抗凝固療法は.心房細動.高血圧.糖尿病.狭心症.急性冠症候群.心臓弁置換術後の患者.特に脳卒中の危険因子が高い患者に有益であり.抗凝固療法の絶対利益は出血などの絶対危険因子をはるかに上回るとされています。 血管閉塞のリスクが高い患者では.いくつかの臨床試験で合併症のリスクが中程度であることが示されているが.血管閉塞のリスクが低い患者におけるこの予防的治療戦略の利益／リスク比は不明である。 さらに.国際的に合意された症例選択基準や投与量の原則がないため.抗血小板療法のガイドラインでは.特に治療の個別化が強調されています。
1.どのような患者さんに抗凝固療法を行うべきか
一般に.脳卒中.高血圧.糖尿病.冠動脈疾患.一過性虚血（TIA）.うっ血性心不全の既往のない60歳未満の患者には抗凝固療法は必要ありません。
心房細動.高血圧性疾患.糖尿病.冠動脈疾患.TIA.脳卒中.急性冠症候群.心臓弁置換などの危険因子を有する60～75歳の患者さんは.適切な抗凝固療法を受ける必要があります。
これらの危険因子を持つ75歳以上の患者には積極的な抗凝固療法を行うべきであるが.ワルファリンの投与については議論があるが.アスピリンの投与については合意が得られている。
発作性心房細動は有病率が高く.心房細動患者全体の約40％を占め.発作性心房細動患者の約25％が持続性心房細動に移行すると言われています。
梗塞既往のある患者において.2年間の抗血小板療法は再梗塞様血管イベントを3.6％絶対的に減少させ.脳卒中およびTIAは3.6％.急性虚血性脳卒中は1ヶ月の抗血小板療法で0.9％減少させることが示された。 慢性安定狭心症患者において.アスピリン75mg/dは.梗塞や突然死などの主要エンドポイントイベントの発生を34％有意に減少させた。
2.抗凝固療法を行わない方がよい患者さん
抗凝固療法が禁忌とされる患者は.まず認知症.慢性腎不全.貧血.基礎プロトロンビン時間が対照群と比べて延長している.治療後の収縮期血圧が160mmHg以上.あるいは拡張期血圧が100mmHg以上.重度の慢性アルコール依存でトランスアミナーゼが正常上限の3倍.便潜血陽性の潜血患者を特定する必要があります。 陽性潜血.6ヶ月以内の頭蓋内出血.消化器・泌尿器系出血の既往.過去のワルファリン投与時の重篤な出血.頭部外傷後.非ステロイド性抗炎症薬の長期使用など。
3.抗凝固薬の選択
3.1 抗血栓症のパイオニア – ヘパリンと低分子ヘパリン
ヘパリンは.重要な血栓性疾患の治療の急性期に使用されることが多く.血栓予防のために非常に緊急性の高い状況で使用されると思われます。 その利点は.効能が高く.作用の発現が速いことです。 欠点は.APTTで定期的に検査し.監視する必要があることです。 このように定期的なモニタリングが必要なため.臨床上不都合が生じる可能性があります。 この不便さは.臨床的な出血の合併症の増加につながる可能性があります。 2種類目の低分子ヘパリンは.薬剤の説明ではモニターが義務付けられていませんが.実は理論上はすべてのヘパリンにモニターが義務付けられています。 そして.このモニタリングは簡単ではありません。 低分子ヘパリンの利点は.通常のヘパリンよりも使いやすく.出血の合併症が少ないことです。
3.2 安全でよく使われるもの-ワルファリン
ワーファリンは.心房細動や心臓弁置換術の抗凝固療法で最もよく使用される薬剤で.経口ビタミンK拮抗薬である。 現在.ワルファリン投与量の基準として国際標準化係数（INR）が用いられています。 近年.多くの大規模臨床試験において.ワルファリンの投与量が減少する傾向にある。 現在推奨されているINR2.0～3.0は.抗凝固剤として同等の効果があり.出血のリスクを大幅に軽減する可能性のある低用量の参考値です。
