1.はじめに
現在.社会全体で薬物への依存度が高まっており.既存の数万種類の薬物に加え.今でも毎年数百種類の新薬が市場に投入されており.妊娠中の女性は特定の生理反応や病気などの理由で薬物による治療や管理が必要となっています。 したがって.妊娠中の薬の適切な使用が.新生児の先天性異常の予防に重要であることは間違いないでしょう。
本講演では.米国食品医薬品局FDAが発表した.リスクの高い順にA.B.C.D.Xの5つの分類基準に従って.妊娠中の精神神経系薬剤の使用に焦点を当て.臨床的な参考とすることを目的としている。
2.主に中枢神経系に作用する薬物
2.1 サリドマイド
サリドマイドは.別名サリドマイドと呼ばれ.FDAではクラスXに分類され.ヒト催奇形性物質として最初に分類された薬で.催奇形性研究の歴史が始まりました。
サリドマイドの催奇形作用は.かつて「再活性化事件」と呼ばれ.1953年から1962年にかけて30カ国以上で1万例以上の「再活性化」奇形児が報告され.世界中で先天奇形の破滅的な事件として知られた。 この病気による主な奇形は.「アザラシ奇形」とも呼ばれる四肢の（短い）欠如である。 1962年以降.各国でストッパーの使用が中止されていたが.近年.欧米の一部の国でハンセン病や移植片対宿主病の治療に使われるようになり.メディアでは「ストッパーが帰ってきた！」と騒がれている。 メディアからは「カムバック！」と言われた。 したがって.臨床医はこの薬剤の毒性および催奇形性について熟知しておく必要がある。
毒性および催奇形性：RADの一般的な毒性は.動物およびヒトにおいて非常に低く.RADを大量に投与したにもかかわらず.顕著な毒性の兆候を示すことなく.いくつかの自殺未遂が行われています。 しかし.約15種の動物種（系統）で程度の差こそあれ催奇形性があり.母体よりも胚に対して著しく毒性が強い.すなわち胚に選択的に作用し.その催奇形性感受性は種によってかなり差があることが分かっている。 催奇形性は，ウサギで500 mg/kg，ヒトで1 mg/kgであった。
臨床症状：四肢および四肢帯の変形が反応性停留変形症候群の主な臨床症状である。 軽症の場合は親指だけが変形しますが.重症の場合は完全な四肢の変形が観察されます。 変形は左右対称に起こるが.その重症度は左右で大きく異なり.下肢は上肢より軽症である。 四肢の変形の部位や程度は母体の投与期間によって異なるが.本剤の投与量とは大きな相関はない。
反応性離脱症は.心臓奇形.喉頭・気管奇形.腎臓奇形（異所性腎.骨盤腎.馬蹄腎）.二重膣.肛門狭窄.無月経など.内臓や感覚器官の奇形も引き起こすことがあります。 心臓の異常は.このグループの患者さんの主な死因です。
催奇形性のメカニズム：反応停止液は胎盤を越えて胚に単純に拡散し.59時間以上母体と同じ濃度を保つことができる。過去30年間.反応停止液の催奇形性のメカニズムを解明するために20以上の理論が提唱されてきたが.今のところまだ明確になってはいない。 現在.RADの催奇形性のメカニズムを説明する主な学説として.核酸包埋.葉酸拮抗.二次性末梢神経障害などがあります。
治療による精神遅滞や知的障害は.治療による直接的な影響ではなく.感覚障害や他の障害による二次的なものであると考えられています。 RADの影響を受けた男女60例において.結婚後に生まれた子供に先天性短下肢奇形がなかったという報告がある。
2.2 中枢神経系刺激薬
カフェインはFDAでクラスBに分類されています。 カフェインは胎盤を通過し.臍帯血中の濃度は母体血中と同程度である。 動物実験では.哺乳類以外では変異原性.発がん性.妊娠動物が毒性量を受けた場合.胎児への催奇形性が認められていますが.ヒトには認められていません。
カフェインは.中等量であれば.妊娠中の女性の自然流産.早産.低出生体重児.先天性奇形の発生率を増加させません。 妊婦のカフェインの半減期は著しく長く.非妊婦に比べ約2〜3倍体内に残る。 妊娠初期に継続的に使用すると.胎児の四肢の変形や骨形成が起こる可能性がある。
2.3 抗けいれん性麻痺剤
ブロモクリプチン（Bromocriptine）.FDAでクラスBに分類されている。 現在.妊娠中に治療が必要な状態であれば.胎児に安全であると考えられています。 不妊症の治療中に妊娠が判明した場合は.直ちに治療を中止してください。
2.4 抗精神病薬
2.4.1 Chlorpromazine（Dormant）は.FDAによってクラスCに分類されています。 本製品は胎盤を通過しやすい。 動物実験では.げっ歯類に胚毒性があることが判明しています。
