腫瘍治療における温熱療法の原理
温熱療法の細胞毒性
①温熱作用はアポトーシスと細胞壊死の両方を誘導し.細胞死を引き起こすことができる。 安陽癌病院婦人科 閻新
②42度以上の条件下では.温熱療法の温度上昇と作用時間の延長により.細胞死率が指数関数的に上昇する。
③43度以上の条件では.温熱療法の細胞毒性効果は依然として高く.がん細胞を殺すのに必要な時間は著しく短縮され.43度を105分間維持すると.腫瘍細胞の生存率は1万分の1以下となります。
④70～100度では.わずか0.1～0.25秒でがん細胞の凝固壊死が形成されます。
5 温熱療法は.放射線治療の増感.増強.補完効果がある。
6 化学療法薬の中には.熱にさらされると抗腫瘍効果が高まるものがあります。
ハイパーサーミアによるがん細胞の死滅メカニズム
①高熱によりがん細胞膜が最初に損傷し.ハイパーサーミアによりDNAやRNA.タンパク質の合成が阻害され.がん細胞の増殖が抑制され細胞死となる。
②高熱は.がん細胞のリソソーム活性を高め.酸性ハイドロラーゼを大量に放出し.細胞膜の破裂と細胞質の流出を引き起こし.がん細胞を死に至らしめる。
③高熱によりがん細胞の呼吸が阻害され.嫌気性解糖が亢進し.その結果乳酸が蓄積され.酵素体の活性上昇が促進され.最終的に細胞死に至ります。
4）高熱療法は.身体の免疫機能を保護.活性化.強化し.従来の放射線治療や手術でさえもかなわない方法で.がん細胞を除去する身体の能力を向上させます。
温熱療法は放射線治療の効果を高める
温熱療法は腫瘍の局所温度を上げ.循環を促進し.酸素飽和度を高め.酸素含有量を増やし.敏感期の細胞を増やし.腫瘍の中心部の酸素不足の細胞を減らす.温熱療法の役割自体が光線との調整役.放射線治療の前.中.後に温熱療法は働き.最高の効果は同時に行われ.通常放射線治療後に42度以下の温度で60分間 分.または温熱による放射線治療後30分。
放射線治療＋温熱療法のメカニズム
①放射線に鈍感なS期細胞は.温熱に敏感である。 放射線に鈍感な.M期細胞が放射線に敏感に反応する。
低酸素.栄養失調.低PH環境（酸性環境）にある腫瘍は.放射線には鈍感だが.温熱療法には敏感である。
温熱療法は.細胞の修復を妨げ.放射線治療の効果を高める。
②腫瘍は一様に温熱療法に敏感である。 そして.放射線治療の効果は腫瘍組織の種類等によって異なる。
加温効果は腫瘍の体積が大きいと効果が高く.放射線治療は体積が小さいと効果が高くなります。
③温熱療法後は.放射線治療の効果に影響を与えることなく.放射線治療の線量（1/5～1/6）や放射線治療の回数を減らすことが可能です。
④放射線治療は免疫抑制を引き起こし.温熱療法は免疫反応を活性化させることができる。
熱療法は化学療法の効果を高める
熱化学療法は.総合腫瘍療法の一つとして.化学療法と熱的手段を組み合わせ.科学的かつ合理的な臨床治療計画を立て.熱療法と化学療法の相乗効果を発揮させ.生存率の向上.痛みの軽減.QOLの向上を目指すものである。
温熱療法は.腫瘍組織の血管を拡張し.血液循環を促進し.腫瘍組織内の化学療法薬の濃度を高めることができます。 (また.温熱療法は細胞の透過性を変化させ.化学療法剤の細胞への侵入を増加させ.化学療法の効果を高めることができます。
アルキル化剤や白金製剤などの抗がん剤のがん細胞DNAへの結合を促進し.主にがん細胞DNA分子と共有結合を形成して.がん細胞DNAの複製や転写に影響を与え.最終的にアポトーシスに至らせる。 熱を加えることで薬剤とがん細胞DNAの共有結合が促進され.本来の薬剤の投与量では得られない効果を得ることができます。 これにより.副作用を軽減し.治療効果を高めることができます。 がん細胞のDNA損傷の修復を阻害する
ポリアデニル二リン酸リボースポリメラーゼ（PARP）は.有核細胞に広く存在する多機能な酵素です。 細胞内のDNAに損傷が起こると.PARPは細胞内の分子受容体として働き.DNA切断を認識し.結合して活性化されます。 活性化されたPARPは.ヒストンHI.トポイソメラーゼIおよびII.DNAポリメラーゼ.RNAポリメラーゼ.DNAリガーゼ.PARP自身.その他多くの核内受容体タンパク質のポリADP-リボシル化を触媒して損傷メッセージを伝え.損傷応答を引き起こし.最終的には損傷の修復またはアポトーシスという細胞の運命を決定する。 これらのリンクの完成には.ADP-リボシル化とATPの関与が必要である。 熱療法は.細胞内のADPとATP濃度を低下させ.PARP活性を50％以上低下させ.がん細胞のDNA修復を阻害して死を促進することができる。 化学療法後の腫瘍細胞における多剤耐性（MDR）の発現を容易に抑制・回復できる
