複合経口避妊薬（COC）は.エストロゲンとプロゲスチンの両方を含むステロイドホルモン複合製剤で.避妊のために使用されます。 1960年に最初のCOC製剤が開発・販売承認され.50年以上の開発期間を経て.COCは世界で最もよく使われる避妊法の一つとなり.正しく使用した場合の妊娠率は女性100人あたり年間わずか0.3人となっています。
しかし.中国では.COCを適用する際.多くの臨床スタッフの間で.特に長期使用.生殖機能や子孫に対する安全性への影響.婦人科悪性腫瘍のリスクに関して混乱が生じることが多く.結果として避妊のためにCOCの使用を推奨する確率が低くなっているのが現状です。 本稿では.COCに関する臨床的な共通認識の問題点をいくつか絞って解説する。
最初のCOCであるEnovidは.1960年に米国で発売されました。 その後50年.COCはその有効性.簡便性.可逆性.避妊以外の利点から.世界で最も広く使用されている避妊法のひとつとなった。 COCの開発は.エストロゲンの減量.新しいタイプのプロゲスチンの開発.エストロゲンとプロゲスチンの組成の変更.異なる投与レジメンなどに基づいて行われてきた。
COCは.排卵の抑制.子宮頸管粘液の性質の変化.子宮内膜の形態や機能の変化.卵管機能の阻害など.不妊治療のために使用されています。 欧米では出産適齢期の女性のCOC使用率が30％以上に達している国もありますが.中国では長年にわたる業界内外のCOCに対する認識不足や多重バリアの存在により.避妊経験のある既婚女性の使用率は1％程度にとどまっているのが実情です。
I. COCの長期使用は健康を害するのか.中断すべきなのか？
COCは導入以来.その避妊効果の高さから先進国の女性に受け入れられてきましたが.COCの長期間の周期的な連続使用の安全性は常に懸念されてきました。
現在.COC使用に伴う安全性リスクは深部静脈血栓症や肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症（VTE）であり.VTEリスクの上昇は服用後3～6ヶ月以内に起こり.COC使用期間に応じて増加し続けることはないという一定の臨床証拠と専門家の合意が得られている . また.懸念に反して.以下のエビデンスから.COCの長期使用によるメリットも示唆されています。
COCの使用とVTE発生との関連は.基礎研究および臨床の場で常に関心を集めており.長期にわたる多数の研究により.COC服用中の女性ではVTEリスクが上昇し.1万女性年あたり9人と.妊娠しておらずCOCを服用していない女性よりも1倍高いが.妊娠中および産褥期のVTEリスク（それぞれ1万女性年あたり30人と1万女性年あたり65人）と比べてはるかに低くなっていることが明らかにされている。 年）。
さらに.VTEによる死亡率は.中絶による死亡率よりもはるかに低いのです。 また.2007年にDingerら[3]は.非常に低いVTEリスクがCOC使用開始時.特に最初の3ヶ月で発生しやすく.中止期間後に再び使用すると.VTEリスクが再び上昇することを発見しました。VTEリスクには.喫煙.糖尿病歴.肥満.高血圧などの要因も含まれており.これらのリスク要因を持つ女性はCOC使用を避けるべきであると述べています。
COCの長期使用は女性の骨密度に有益であるという研究結果があります。2011年にWeiら[4]は.50歳から80歳の女性491人をランダムに選び.アンケートと骨密度検査を行い.そのうち460人は脊椎変形についても分析した横断的研究を報告しました。
その結果.交絡因子調整後.COCを服用した女性は.COCを使用していない女性よりも全身および脊椎BMDが有意に高く.COC服用期間が長いほど.全身および脊椎BMDの減少に対して保護的であることが示されました。 また.脊椎変形のリスクは.5～10年のCOC使用で有意に低くなった。
