肺がんは.毎年160万人が新たに肺がんと診断される最も一般的な悪性腫瘍の一つであり.また.毎年140万人が肺がんで亡くなっており.がん患者の死因の第一位となっています。 感受性遺伝子であるEGFRの変異や他のがん遺伝子の活性化を標的とした治療により.より進行したNSCLC患者の予後は改善されたが.これらの治療法は長期生存率を向上させておらず.研究者は新規治療法を探し続けている。
腫瘍形成は.がん細胞そのものの性質だけでなく.がん細胞と免疫系との相互作用も重要な役割を担っています。 がん治療で臨床的に使用されている免疫療法には.シプレウセルT（前立腺がん細胞の転移を抑制するワクチン）.エピリムマブとインターロイキン2（IL-2）（進行性黒色腫）.インターロイキン2（IL-2）（腎細胞がん）など多数あります。
しかし.BCG.IL-2.インターフェロンによる治療の効果が乏しいため.かつてNSCLCは免疫学的に不活性な腫瘍であると考えられていた。 しかし.新世代のがんワクチンや免疫調節剤の開発に成功したことで.NSCLCに対する免疫療法に再び注目が集まっています。
初期の研究ではワクチン療法は有望視されていましたが.多くの第III相臨床試験の結果は満足のいくものではありませんでした。 テセモチド（START試験）.ベラゲンプマツケル-L（STOP試験）は.現地の技術的に進んだ施設で実施された試験や.補完的に実施された試験で.治療効果がないことが示唆されています。
遺伝子やエピジェネティックな違いにより.がん細胞抗原の発現は宿主細胞抗原の発現と異なっている。 免疫系によるがん細胞の除去の最初のステップは.腫瘍細胞を認識する能力です。 T細胞を介した免疫応答は.活性化シグナルと抑制シグナルの双方向で制御されている。
負の制御分子である免疫チェックポイント分子は.免疫反応の過剰な活性化を防ぐ。 チェックポイント分子（コ・サプレッサー）には.細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）.プログラム死1（PD-1）.TIM3.リンパ球活性化遺伝子3（LAG3）.キラー細胞免疫グロブリン受容体（KIR）などがあります。
正常な生理状態では.これらの免疫チェックポイントは.自己免疫や炎症から身体を守っています。 腫瘍の状態では.これらの免疫チェックポイントタンパク質が適切に機能しないため.腫瘍耐性が生じ.最終的に腫瘍細胞が免疫系から逃れることができるようになります。
これらの分子を標的とした抗体を用いた免疫調節の研究が進んでおり.いくつかの有望な結果が得られています。 シンガポール国立大学（NUS）腫瘍学研究所のRaghav Sundar博士らは.腫瘍に対する身体の免疫反応を調節する共刺激分子と共支配分子.および最近開発された治療法に関する総説を.Lung Cancer誌に発表したところです。
2.共抑制的な介入
2.1 CTLA4
B7分子は.抗原提示細胞（APC）上の主要組織適合性複合体およびAPCに結合し.T細胞上のCD28受容体に結合して抗原をT細胞受容体（TCR）に提示し.CD4およびCD8T細胞を活性化する。B7にはB7.1またはCD80とB7.2またはCD86という2種類のリガンドアイソフォームが存在する。
CTLA4はB7に結合してシグナル分子を放出し.T細胞を抑制性T細胞に戻すことができるようにする。 また.CTLA4はIL2産生.IL2受容体発現を低下させ.TCRシグナル分子を直接阻害する。CTLA4の活性化は.抗原特異的T細胞において末梢性寛容を誘導する。
CTLA4ノックアウトマウスでは.リンパ球の浸潤が顕著で致死的であったことから.CTLA4がT細胞の活性抑制に重要な役割を果たしていることが示唆された。CTLA4の発現はTリンパ球のみならず.NSCLC腫瘍細胞でも51-87%の症例で検出された。
これらの研究の1つは.CTLA4が非扁平上皮組織と関連するが.全生存とは関連しないことを示した。 しかし.別の研究では.CTLA4腫瘍の発現は.高齢および腫瘍の低分化と関連していた。
CTLA4阻害による抗腫瘍効果は.CD28/B7T細胞の活性阻害を抑えることで実現された。 CTLA4阻害剤であるイピリムマブは.進行性メラノーマに有効な治療薬とされており.現在.NSCLCの治療薬として検討されています。