動物実験では.ネズミの胎児に胚毒性があり.胎児の目の色素上皮に選択的に蓄積することが分かっています。 妊婦の長期高用量使用によるヒトでの胎児網膜症の報告はないが.胎児への悪影響の可能性があるため注意が必要である。
1950年代半ばに妊娠中の嘔吐の治療に広く用いられ.安全で効果的であるとされた。 陣痛時に本製品を使用すると.約18％の女性が過度の血圧低下を起こし.母体と胎児の両方に危険が及ぶため.使用は推奨されていません。 精神障害のある妊婦が分娩間際にクロルプロマジンを大量に服用すると.新生児に低血圧.嗜眠.黄疸.錐体外路症状などを引き起こすことがあります。
1977年の米国周産期共同研究プログラムによると.妊娠初期に本製品を使用した142名の妊婦と妊娠の各段階での#L&は.新生児奇形.周産期死亡率.出生時体重.&歳時のIQスコアに異常がなかったとされています。
2.4.2 ハロペリドール（Haloperidol）は.FDAによってクラスCに分類されています。 ブチルフェニル系抗精神病薬であり.動物実験では催奇形性は認められていない。 妊娠早期の使用は.胎児の四肢の奇形.四肢の短縮.巻き爪.子宮内発育遅延.消化管機能不全を引き起こす可能性があります。 妊娠初期の新生児の奇形は.文献上2例報告されています。
妊娠第2期及び第3期の胎児及び新生児において.中枢抑制.呼吸困難.不安.錐体外路症状.筋力低下.吸啜障害.黄疸.白血球減少が報告されています。 しかし.本製品の催奇形性を確認する疫学的データはない。
米国のミシガン州実験薬物モニタリング研究所の1985年から1992年のデータによると.妊娠3カ月に本剤を使用した56人の妊婦のうち.新生児3人に重度の奇形が発生し.うち2人は心血管系の奇形であった。 妊娠中の嘔吐.妊娠性振戦.双極性障害（旧称：躁鬱病）の治療において.それぞれ妊娠初期.中期.後期に本剤を使用した場合.胎児への悪影響は認められませんでした。
2.4.3 Promethazine（Mipramine）.FDAクラスD。 三環系抗うつ薬の代表的な薬剤で.大うつ病.双極性障害のうつ病エピソード.気分不良.パニック・テロ障害などに良好な効果を示し.使用されています。 動物実験では.一部の動物で催奇形性が認められています。 161名の妊婦が妊娠3ヶ月の間に本製品を使用し.新生児に四肢欠損奇形が発生しなかったという文献が報告されています。
一方.1985年から1992年のMIEMR（Michigan Institute for Experimental Drug Monitoring）によると.妊娠第1期に本剤を使用した75人の妊婦のうち.6人が重度の奇形を持ち.うち3人が心血管系の奇形であったという。 妊娠初期の使用により.胎児の多発性骨奇形.短肢.口唇裂.口蓋裂.髄膜ヘルニア.水頭症.脳ヘルニア.頭蓋底.小顎症.横隔膜.腹筋の欠損.死産を引き起こす可能性があります。 妊娠中は使用しないでください。
2.4.4 炭酸リチウムは.FDAによりクラスDに分類されており.双極性障害の予防と治療において唯一の特異で有効な薬剤であり.一般に治療効果を得るためには2～3週間以上の継続的な使用が必要とされている。 また.通常20代から30代に発症し.女性に多い大うつ病性障害にも有効です。 そのため.妊婦さんに使われることが多い。
炭酸リチウムは胎盤を通過して胎児の循環液や羊水中に入る可能性が高い。 動物実験では.炭酸リチウムはラット胎児に催奇形性を示すことが確認されています。 1986年にデンマークで行われたリチウム製剤の子宮内曝露に関する登録データによると.第1期に炭酸リチウムを使用した183人の妊婦のうち20人に新生児に重度の奇形があり.そのうち15人は心血管奇形で.驚くべきことに.正常集団の1人に対して5人がエブスタイン症候群（右房室弁に心房中隔欠損が合併した心血管奇形）であったという。 その他の奇形としては.二分脊椎を伴う水頭症.脊髄ヘルニア.足の変形.小耳症などがあります。
しかし.1992年にJacobconらが行った前向き研究では.妊娠第1期における炭酸リチウムの使用は.胎児の奇形を引き起こす可能性が限定的であることが判明しています。 入手可能なデータによると.妊娠第1期に炭酸リチウムを使用した妊婦がエブスタイン症候群の新生児を産む確率は8000分の1で.これは通常人口の2.5倍である。 1985年から1992年までのミシガン州実験薬物モニタリング研究所（MIEMR）のデータによると.妊娠第一期に炭酸リチウムを使用した妊婦の新生児62人のうち.重度の奇形は2人だけであり.いずれも心血管奇形ではありませんでした。
妊娠後期の使用では.主に新生児にチアノーゼ.低血圧.呼吸困難.眠気.心不整脈.腎機能障害や甲状腺機能障害がみられたという。 これらの毒性発現のほとんどは.生後7〜14日までに消失する。 したがって.炭酸リチウムは.妊娠中は避けるべきです。