2013年にNagyら[5]が妊婦5,222人を対象に羊水穿刺による胎児染色体遺伝子解析を行い.染色体の構造や数の異常など119の染色体異常を検出し.そのうちデータが完全で羊水穿刺により胎児トリソミー21.トリソミー18.トリソミー13を確認した37人を研究グループとして.さらに羊水穿刺により胎児核型トリソミー21.トリソミー18.トリソミー13を確認した高齢妊娠女性37人も選択した。 研究グループは.羊水穿刺により胎児が21トリソミー.18トリソミー.13トリソミーと確認された高齢妊婦37名と.羊水穿刺により胎児が正常核型と確認された高齢妊婦92名の合計から選ばれたものであった。
その結果.トリソミー胎児を持つ妊婦は.妊娠前の平均COC使用期間が短く（それぞれ3.4年.6.0年.p=0.001 4）.平均排卵数__が多く（それぞれ274.6.224.0.p=0.000 3）評価されました。 このことから.過去のCOC使用期間が長く.排卵周期数が少ないほど.21型トリソミー胎児の発生率が低いことが示唆されました。
以上より.COCの長期使用の安全性を検討した結果.COCの使用は安全であり.長期使用によりさらなる利点が得られる可能性があることが示唆されました。
COCの間欠使用の必要性を示唆する証拠はなく.意図しない妊娠のリスクは間欠使用の中止時にのみ増加する。
2.COC服用中に予定外の妊娠をした場合.胎児の奇形や死亡につながる可能性はあるのか？
COCは海外では発売以来広く使用されていますが.早くも1990年にブラッケン[6]が妊娠初期にCOCを誤飲して出産した女性の子孫の先天奇形リスクをメタ解析（Meta-analysis）により評価しています。 先天性心不全と短肢欠損のリスクは別々に分析されました。 このことから.妊娠初期におけるCOCの使用と新生児の身体的欠陥には相関がないことが示唆された。
2009年にN?rgaardら[7]は.デンマーク全土の医療データを用いて.妊娠初期の母親のCOC投与と男児の子宮下部発症リスクとの関連についてケースコントロール研究を行いました。 1996年1月から2005年12月に生きて生まれた男児で生後診断されたすべての子宮下部症例（n=1,683）を選択し.それぞれの症例について.子宮下腺症がない10例と.子宮下腺症がある10例.子宮下腺症がある10例.子宮下腺症がある10例を選びました。 対照として.同じ出生病院で同年齢の乳児の中から.膀胱炎を発症していない10例（n=15,650）を無作為に抽出しました。 その結果.妊娠初期のCOC投与と男児の膀胱炎リスク増加の関連性は認められませんでした。
2008年にJellesenら[8]は.デンマークで92 719人の妊婦のコホートを1996年から2002年まで追跡調査し.妊娠中のCOC使用と胎児死亡率の関連を検討し.妊娠中のCOC使用は胎児死亡のリスクを増加しない（HR=1.01.95%CI 0.71～1.45 ）という結果を示しました。 また.妊娠前および妊娠中のCOCの使用は.胎児死亡率の上昇と関連しなかった。
結論として.妊娠前や妊娠中のCOCの使用は.胎児の生理的欠陥や死亡のリスクを増加させなかった。
C.妊娠前3～6ヶ月はCOCの使用を中止する必要があるのか？
COCを服用している女性が.妊娠の3～6ヶ月前から服用を中止する必要があるという証拠は.今のところありません。 1985年にHarlapらが33,545人の妊婦を対象に臨床観察を行ったところ.COCを服用していた女性8,522人が服用を中止して1ヶ月以内に妊娠した場合.その赤ちゃんの奇形発生率は1,000人あたり17.2人で.他の避妊薬を使っているか避妊をしない女性25,023人から生まれた赤ちゃんの奇形発生率（1.50〜2.01％）と比べて統計的に有意ではありませんでした。 その差は統計的に有意なものではありませんでした。
妊娠可能な年齢の女性における避妊のためのCOCの使用.および妊娠中のCOCの誤用は.いずれも新生児の催奇形性とは関連していませんでした。 さらに.現在臨床で使用されているCOCは.投与後短時間で排泄・消失する。 また.現在臨床で使用されているCOCは.投与後短期間で排泄・消失し.投与中止後2週間程度で排卵が再開される。 したがって.COCの中止後.3〜6ヶ月を待たずに妊娠を考えることができます。
