中国におけるがんの罹患率.死亡率は増加傾向にあり.都市部では死因の第1位.農村部では死因の第2位となっています。 このような厳しい現実を前にして.がんの診断と治療に携わる医療関係者の責任は.苦難に満ちた神聖なものであり.その責任は重く.前途多難と言わざるを得ない。
現在.がん治療の主な方法は.依然として手術.放射線治療.化学療法ですが.手術はがん細胞を完全に除去できない場合があり.放射線治療や化学療法は正常な組織細胞を損傷し.特定の毒性の副作用をもたらす場合があるなど.いずれも一定の限界を持っています。 そこで私たちは.腫瘍の生物学的診断と治療に関する研究を進め.従来の3つの治療法に加えて.新たな有効な治療法を開拓し.悪性腫瘍の治療効果を高めて腫瘍患者の利益につなげたいと願っています。 南京医科大学第一付属病院腫瘍科 劉平
腫瘍生物療法（バイオセラピー）は.分子生物学.細胞生物学.分子免疫学に基づく新しい治療法で.腫瘍の発生と退行の分子基盤.治療の標的.特異性（ターゲット）.効果を重視し.現代のバイオテクノロジーとその製品を腫瘍の予防と治療に適用します。 宿主の自然な防御機構を動員し.あるいは天然（あるいは遺伝子操作）の高度な標的物質を与えて腫瘍の生物学的挙動を妨害し.患者の抗腫瘍免疫反応を調節し.身体の防御能力を動員して腫瘍の治療を実現する.現代バイオテクノロジーとその製品を応用した腫瘍予防と治療のための新しい治療法である。
腫瘍発生の分子メカニズムに関する深い研究とバイオテクノロジーの発展により.生物学的療法は総合的な腫瘍治療の第4のモードとなり.ますます注目を集め.今日の腫瘍治療の分野で最も目を引く有望な治療方法となっています。
過去半世紀にわたり.腫瘍学は世界でも中国でも大きく発展し.腫瘍治療のために利用可能な方法を統合的に適用することは.人々の心に根付き.腫瘍臨床医に受け入れられ.統合治療は腫瘍治療の最良かつ最も人気のあるモードになっている。 外科治療.放射線治療.化学療法.生物学的製剤の組み合わせは.さまざまな腫瘍の治療において顕著な効果を上げています。
この概念は.生体と病気の両方を重視し.生物学的療法とその他の療法を計画的かつ合理的に組み合わせて.一方では治療効果の向上と生存期間の延長を目指し.他方では患者の生活状態や生活の質を改善し.最終的には治療効果と生存期間の質の両面で統一することを強調する。
生物学的治療法と研究の進展
(a) 体細胞療法とサイトカイン療法
体細胞療法とは.患者自身の免疫細胞を分離・取得し.サイトカイン誘導下で抗腫瘍活性の高い免疫細胞を大量に増殖させて.再び患者の体内に注入するもので.LAK細胞.TIL細胞.CIK細胞.DC細胞などの細胞です。
サイトカインは.活性化した免疫細胞（単球・マクロファージ.T細胞.B細胞.NK細胞など）や間葉系細胞（血管内皮細胞.表皮細胞.線維芽細胞など）によって合成・分泌される小さなペプチドで.細胞の成長・分化・成熟を制御する機能.免疫応答の調節機能.炎症反応への関与.創傷治癒促進.腫瘍退縮への関与などを有しています。
ペプチドの使用目的は.ペプチドを使用することです。
最も臨床的に使用されるものとしては.インターフェロン（IFN-α.IFN-β.IFN-γ）.インターロイキン（IL-2.IL-4.IL-7.IL-12など）.造血刺激因子（EPO.TPO.G-CSF. GM-CSF.IL-11.IL-3など）.腫瘍壊死因子（TNF-α）.修復因子（GM1.EGF.BFGFなど）。 EGF.BFGFなど）。 白血病.リンパ腫.固形腫瘍.ウイルス感染症.造血抑制.放射線障害等の治療に用いられる。
②腫瘍ワクチンと樹状細胞