腫瘍細胞は多剤耐性（MDR）を起こしやすく.化学療法が効かず失敗することが多く.MDRはP糖タンパク質（P-gp）と多剤耐性関連タンパク質（MRP）の高い発現と関連していることが研究で明らかになっている。 熱と化学療法を組み合わせることで.P-gpやMRPの発現を抑制（変性・不活性化）し.腫瘍細胞の多剤耐性を逆転させ.アポトーシスを誘導することができます。
熱による効果を持つ主な化学療法剤は以下の通りです
温度上昇に伴い細胞毒性が直線的に増加する薬剤：シクロホスホフタルアミド.イソシクロフタルアミド.セタピード.ナイトロジェンマスタード；マイトマイシン.シスプラチン.マイトキサントロンなど。
薬物の細胞毒性は特定の温度条件で増強される（ドメイン温度効果）.例えばアドリアマイシン.ブレオマイシン.アクチノマイシンは37度以上の温度ではin vitroでの細胞毒性に変化はなく.41～43度にならないと熱増強効果はない。
ビンクリスチンやビンクリスチンなど41～43度では薬剤の細胞毒性は変化せず.熱による効果は大きくない。
温熱療法は腫瘍の血管新生と転移傾向を抑制する
腫瘍内の血管の形成は.腫瘍や転移の成長・発達に不可欠である。 初期の腫瘍細胞は.隣接する組織の細胞間液によって栄養を補給されます。 腫瘍や転移の直径が1-50pxに成長すると.微小環境の浸潤によって供給される栄養は.もはや腫瘍組織の急速な成長の必要性を満たすことができず.腫瘍はさらなる成長と転移が起こる前に.独自の血管系を確立する必要があります。 また.腫瘍の血管の形成を抑制し.腫瘍の成長を防ぐことで.増幅効果を発揮します。
温熱療法後の腫瘍細胞の変性や壊死の分解生成物は.体の免疫系を刺激し.抗腫瘍免疫反応を起こすための抗原として利用することができます。 体温が40度以上（42度以下）になると.リンパ球活性化キラー細胞（LAK）の活性.NK細胞.Tリンパ球.マクロファージの免疫効果の増強.リンパ球の増殖能力の向上.末梢血単核球（PBMC）からの免疫グロブリン分泌増加の誘導.好中球移動・走化性の促進が見られます。
熱療法による骨髄保護効果
41.8度の全身熱療法の効果により.末梢血単球は顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）とIL-2.IL-6.IL-8.IL-10.TNF-αを分泌。 G-CSF.IL-2とIL-6は直接骨髄造血細胞の分化・成熟を刺激することができます。 などがあります。 このように.温熱療法は.化学療法や放射線療法による骨髄抑制に対して保護効果を発揮することができます。
一般的な深部温熱療法
高周波温熱療法：
高周波温熱療法の禁忌は以下の通り：1.頭蓋内腫瘍や様々な原因による頭蓋内高血圧症の患者 2.より重度の心疾患.呼吸機能低下.肝不全.腎不全の患者 3.重度の貧血や顕著な出血傾向の患者 4.最近の手術傷が完全に治癒していない患者 5.高血圧をコントロールできない患者。 高血圧症がコントロールされていない患者。
手術.放射線治療.化学療法.生物学的療法に続く腫瘍の第5の治療法として.高周波温熱療法は.確実で安定した効果と副作用の少なさから.「グリーンセラピー」と呼ばれています。 また.手術.放射線治療.温熱療法はいずれも局所治療ですが.化学療法や漢方薬などの全身治療と併用するとより効果的で.1種類の治療法だけではありません。
マイクロ波温熱療法：
マイクロ波温熱療法は.マイクロ波を熱源として.特殊な加熱装置の伝導と人体の血液循環を利用して.腫瘍内部の温度を42.5℃以上にし.正常組織を傷つけずに腫瘍を縮小・消失する新しい治療方法です。 マイクロ波温熱療法は.放射線治療／化学療法と併用することで.効率アップと毒性軽減の効果を得ることができます。 放射線治療と組み合わせることで.悪性腫瘍だけでなく.関節リウマチ.腰椎捻挫.気管支喘息などの良性疾患も治療することができます。 胃.肺.肝臓.膀胱.結腸.食道.乳房.骨.頭頸部腫瘍の治療にマイクロ波熱放射線治療/化学療法を応用しています。
熱療法治療
週2回.48～72時間間隔.1コース9回。 温熱療法は.化学療法投与当日または翌日の午前中.放射線治療中は週2回として実施します。