COCの使用は生殖機能に影響を与えるのでしょうか？
COCの使用は.女性の生殖機能に悪影響を与えないだけでなく.主に次のような側面から明らかな保護効果さえあります：
1.女性が一貫して正しくCOCを使用した場合.最初の1年間の妊娠率は女性100人に対して0.3人だけで.望まない妊娠や中絶.特に繰り返す中絶を有効に回避でき.女性の生殖機能に対する最高の保護となります。 これは.女性の生殖機能にとって最良の保護となります。
2.COCは効果的に骨盤内炎症性疾患のリスクを減らすことができます。 その主なメカニズムは.COCが頸管粘液の粘性を高め.下部生殖器管における病原微生物の上方移動を阻止することです。 一方.COCは子宮内膜を抑制し.月経量を減らし.月経血の逆流による骨盤内炎症性疾患のリスクを低減させる。 海外の観察によると.COCを服用することで骨盤内炎症性疾患の発生率を50～60％減少させることができ.それだけでなく.腹腔鏡で診断された骨盤内炎症性疾患のうち.COC服用中に発生した骨盤内炎症性疾患は炎症反応の程度が軽度であることが分かっています。
3.COCは子宮外妊娠の発生を予防する効果があります。 その主なメカニズムは.COCが排卵をほぼ完全に抑制し.受精を効果的に妨害することができるためです。 強い避妊効果により.避妊に失敗した場合でも子宮外妊娠の発生率は非常に低くなります。
これらの直接的な効果に加え.COCは子宮内膜がんや卵巣上皮がん（卵巣がん）のリスクを減らすことで.生殖機能を守る可能性もあります。
V. COCの使用は婦人科系悪性腫瘍や乳がんのリスクを高めるか？
COCの長期使用が一般的な婦人科系悪性腫瘍の発生に影響を与えるかどうかは.各国で注目されている研究です。2010年には.Hannafordらによるプロスペクティブ・コホート研究[13]が発表され.英国の1400の医療施設の女性46112人を最長39年間追跡し.COC服用群は819，175女性年.服用しなかった群は37女性年を追跡しました。 その結果.全死亡率はCOC服用群で有意に低く（RR=0.88.95%CI 0.82-0.93）.
全悪性腫瘍（結腸がん.直腸がん.内膜がん.卵巣がん等）による死亡率も有意に低くなっていることが示されました。
1.COCと卵巣がん：卵巣がんは.女性の生殖器に発生する悪性腫瘍の中で3番目に多く.その発生機序は複雑であると言われています。 COCが卵巣がんのリスクを低減させることはよく知られており.各国で実施された複数の研究結果から.COCが卵巣がんのリスクを低減させることが示されています。
ハンキンソンらは.COCの服用期間が長いほど卵巣がんのリスクが低下することを示し.1年間の使用で10～12％.5年間の使用で50％の卵巣がんのリスクが低下することを示しました。 また.近年の数多くの研究により.COCには卵巣がんの発生を予防する効果があること.COCの卵巣がん発生予防効果は.排卵を抑制し血中ゴナドトロピン濃度を低下させることにより働く可能性があることが示されています。
2013年.HavrileskyらがPubMedなどのデータベースで関連する24の研究をメタ解析した結果.COCの服用により.COCを服用したことのない女性と比較して卵巣がんのリスクが27％低下すること.リスク低下の程度は服用期間と関連しており.10年以上服用した人は卵巣がんリスクを以下のように低下させることが明らかになりました。 また.COCによる卵巣がんリスク低減の程度は.初回服用年齢と最終服用からの期間が関係しており.初回服用年齢が早いほど.最終服用からの期間が短いほど.COCによる卵巣がんリスク低減の効果が強くなることがわかりました。
COCを服用している女性では.卵巣がんのリスクが低下し.初回服用年齢が早いほど.また服用間隔が長いほど卵巣がんのリスクが低下し.その保護効果は服用を中止しても持続することが.現在では確立しています。