イピリムマブは.CTLA4に結合するヒトモノクローナル抗体で.CTLA4が対応するリガンドに結合するのを阻害し.CD28/B7T細胞の活性阻害を低減します。CTLA4の阻害は.腫瘍関連抗原に対する迅速な免疫応答を誘導するものです。
無作為化第II相臨床試験では.進行したNSCLCの患者さんを3つの治療群に無作為に割り付けました。 すべての治療群で.パクリタキセルとカルボプラチンの化学療法が6回行われました。
第1群（早期適用群）の患者さんには.第1～4ラウンドの1日目にイピリムマブを投与し.最後の2ラウンドの化学療法にはプラセボを投与しました。 第2群（遅延投与群）は.化学療法の最初の2ラウンドはプラセボを投与し.3-6ラウンドの1日目にイピリムマブを投与しました。 グループ3（対照群）にはプラセボのみを投与した。 化学療法終了後.最初の2つのグループの患者さんは.病勢が進行するまで12週間ごとにイピリムマブを投与し続けました。
本試験では.免疫関連奏功基準を考慮し.免疫関連無増悪生存期間（irPFS）を主要評価項目としました。 遅延投与群ではirPFSが5.7カ月対4.6カ月となったが.早期投与群ではirPFSの改善は見られなかった。 遅延適用群では.OSの改善は統計的に有意ではありませんでした。 統計的に有意ではなかったが.扁平上皮癌の患者さんの方がOSが長かった。
副作用は.発疹.そう痒症.下痢などであった。 グレード3/4のirAEの割合は.対照群の6％に対し.早期適用群で20％.後期適用群で15％であった。 イピリムマブに起因する中毒性表皮壊死症による死亡例が1例ありました。
NSCLCの扁平上皮がんを対象とした大規模な第III相臨床試験が進行中であり.イピリムマブとEGFRおよびALKチロシンキナーゼ阻害剤を併用する試験も実施中です。 また.小細胞肺がんにおけるイピリムマブの役割を検討する研究も行われています。
Tremelimumabは.ipilimumabと同様のモノクローナル抗体で.前治療歴のある進行性NSCLC患者を対象とした第II相臨床試験を実施中です。 ORRは5％で.PFSは両群間に差はありませんでした。
2.2 PD-1
PD-1受容体は.CD4およびCD8リンパ球.トレグ.Bリンパ球.NK細胞などに発現しています。 PD-1のリガンドとしては.PD-L1（またはCD274.B7-H1）とPD-L2（CD273.B7-DC）が知られており.PD-L1またはPD-L2によるPD-1は.サイトカイン産生の低下.細胞増殖の抑制および細胞溶解を引き起こす。 様々な腫瘍において.腫瘍浸潤Tリンパ球（TIL）でPD-1の発現が上昇しているが.多くの腫瘍でPD-L1の発現も上昇している。
PD-1拮抗薬には.ニボルマブ.ラムロリズマブ.ピディリズマブなどのPD-L1抗体や.融合タンパク質AMP-224などがあります。
ニボルマブは完全ヒト型IgG4モノクローナル抗体で.細胞障害依存性抗体（ADCC）はまだ検出されない。
進行性固形がんを対象とした第I相臨床試験では.ニボルマブを2週間に1回ずつ投与し.合計12回（2年間）投与しました。 NSCLCコホート研究（n=129）では.大多数の患者さんが複数回の化学療法を受けており.55％の患者さんが少なくとも3レジメンの化学療法を受けていました。
奏効期間中央値（74週）のORRは17％であった。 生存期間中央値は9.9ヶ月で.1年生存率は42％.2年生存率は24％であった。 PFSの中央値はわずか2.3ヶ月でした。
ニボルマブの忍容性は概ね良好で.主な有害事象は皮膚毒性（20%）.消化器系反応（15%）.肺症状（9%）でした。 胃腸毒性の発現率は.ilipmumabと比較してNivolumabの方が低かった。 肺炎を発症した患者の死亡例は2例であった。
PD-L1発現のバイオマーカー解析は63/129人の患者で行われ.腫瘍細胞の少なくとも5%が免疫組織化学的にPD-L1発現を染色した場合.PD-L1陽性とみなされ.PD-L1陽性率は43%でした。PD-L1陽性患者のORRは16%でPD-L1陰性患者は13%で.治療試験群において長期保存腫瘍組織がPD-L1発現を検出するには適していないことが示されました。
NSCLCの扁平上皮がんおよび非扁平上皮がんを対象にニボルマブとパクリタキセルを比較した第III相試験の登録が完了し.近々結果が発表される予定です。
