断から.BOOPを示唆する以下の特徴により.一定の症例で行うことができます。
(i) 発症が遅く.呼吸器症状（乾性咳嗽.発熱.息切れ）.ベルクロ音や末梢症状.体重減少.末梢不快感などが遷延する。
(ii）臨床検査では.血中WBCの上昇.ESRの上昇.CRP陽性がみられる。
3）胸部CT.X線胸部X線写真では.両肺に多発性の斑状浸潤影.両肺にびまん性の網状間質性影または肺胞浸潤影を認め.大きな葉状分布で.特徴的変化はwandering shadowsであった。
肺胞洗浄では.リンパ球.好酸球.好中球が増加することがある。
結核.マイコプラズマ.真菌などの肺感染症は臨床的に支持されず.抗生物質療法は無効である。
(6）副腎皮質ステロイド療法は有効であった。
臨床的に BOOP と診断された患者では.BOOP の特徴的な所見を病理組織学的に確認する開胸肺生検が必要である。経気管支鏡下肺生検（TBLB）のみでは.肺組織標本が少なすぎるため.特徴的な病理所見が得られないことが多い。
BOOPの特徴的な病理学的変化は.主に遠位空隙に結合組織顆粒が形成され.中程度の間質性病変が認められることである。典型的なBOOPの形成には.臨床的にも画像的にも機械化肺炎が決定的な役割を果たす。機械化肺炎の病理学的特徴は.肺胞内に緩いコラーゲン形成繊維と筋原繊維からなる肉芽組織が形成されることである。肉芽組織の組成は.線維性の滲出液から膠原線維まで.病期によって異なる。病初期には.肺胞内腔に好中球.好酸球.リンパ球.形質細胞が認められます。間質性肺腔に炎症が見られるが.通常は軽度で.細胞性肺のような症状はない。
細気管支の損傷は内腔に肉芽腫性組織塞栓を生じ.BOOPの「増殖型」を構成し.これは通常肺胞と気管支内腔でより顕著になる。結論として.肺胞および細気管支内腔の結合組織肉芽腫はBOOPの特徴的な変化である。BOOPは臨床的に非特異的であるため，鑑別診断が非常に重要である．私は.BOOPは主に他の様々なびまん性疾患との鑑別が必要であると考えています。
(1) 特発性間質性肺線維症（IPF）：IPFによくみられる間質性肺炎（UIP）はBOOPと非常に似ており.鑑別が重要である。臨床症状としては.BOOPはUIPより重く.末梢の不快感.体重減少.発熱などを伴う。BOOPの患者では杵指はまれで.BOOPのX線胸部フィルムは肺胞異常がほとんどで.一部に徘徊斑状陰影があり.肺容積に変化はなく.細胞性肺は現れないのに対し.UIPの患者では細かい湿音が濃く.杵指は多く.血沈は低く.気管支肺胞洗浄液 リンパ球は多くない.X線胸部フィルムやCTでは間質性変化が多く.多くは肺容積の減少.細胞性肺の変化が認められる。ホルモン療法に対する反応は全く異なり.BOOPはホルモン療法が有効で.症状が改善し.X線胸部異常像が消退することもあります。一方.UIPはホルモン療法への反応が悪く.慢性期には大きな効果はありません。
慢性好酸球性肺炎（CEP）。BOOP と CEP は.ホルモン療法によく反応し.X 線写真による胸部症状も類似しており.好酸球が増加する点で.臨床的に類似しています。しかし.BOOPの好酸球の増加は10％を超えることはほとんどありません。また.CEPの病態は.肺胞内腔や間質に好酸球が多く浸潤していることが特徴である。
(iii) 外来性アレルギー性肺胞炎。臨床症状や胸部X線写真はBOOPと類似しており.肺の影もさまになっており.いずれもホルモン療法によく反応する。しかし，職業歴，環境，吸入誘発試験，抗体補体血清学などで鑑別が可能である。
シェン・ホン博士 PLA総合病院救急医療科准教授 ([email protected])
以下は.BOOPの治療についてである。現在.ホルモン剤はBOOPの治療に有効な薬剤ですが.理想的な投与量や投与期間はまだ統一されておらず.現在では以下のプロトコルが一般的に用いられています。
①初期治療：プレドニン1mg/kgを1日1回.約1～3ヶ月間投与から開始し.一般的には投与後7～10日で症状および画像所見が改善する症例が多い。
(ii) ホルモン減量期。プレドニンを初回投与量から徐々に減量し.第2期治療では20～40mgを3ヶ月間投与した。
(③) ホルモン維持療法期間：維持量はプレドニゾン5～10mg/日.後期はプレドニゾン5mg隔日投与に変更可。
プレドニンのフルコースは1年である。プレドニゾンを早期に中止すると.再発の可能性があります。BOOP の予後は良好で.中には自然に治癒する例もあります。BOOPの発見からまだ10年以上経過していないため.BOOPに関するさらなる研究が必要である。
(編集：Dutcheff)