2.COCと子宮内膜がん：子宮内膜がんは婦人科における3大悪性腫瘍の一つであり.ほとんどの子宮内膜がんはエストロゲン依存性です。COCの市販後初期における複数の長期観察データのシュレッセルマンによるメタ分析では.COC使用4.8.12年目の子宮内膜がんの相対リスクが このことから.COCの使用は子宮内膜がんのリスクを有意に減少させ.その保護効果は使用を継続することにより増加し続けることが示唆された。
また.同試験では.COCの使用を中止して5年後.10年後.さらに20年後でも.子宮内膜がんの相対リスクはそれぞれ0.33.0.41.0.51であり.COCの子宮内膜がんに対する保護効果が持続することが確認されています。
COCの子宮内膜がんリスク低減作用のメカニズムは.COCが卵巣自身のエストロゲン分泌による子宮内膜への刺激を抑制し.COCの効果の高いプロゲステロン成分が子宮内膜を十分に変換して過剰な増殖を防ぎ.さらにCOCの周期的使用により子宮内膜が周期的に剥がれ落ちて排出して.その保護効果が得られ.発症確率が低減するためではないかと考えられています。 COCの使用も子宮内膜を周期的に脱落・排出させ.子宮内膜の保護効果を実現し.その結果.発癌の確率を減少させることができる。 最近のより多くの学者による研究により.COCの使用が子宮内膜がんの発生を予防する効果があることがさらに証明された。
3.COCと子宮頸がん：子宮頸がんは女性生殖器の最も一般的な臨床悪性腫瘍であり.高リスクHPVの持続感染は現在.この疾患の最も重要な原因として認識されている。 は不明です。
100万女性年以上.50万女性年以上を対象とした英国の2つの前向きコホート研究では.子宮頸がんの相対リスクはそれぞれ1.3（95％CI 0.9-1.9）.3.4（95％CI 1.6-8.9）で.COC使用により子宮頸がんリスクが高まることが示唆されています。
2009年.Wangらは1999年から2008年までのCOC使用と子宮扁平上皮癌の発生との関係について海外の学者による発表文献のメタ分析を行い.3,415例と4,037対照例を含む8論文を選択したが.分析の結果はCOC使用が子宮頸癌リスクを高めるという結論にはまだ至らない。 研究結果に一貫性はないものの.現在では.HPVに感染している女性がCOCを長期間使用すると.子宮頸がんのリスクが高まるという結論が.より国際的に受け入れられているのです。
4.COCと乳がん：乳がんは女性の悪性腫瘍の中で最も多く.外因性エストロゲンの過剰使用は乳がん発症の高リスク要因の一つです。 近年.多くの研究により.COCの服用は乳がんのリスクを増加させないことが確認されています。
2002年.Marchbanksらが包括的な研究を行い.35～64歳の女性における乳がん発症率は.最近使用したか以前に使用したかにかかわらず.COCを服用しなかった同年代の女性と有意差はなく.両群の乳がん相対リスクはそれぞれ1.0と0.9であること.COC長期使用と高用量のエストロゲン含有品を使用した場合であることを明らかにしました。 また.長期間のCOC使用女性や高用量のエストロゲン（エチニルエストラジオール50μg以上）を含むCOC服用女性においても.乳癌の発生率は増加しなかった。 さらに.乳がんの家族歴がある女性がCOCを服用しても.乳がん発症率のさらなる上昇は見られませんでした。
WHOのMedical Criteria for Choice of Contraceptive Methodでは.COCは乳がんのリスクを増加させず.一般生殖年齢の女性だけでなく乳がんの家族歴を持つ女性にも適切な避妊法の選択であり.乳がんの家族歴を持つ女性には.使用中に定期的に乳房を診察する必要があるとしている。
上記の問題は.今日のCOCの臨床使用における共通の認識問題であり.臨床スタッフを深刻に悩ませ.女性が正しい避妊法を選択することを不可能にし.その結果.してはならない重大な害をもたらすという意味が広く浸透しています。
結論として.COCは生殖年齢にある健康な女性にとって.安全で効率的かつ可逆的な避妊法であり.長期にわたって使用することができる。