LambrolizumabはPD-1を標的とするモノクローナル抗体で.メラノーマの治療において抗腫瘍活性を有しています。 NSCLC患者を対象とした第1相臨床試験では.Lambrolizumabの生存期間中央値は51週間.免疫関連奏功基準を用いた部分有効率は25％であることが明らかになりました。 主な有害事象は.倦怠感.発疹.そう痒症.肺炎（1名）.肺水腫（1名）でした。
腫瘍マーカーアッセイ試験では.治療前に得られた新鮮な腫瘍組織を免疫組織化学的に染色して得られた腫瘍細胞上のPD-L1発現を治療効果の予測に用い.PD-L1陽性で67％.PD-L1陰性で4％のORRが得られました。 これらの結果を踏まえ.PD-L1陽性の進行性NSCLC患者を対象に.ambrolizumabとパクリタキセルの有効性を比較する無作為化第2/3相臨床試験が実施されています。
2.3 PD-L1
PD-1のリガンドであるプログラム死受容体リガンド1（PD-L1.B7-H1）は.B7スーパーファミリーの一員で.免疫反応の負の制御に関与しています。 PD-L1はT細胞.B細胞.マクロファージ.樹状細胞で発現し.NSCLCなど多くの固形癌でアップレギュレートされています。
PD-L1は.IL-4.IL-10.INF-а.-B.-γなどのサイトカインの誘導によりT細胞上のPD-1を活性化し.T細胞のエフェクター機能をダウンレギュレートし.腫瘍細胞がホスト免疫監視に侵入するメカニズムの一つである。 肉腫型NSCLCでは.PD-L1の発現割合は69％で.正常NSCLCの27％よりはるかに高い。
PD-L1の予後への影響は不明であり.結果は相反するものである。 この結果のばらつきは.研究によってPD-L1発現を検出しスコア化するための手法が異なることに起因しています。 PD-L1の発現は.腫瘍の血管浸潤や高分化と関連することが示唆されていますが.無再発生存率を向上させるものではありません。
PD-L1の発現は.マクロファージや樹状細胞の増加.炎症性浸潤の程度の上昇と関連していた。 一方.ある研究では.PD-L1発現はTILsと負の相関があることが判明しています。
組織学的には.PD-L1発現は扁平上皮癌と関連していたが.ある研究では腺癌も関連していることが示された。 ある研究では.PD-L1発現はEGFR/KRAS変異やALK再配列と関連しないことが明らかになりました。 肺がんにおけるPD-L1の重要な役割を考えると.PD-L1の阻害は有望な治療法であると言えます。 現在.研究中のPD-L1阻害剤には.モノクローナル抗体MPDL3280A.BMS-936559.MEDI4736.MSB0010718Cが含まれます。
第I相臨床試験において.BMS-936559はNSCLCの固形腫瘍に対して10％のORRを示し.18％の患者が少なくとも24週間の病勢安定を経験した。 しかし.BMS-936559は高価なため.開発が中止されました。
MPDL3280Aは.改変されたFc構造ドメインを含む合成IgG抗PD-L1抗体で.抗体依存性細胞傷害（ADCC）の結果.他の細胞がPD-L1を発現するのを阻止することができます。
MPDL3280Aの臨床第I相試験では.前治療歴のある進行性NSCLC患者に対するORRは24％.24週PFSは46％でした。 腫瘍のPD-L1発現が陽性および陰性の患者のORRはそれぞれ100％および15％であった。 元・現喫煙者のORRは25％.非喫煙者のORRは16％であった。
MEDI4736は.MPDL3280Aと同様に.3次変異を含む合成Fcドメインであり.それによりFcを介したADCCを回避しています。固形がん患者を対象としたこれまでの第I相臨床試験では.NSCLCなどの異なる腫瘍において臨床活性および疾患の安定期間の観点から用量制限毒性が認められず.グレード3～4の治療関連有害事象も認められませんでした。
2.4 TIM3
他の免疫チェックポイント分子と異なり.TIM3は活性化時に全てのT細胞で発現が上昇するのではなく.CD4+ヘルパーT細胞1（Th1）とCD8+細胞傷害性T細胞でのみ発現が上昇し.相乗的な抑制効果に関与していることが知られている。 TIM3は.リガンドであるガレクチン9によって活性化されると.エフェクターT細胞の活性を抑制し.末梢寛容を誘導する。 TIM3は.腫瘍におけるT細胞の枯渇に重要な役割を果たすと考えられている。