感染症治療におけるワクチン使用の影響を受け.今世紀初頭には腫瘍ワクチンが臨床使用されるようになりました。 前者は一般的に予防目的で使用され.後者は治療目的で使用されることが多いという違いがある。 どちらのワクチンも.患者の免疫系を刺激するために.弱毒化した全細胞.細胞壁.特異抗原.非病原性の生きた微生物などを使用します。 <腫瘍ワクチンを用いた積極的免疫療法の目的は.腫瘍産物による免疫抑制状態を克服すること.腫瘍細胞を攻撃する特異的免疫を刺激すること.腫瘍関連抗原（TAAs）の免疫原性を高めることであり.腫瘍関連抗原を用いた積極的免疫療法の目的は.腫瘍産物による免疫抑制状態を克服すること.腫瘍関連抗原を特異的免疫で攻撃すること.腫瘍関連抗原の免疫原性を高めることです。 過去20年間.腫瘍特異的な積極的免疫療法に多大な努力が払われてきたが.ワクチン療法の標準的なプロトコールが存在する腫瘍はまだない。 多くの臨床第I相および第II相試験から.この治療法は一部の患者さんで有効であり.毒性はほとんどないことが報告されています。
注目すべきは.数年続く症例があることです。 近い将来.腫瘍ワクチンの標準的な治療法が登場することが期待されています。
樹状細胞（DC）は体内で最も効果的な抗原提示細胞であり.近年.DCは今日の腫瘍生物療法の分野でホットスポットの1つになっています。 DCワクチンの臨床第I.II.III相試験では.近年.有望な結果が得られており.悪性腫瘍の治療におけるDCワクチンの大きな可能性を示しています。
DCワクチンは.腫瘍抗原ペプチドまたはタンパク質によるDCの直接刺激.腫瘍組織タンパク質抽出物を用いたDCの刺激.抗原およびサイトカイン遺伝子によるDCのトランスフェクションによって調製されます。 中でも.抗原遺伝子を導入したDCやサイトカイン遺伝子を導入したDCは.抗原分子やサイトカインをDC内で長期間安定に発現させることができるため.より優れた刺激効果を発揮する。
(iii) 分子標的腫瘍治療
腫瘍生物療法のもう一つの大きな進歩は.分子標的治療の開発です。 従来の化学療法や放射線療法は.特異性に欠け.有効性を達成する一方で.しばしば患者に大きな毒性副作用を引き起こすことがありました。
そのため.腫瘍細胞に特異的な分子標的を選択し.その標的をターゲットとする薬剤を適用することで.正常細胞へのダメージを避け.副作用が少なく.効果の高い治療モデルを実現することができます。
分子標的治療薬には.モノクローナル抗体と低分子化合物という2つの主要なクラスがあります。 チロシンキナーゼ受容体の過剰発現や過剰活性化は多くの腫瘍で見られ.この過剰活性化はしばしば下流のシグナル伝達経路の活性化につながり.最終的に細胞の変質.増殖.アポトーシスに対する抵抗性をもたらし.腫瘍の発生と密接に関係している。 したがって.チロシンキナーゼ受容体のシグナル伝達経路を遮断することで.過剰な細胞増殖を防ぐことができると考えられます。
分子標的薬の紹介：現在使用されている薬剤には.主にモノクローナル抗体と低分子化合物の2種類があります
1. ハーセプチン：ハーセプチン（Herceptin）は.HER-2/neu原始遺伝子産物を標的とするヒト/マウスキメラモノクローナル抗体で.HER-2受容体が過剰発現した乳がん細胞に特異的に作用します。1998年に ハーセプチン単独では.進行性HER-2/neu++または+++乳がんの治療において.単独および化学療法との併用で24%の有効性が示されています。 ハーセプチンとアドリアマイシン.シクロホスファミド.パクリタキセルの併用は.化学療法単独と比較して.転移性乳がんの治療効果を有意に向上させました。
2. IMC-C225（Cetuximab, Erbitux）：IMC-C225は.臨床的に最も進んだヒト／マウスキメラ型EGFRに対するモノクローナル抗体で.単剤で効果が不十分なイリノテカンのレジメンを含むEGFR陽性の転移性大腸がんの治療として.2004年2月初旬にFDAから販売許可を取得した。 また.イリノテカンに耐えられないEGFR陽性の進行大腸がんや.その他の固形がん（肺.頭頸部.胃など）の一部も臨床試験で良好な結果を示しています。