脳卒中の危険因子を有する高齢の心房細動患者に対する最適な抗凝固強度は2.0～3.9INRであり.2.0INR以下の抗凝固強度は予防効果がないことが証明されています。 他の試験では.INR2.0以下のワルファリン投与を受けている非弁膜症性心房細動患者において.脳卒中および血栓症の発生率が有意に高いことが証明されている。 また.75歳以上の患者ではINR1.5～2.5の抗凝固強度で血栓症も予防できるとする意見もあり.ワルファリンの投与量は一律ではありません。 それでもなお.INR2.0～3.0は.ワルファリンの定期的な臨床モニタリングの基準として広く用いられている。
3.3 予防も治療も-アスピリン
アスピリンの予防効果は投与量と密接な関係があり.100mg/日が推奨されています。 一般に抗凝固療法にはアスピリンよりもワルファリンが理想的とされていますが.アスピリンの方が安全で服用しやすく.価格も安いため.ワルファリン療法が適さない75歳以上の患者さんには検討されることがあります。
3.4 ステントパートナー – クロピドグレル
クロピドグレルは.薬剤コーティングされた血管ステント留置後に服用しなければならない心血管系薬剤の一つです。 血小板のアデノシン二リン酸（ADP）受容体を不可逆的に修飾し.糖タンパク質GPIIb/IIIa複合体を活性化することにより作用し.活性化血小板の拡大を阻止するとともに.他のアゴニストによって誘導される血小板凝集を抑制することにより.血小板凝集を完全に抑制する薬剤である。 適応症は.血管ステント留置術後.最近脳卒中.心筋梗塞.末梢動脈疾患が確認された患者さんで.本剤により動脈硬化性イベント（心筋梗塞.脳卒中.血管死など）の発生を抑制することが期待されています。
クロピドグレルの推奨用量は1日75mgであり.食事と一緒に摂取しても影響はない。 高齢者または腎疾患のある患者においては.投与量の調節は必要ない。 クロピドグレルは出血を長引かせるので.出血しやすい創傷（特に消化管や目の中）を持つ患者には慎重に使用する必要があります。 ボリバールでの止血に通常より時間がかかる場合があることを認識し.患者は異常出血を医師に報告すること。 患者は手術前や他の新薬を服用する前に.クロピドグレル服用中であることを医師に報告すること。
3.5 希望 – リバロキサバン
Rivaroxaban（商品名：Xarelto）は.世界初の経口FXa直接阻害剤です。 ファクターXaは.内因性.外因性ともに凝固カスケードにおいて重要な役割を担っています。 Rivaroxabanは.高選択的に第Xa因子を直接阻害することにより.トロンビン・バースト産生を停止させる。
リバーロキサバンは経口投与により速やかに吸収され.投与後2～4時間で血中濃度のピークに達し.食事の影響を受けない。リバーロキサバン10mgの絶対的バイオアベイラビリティは100％に近い。薬物動態試験により.リバーロキサバンは1日1回の投与が可能である。治療域は広く.日常の凝固モニタリングは必要ない。年齢.性別.体重および民族の調整の必要性はない。 年齢.性別.体重.人種による投与量の調節はありません。
現在.リバーロキサバンは.カナダ.欧州連合.南米.シンガポール.オーストラリアなどの国・地域で販売承認を取得しており.「下肢の主要な整形外科手術（股関節全置換術または膝関節全置換術）を受ける成人患者におけるVTE予防」を適応症として承認されています。 リバーロキサバンは.現在.中国での新薬発売の承認段階に入っています。 リバーロキサバンが臨床試験に成功し.幅広い患者さんに使用されるようになれば.抗凝固クリニックを設立する必要はなくなります。 患者さんは.アスピリンなどの抗血小板薬と同じように.抗凝固療法を日常的な治療として利用できるようになるのです。