メラノーマでは.TIM3はPD-1と共発現しており.この共発現は腫瘍内のCD8+T細胞の著しい枯渇を示しています。 NSCLC患者では.TIM3の発現はCD4+およびCD8+ TILでのみ上昇し.末梢血T細胞では上昇せず.CD4+ T細胞におけるTIM-3の発現は.リンパ節転移および進行肺癌と関連していた。
前臨床試験において.TIM3とPD-1の併用阻害は.特定の固形腫瘍の治療において.単独阻害よりも優れていることが示されています。
2.5 LAG3
Lymphocyte activation gene 3（LAG3）は.活性化T細胞.Treg.樹状突起T細胞.NK細胞に発現する共受容体で.CD4と結合し.II型主要組織適合性複合体（MHC）に結合してT細胞の増殖を阻害し.腫瘍の浸潤を導くタンパク質である。 シリカを介した肺の炎症では.動物モデルでLAG3遺伝子の発現上昇が観察される。
LAG3に対するモノクローナル抗体であるBMS-986016は.進行性固形腫瘍を対象とした第Ⅰ相臨床試験が進行中です。
2.6 KIR
NK細胞ファミリーの制御因子であるKIRは.近年.様々な腫瘍免疫療法の新たな標的として浮上しており.NK細胞のエフェクター機能を負に制御しています。 リリルマブは.KIR2DL1-2および3受容体に結合し.NK細胞を介した細胞死を引き起こす抗体です。NSCLC患者におけるKIR2DL1の共発現の増加は.NK細胞機能を低下させることが報告されています。
リリルマブとイピリムマブおよびニボルマブとの併用によるNSCLC治療に関する2つの臨床第I相試験が検討されています。
2.7BTLAとA2AR
自己免疫における共抑制受容体 B と T リンパ球 labile subunit (BTLA) の役割とそのリガンドであるリンパ管形成関連ヘルペスウイルス侵入メディエーター (HVEM) について検討した。 a2A アデノシン受容体 (A2AR) はアデノシンと結合するGタンパク質共役型受容体でMAPKキナーゼ経路において調節機能を有しています。 これらの分子について.肺がんにおける研究はありません。
3.共刺激性の介入
3.1 OX40
OX-40 (CD134, TNFRSF4 tumour necrosis factor receptor superfamily, member 4) は.炎症部位で活性化したT細胞に存在し.抗原特異的T細胞の増殖.生存.サイトカインIL-2, IL-4, IL-5, IFN-γの生産を制御するコスティミュレーション分子。 OX40の免疫反応性シグナル経路は.免疫療法の新しいターゲットとなるものである。
前臨床試験において.メラノーマ.グリオーマ.乳がん.大腸がん.肉腫.腎臓がん.前立腺がんの治療において.OX40拮抗薬の抗腫瘍活性が実証されています。
第I相臨床試験では.固形がんの患者さんに.同じマウス抗ヒトOX40抗体の3種類の投与量を1回で投与しています。 毒性は.倦怠感.発熱/悪寒.一過性のリンパ球減少.軽度の発疹など.忍容性の高いものでした。また.31名中12名に腫瘍の縮小が見られ.体液性および細胞性の免疫力が向上しました。 ヒト抗マウス抗体が高濃度で検出されたため.ヒトOX40アンタゴニストの開発が必要となった。
OX40拮抗薬と放射線治療の併用は.乳がんや前立腺がんの患者さんで研究されています。
3.2 CD137
CD137（4-1BB）は.腫瘍壊死因子（TNF）受容体スーパーファミリーの誘導性T細胞表面分子である。 CD137のアンタゴニストであるウレルマブ（BMS663513）は.第I/II相臨床試験で使用されており.重度の肝毒性にもかかわらず抗腫瘍活性を有することが確認されています。
にもかかわらず.NSCLCの治療を目的としたウレルマブの臨床試験は中止されています。
3.3 GITR
GITRは.TNF受容体スーパーファミリーの一員であり.CD4+およびCD8+ナイーブT細胞の共刺激分子として働き.T細胞の増殖を引き起こし.エフェクター機能を向上させる。
3.4 CD40.CD28.CD27.ICOS
CD40Aは.腫瘍壊死因子スーパーファミリーの一員であり.細胞の分化.生存.アポトーシスに関与しています。 CD27は.アンタゴニストとして働くもう一つのT細胞刺激性受容体で.現在第I相臨床試験が行われています。 Inducible T-cell co-stimulator (ICOS) は.CD28に関連するT細胞共刺激因子である。