3.ベバシズマブ（アバスチン）：ベバシズマブは.血管内皮増殖因子受容体に対する新規ヒト化モノクローナル抗体で.イリノテカン＋5-FU＋CF（IFL）との併用で転移性大腸癌に対する第一選択治療として2004-2-26にFDAにより承認されています。 また.非小細胞肺がん.乳がん.腎臓がんを対象とした臨床試験で有効性が確認されています。
4.グリベック（STI571）：2001年5月にFDAから販売承認を受けた新しい抗白血病薬で.2003年2月に消化器悪性間質細胞腫瘍に対してFDAから承認を受けた。 また.神経膠腫や小細胞肺癌などの固形腫瘍の治療にも試され.満足のいく結果が得られています。
5.イレッサ（ゲフィチニブ）：経口投与の低分子EGFRチロシンキナーゼ阻害剤で.プラチナ製剤を含むレジメンまたはチッソジ製剤が無効な進行非小細胞肺がんに対する単剤療法として2003年5月にFDAから承認を受けた。
6.タルセバ（エルロチニブ）：同じく上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR-TK）拮抗薬の低分子化合物で.標準レジメンに反応しなかった進行NSCLCに対する2～3次治療の選択肢として2002年9月に米国FDAにより承認されました。
(iv) 放射性免疫標的療法
ヒト由来のモノクローナル抗体の腫瘍への応用が成功したことで.放射性核種で標識したモノクローナル抗体を用いた放射性免疫標的療法も大きな進歩を遂げている。 放射性免疫療法は.モノクローナル抗体をキャリア.放射性核種を弾頭として.抗原発現陽性腫瘍細胞への抗体特異的結合や腫瘍細胞への特異的結合により.β線やα線を発生する放射性核種を腫瘍細胞に標的として.腫瘍の非臨床照射療法を実現します。
悪性リンパ腫の治療において放射線治療と免疫療法を組み合わせることの利点は.悪性リンパ腫の放射線感受性が良いこと.治療効果が体の免疫機能に影響されないこと.β線の透過力が腫瘍の深部まで届くこと.確実な効果.毒性の副作用が少ないことです。
最も臨床的に使用され.成功を収めているベクターは.抗CD20抗体です。 ヒトとマウスのキメラ抗体であるリツキシマブ（メロバル）やマウス由来のシンプルな抗体である抗B1抗体（ベクサー）などがあります。 放射性核種は.β線の最大エネルギー.半減期.内部分布.代謝.毒性などを考慮して選択されます（γ線も使用されます）。 現在承認されている放射性医薬品：Zevalin（90Y標識ネズミ由来抗CD20抗体）.2002年2月19日にFDAにより米国で販売承認[18]。 Bexxar（131I標識トシツモマブ）.2003年6月30日にFDAにより米国で販売承認されている。
（v）腫瘍の遺伝子治療
腫瘍の遺伝子治療は.細胞工学技術を使用して.特定の病態生理プロセスまたは他の物質を破壊または修正するために標的細胞にヌクレオチドを転送し.手段は.標的細胞内の遺伝子または遺伝子産物の異常を修正することによって腫瘍の予防と治療に使用でき.腫瘍治療研究のホットスポットと新しい希望である。 遺伝子治療は.生物医学の中でも高い技術を要する分野であり.分子生物学.分子遺伝学.分子ウイルス学.細胞生物学などの最新の研究成果を統合して実現される。
第1の要素は.標的遺伝子または治療用遺伝子であり.完成したヒトゲノム計画の課題の1つは.遺伝子治療のための大規模な遺伝子プールを作り.様々な病気の治療に役立つ遺伝子を常に供給することである。
第2の要素は.遺伝子を発現させるために細胞に運ぶベクター（ウイルスと非ウイルスの両方）です。
3つ目の要素は.標的細胞です。 治療用遺伝子は標的細胞を通して作用する必要があります。