Rivaroxabanは.抗凝固療法をより簡単かつ安全に行うことができるようになり.抗凝固療法の実用性を高めました。 従来.抗凝固剤を適用する際には.病院に抗凝固クリニックを設置し.患者さんの投与量をモニタリングすることを義務づけていましたが.この度.抗凝固クリニックを設置することになりました。 リバーロキサバンは.確実な抗凝固作用を有し.常時監視を必要とせず.理論的にはこれまでのすべての抗凝固剤よりも安全性が高いとされています。 ただし.最終的な安全性評価については.すべての試験が終了するまでわかりません。
4.抗凝固療法の合併症とその予防
抗凝固療法を受ける高齢の心房細動患者の増加に伴い.抗凝固療法に伴う出血性合併症の発生件数も増加しています。 抗凝固療法中に起こる出血性合併症は.通常.軽症出血.重症出血.致死的出血の3つに分類されます。 軽度の出血は.主に鼻出血.血尿.皮膚の出血斑として現れます。 重篤な出血は消化管に多く.通常.入院や輸血などの治療.あるいは外科的治療を必要とします。 致死的出血は頭蓋内に多く.その発生率は低いものの.直接生命を脅かす可能性があるため.抗凝固療法の重大な問題点です。
高年齢は出血性合併症の重要な要因です。 高齢者における抗凝固療法中の出血性合併症のリスク上昇は.ワルファリンに対する感受性の増大.他の重篤な疾患との併存可能性の増大.薬剤間反応の可能性の増大.患者のコンプライアンス低下.高齢者の転倒やそれに伴う外傷に対する脆弱性に関連していると考えられます。 高齢者は高血圧や脳卒中の既往がある可能性が高く.これらはいずれも高齢の心房細動患者における脳卒中の高リスク因子であり.抗凝固療法における出血増加の重要な原因となっています。 したがって.高齢者における抗凝固療法は.抗凝固強度を下げて実施し.必要に応じてアスピリンを代わりに使用する必要があります。
抗凝固療法の強さは出血性合併症のもう一つの重要な要因であり.年齢よりも強い出血の予測因子である。 数多くの臨床試験により.抗凝固強度がINR3.0未満で血圧が十分にコントロールされている高齢の心房細動患者では.頭蓋内出血のリスクは高まらないことが証明されています。
また.抗凝固療法の期間も出血の発生率に影響を与える可能性があります。 ワルファリン投与開始後数ヶ月間は出血の危険性が5-10倍に増加し.3-6ヶ月後には出血の発生率は比較的プラトーになります。 この状態は.過剰な抗凝固療法や.診断されていない消化器疾患や泌尿器系出血性疾患の存在に関連している可能性があります。 高齢者はワルファリンに対してより敏感であり.ワルファリンに過剰反応することがあるので.ローディングドーズを使用しないこと。
5.薬物相互作用に注意する
薬物相互作用も出血のリスクを高める可能性があります。 一般的に抗凝固薬の効力を増強する薬剤としては.アミオダロン.アンドロゲン.シメチジン.禁煙硫黄.エリスロマイシン.チロキシン.メトロニダゾール.抗凝固薬の効力を弱める薬剤としては抗嘔吐薬.バルビツール酸.フェニレフリン.リファンピシンなどです。 抗凝固療法中は.これらの薬剤との併用は避ける必要があります。 適切な用量調節を行い.薬物反応を観察する必要があります。 また.重度の肝障害および腎障害を有する患者におけるクロピドグレルの使用経験は極めて限られているため.出血傾向を有する可能性のあるこれらの患者には慎重に使用する必要があります。 本剤服用時は出血しやすいため.ワルファリンとの併用は推奨されません。 クロピドグレルは.消化管に傷をつけやすい薬（NSAIDsなど）を併用している患者には.慎重に使用する必要があります。 本剤は.妊娠中および授乳中の女性には使用しないでください。