CD28に対する抗体であるTGN1412は.毒性が強すぎるため.販売中止となりました。
4.併用療法
併用療法の目的は.複数の腫瘍形成経路を同時に標的として.抗腫瘍治療を行うことです。 NSCLCの治療の第一線はプラチナ製剤です。 NSCLCに対する分子標的治療薬の登場により.併用療法が前面に出てきました。
標的療法と化学療法の組み合わせは.有益な場合もありますが.患者さんに大きなダメージを与える組み合わせもあります。 単体で有効とされる薬剤が併用されると患者の生存率を向上させないという現象を解明するためには.さらなる研究が必要です。
CTL4阻害剤と化学療法剤の併用に関する第III相臨床試験では.扁平上皮NSCLCの治療において.イピリムマブとパクリタキセルおよびカルボプラチンの併用の役割に焦点が当てられました。ニボルマブとKIR阻害剤.ニボルマブと各種化学療法剤および標的治療薬との併用は以前に記述されています。
また.異なる免疫抑制剤の併用も注目されており.すでに試験段階に入っています。 自己の腫瘍細胞から合成した分泌型GM-CSFをワクチンとして投与すると.CTLA4がブロックされたことから.進行性黒色腫に対する抗腫瘍免疫療法は.大きな毒性を伴わない可能性が示唆された。 前臨床モデルにおいて.PD1抗体とCTLA4抗体を用いた多重免疫チェックポイント阻害により.T細胞応答性の向上とT細胞機能不全の軽減が認められました。
抗腫瘍治療における免疫療法の実施時期については.まだ検討されていません。 第II相臨床試験において.イピリムマブの遅発適用は早期適用よりも有効であったが.その理由は不明である。
5.予測バイオマーカー
免疫調節剤は.ある特定の集団において双方向の調節を引き起こすため.予測バイオマーカーが必要である。 CTLA4のバイオマーカーは.すでに多くのものが臨床で使用されています。 絶対リンパ球数の増加は.臨床効果と相関があると考えられています。 ICOSにおけるイピリムマブの有効性とCD4+T細胞の高発現の間に正の相関があることが研究により示されています。
イピリムマブ投与後.CD4T細胞でHLA-DRの発現が増加した。 腫瘍浸潤リンパ球はイピリムマブの効果と相関し.フォークヘッドボックスP3（FOXP3）陽性およびインドールアミン2，3ジオキシゲナーゼ陽性の患者は.CTLA4阻害療法によく反応した。
PD-L1の発現は腫瘍の微小環境に応じて変化し.ある時点で停止することはありません。 PD-L1の発現は腫瘍の微小環境におけるIFN-γの存在と相関しており.これがPD-L1発現をニボルマブの効果の予測バイオマーカーとして使用できない理由かもしれません。 がん治療の分野では.予測バイオマーカーの研究はまだ黎明期にあると言えます。
6.免疫学的薬剤に対する腫瘍の反応性の評価
抗腫瘍療法の効果を評価する方法として広く受け入れられているのが.RECIST基準である。 しかし.RECISTによると.治療初期であっても腫瘍体積が30％以上増加すると病勢進行とみなされる。 しかし.免疫療法の治療効果は.RECISTで定義された病勢が進行してからでないと明らかになりません。 腫瘍の進行が著しいにもかかわらず.患者さんは免疫療法による臨床的有用性を得ており.SDの持続は有効性の維持を意味します。
これらの記述に基づき.免疫に関連した反応基準が出てきました。 免疫関連無増悪生存期間（irPFS）は.腫瘍の著しい増殖にもかかわらず.有効性が維持されていることを示すことができます。 この現象は「偽進行」と呼ばれ.がん周囲のリンパ球の浸潤や免疫反応の遅れが原因である可能性があります。
7.まとめ
免疫系における腫瘍の監視に関する知識が深まり.新しい免疫学的薬剤の開発に寄与している。 特に.腫瘍は.相乗的阻害やチェックポイントシグナル分子の制御異常によって.免疫系に侵入することができると現在広く受け入れられています。 NSCLCなどの固形がんにおけるCTLA4.PD-1.PD-L1阻害剤などの免疫チェックポイントモジュレーターに関する初期の研究は有望であり.NSCLCの治療に新しい光をもたらす可能性があります。
今後の課題としては.異なる免疫療法剤間の併用.免疫療法剤と細胞毒性化学療法剤との併用.分子標的治療薬や放射線治療の使用.さらに.病気の初期段階での適用のための有効性や予測バイオマーカーの発見が挙げられます。