現在の遺伝子治療戦略は.大きく分けて以下の6つのカテゴリーに分けられます：
1.遺伝子置換：病気の原因となる遺伝子をその場で正常な遺伝子と置き換え.細胞内のDNAを完全に正常な状態に戻す。 遺伝子治療の最も理想的な方法であるが.現状ではまだ実現が困難である。
2.遺伝子修正：病気の原因となる遺伝子の異常な部分を修正し.正常な部分を残すことで.病気の原因となる遺伝子を完全に元に戻す方法です。
3.遺伝子増強：遺伝子増強とも呼ばれ.目的の遺伝子を病気の細胞などに導入し.その発現産物によって欠陥のある細胞の機能を強化したり.修正したりする。 この治療法では.欠陥のある遺伝子はまだ存在する。 現在の遺伝子治療のほとんどはこの方法を用いています。
4.遺伝子不活性化（遺伝子不活性化）：アンチセンス技術を用いて.遺伝子発現の特性を特異的に閉じ.有害な遺伝子の発現を抑制し.病気の治療目的を達成する。 例えば.アンチセンスRNA.ヌクレアーゼまたは核酸を用いて.一部のがん遺伝子の発現を抑制し.腫瘍細胞の増殖を抑制し.腫瘍細胞の分化を誘導する。 また.この技術は.腫瘍細胞の薬剤耐性遺伝子の発現を閉じ.化学療法の効果を高めるために使用することができます。
5.免疫調整：抗体.抗原.サイトカインなどの遺伝子を患者の体内に導入し.免疫状態を変化させ.病気の予防や治療という目的を達成する。 例えば.腫瘍患者の体内にインターロイキン2（IL-2）を導入し.IL-2の濃度を高め.体内の免疫系の抗腫瘍活性を活性化させ.腫瘍の予防・治療という目的を達成することです。
6.その他：放射線治療や化学療法に対する腫瘍細胞の感受性を高めるため.前駆物質を投与し.化学療法剤による正常細胞へのダメージを軽減させる。
(vi) 生物学的反応修飾剤の応用
生物学的反応修飾剤（BRM）は.広範な生物学的活性および抗腫瘍活性を有する生物学的薬剤の一種で.広範な天然由来の生体物質と生体内の宿主と腫瘍の間の平衡を変化させる方法および手段の双方を含む。 作用機序は多様であるが.2つ以上の大まかな領域に分類されることはない。
免疫系のエフェクター細胞およびそれらが分泌する因子を活性化することにより.細胞の増殖.形質転換.転移を阻害することによる直接的な抗腫瘍作用.または腫瘍の殺傷・抑制作用。 サイトカイン.ケモカイン.細菌性生体応答調節因子.微小生態系生体応答調節因子.真菌多糖類系生体応答調節因子.腫瘍増殖性ウイルスなどがあり.臨床治療で広く使用されている。
天然または組換えサイトカイン：インターロイキン.インターフェロン（IFN）.腫瘍壊死因子（TNF）.コロニー刺激因子（CSF）などを含む。
特定の細菌およびその有効成分：例えば.BCG（Bacillus Calmette-Guerin）.CP（Corynebacterium shortum）.Streptococcus（OK432）.Pseudomonas Jejuni など。
植物成分としては.漢方薬の有効成分：例えば.椎茸多糖体.雲子多糖体.ハトムギ多糖体.ケイヒ多糖体.クコ多糖体.高麗人参花総サポニン.冬虫夏草など。
有機酸や低分子合成剤：レバミソールなど。
生物学的療法の問題点と展望
第4の治療法としての腫瘍生物学的療法は.一定の効果を上げているが.さらなる課題もある。 新しい考え方で生物学的療法にどう取り組むかが.生物学的療法の役割と現状を正しく客観的に理解することに寄与する。 生物学的製剤そのものにはまだ問題があり.現在直面している主な問題は.適切な標的がないこと.経済性が十分でないこと.治療プロトコルが不規則であること.認識や認識が不足していること.などである。
しかし.生物学的製剤は21世紀の腫瘍治療の主な方向性と傾向となっており.他の治療手段と組み合わせることで.腫瘍の包括的治療において生物学的製剤がより重要な役割を果たすことができるようになるはずである。