2.5 抗てんかん薬
2.5.1 フェニトイン フェニトインはジフェンヒドラミンのナトリウム塩であり.FDAではクラスDに分類されている。同じ系統の薬剤ではメトトレキサートやエトポシドがあり.FDAではクラスCに分類されている。 このクラスは.主にてんかんAの治療に使用されます。
てんかんAは.妊娠可能な年齢の女性に多い疾患です。 妊婦の約200人に1人がてんかんAであることが報告されており.てんかんAの患者様の約50％は妊娠後も妊娠前と同じ回数の発作を起こし.さらに40％は妊娠後に発作が頻発することが報告されています。
1963年にMuller-Kuppersが抗てんかん薬に催奇形性があることを初めて疑って以来.妊娠中にフェニトイン系の抗てんかん薬を服用したてんかんA女性では.子孫の先天奇形のリスクが著しく増加するというデータが蓄積されている。1975年にHansonとSmisthは.アセトニド尿素を服用した母親から生まれた新生児の5例を報告している。 を先天性奇形とし.胎児アセトニド尿素症候群と初めて命名した。 胚発生期にこれらの薬物に曝露された母親から生まれた胎児の約5〜10％が.古典的なエタニュール症候群を発症すると推定されています。
臨床症状：(1)頭蓋顔面奇形.最も一般的な顔面特徴は.短い鼻.広く平らな鼻梁.上顎.広い眼間隔.眼瞼下垂.斜視.広い口.舌裂.頸網変形を伴う短い首.一部の患者は唇裂または口蓋裂. (2) 指（足）骨と指（足）爪低形成などの指端変形. (3) 成長異常.出生前発育遅延.出生後異形成 (3) 発育異常.出生前困難.出生後形成不全.小頭症 (4) 行動異常.精神遅滞・遅滞.あるいは著しい精神遅滞・精神欠損 (5) 妊娠中期・後期の薬剤使用により新生児の出血傾向.禁断症状が生じることがあります。 妊娠末期の30日間や出産時にビタミンKを投与することで.出血を防ぐことができます。
催奇形性のメカニズムはまだよくわかっていないが.フェニトインの代謝によって生じるエポキシドが.発達に敏感な胚の高分子機能を阻害することにより.催奇形性が生じ.胚の奇形を引き起こすという説がある。 胎児エタネルセプト症候群の発症には.遺伝的要因も関与している可能性があります。
現在のところ.唯一の予防策は.子宮内胎児への催奇形物質の曝露を避けることですが.胎児に安全なてんかんA治療薬の代替薬は確認されていません。 したがって.可能な限り単剤療法を行い.妊娠可能な年齢の女性てんかん患者には.妊娠前に当該薬剤の胎児への催奇形性を説明する必要があります。 一方.現在の出生前診断の方法では.胎児に発達異常があるかどうかを確定的に判断することはまだできない。
2.5.2 トリメトプリム トリメトプリムはp-メトプリムとも関連しており.どちらもFDAでクラスDに分類され.Aの小発作治療によく使用されている。両薬剤は1970年にドイツで初めて.胎児に先天的奇形を引き起こすことが確認され.以来「トリメトプリム症候群」と名付けられている。 現在のデータでは.妊娠中にトリメトプリムを服用した女性の胎児におけるトリメトプリム症候群の発生率は69％と高く.新生児の中には程度の差こそあれ.正常に生まれてくる子がおり.トリメトプリム症候群の新生児の約30％は新生児期に死亡しています。 これらの薬剤のヒトにおける催奇形性用量は約13-22mg/kg.dである。
トリメトプリム症候群の臨床症状は.発達遅延.精神遅滞.V字型骨.眼瞼内反症.前折れ低耳.口蓋異常.不整歯などがあります。また.子宮内成長遅延.低身長.小頭症.心臓障害.斜視や近視.低膀胱.鼠径ヘルニアなどがある子供もいます。
トリメトプリムによる治療を必要とする小発作を有する妊婦には.本剤が催奇形性を有する可能性があることを妊娠前に説明する必要がある。 本剤は.妊婦および本剤服用中に妊娠する可能性のある女性には禁忌とされています。
2.5.3 臭素化剤 臭素化剤には臭化ナトリウム.臭化カリウム.臭化アンモニウムがあり.いずれもFDAのクラスDに分類される。 妊娠初期に臭化物を使用すると.多指症を中心とした胎児奇形.内反足.消化管奇形.先天性股関節脱臼.新生児の吸啜反応不良.クラッチ反射の減弱.低緊張症などが生じることがあります。
2.6 鎮静剤.催眠剤.抗けいれん剤
2.6.1 ジアゼパム（バリウム）は.FDAによってクラスDに分類されている。 本製品は胎盤を通過しやすい。 妊婦に本剤を静脈内投与した後.5～10分後に母体血中濃度と臍帯血中濃度が同程度となり.胎児循環中に本剤が蓄積し.臍帯血中濃度は母体血中濃度の1～3倍となります。 動物実験では.口蓋裂を持つ胎児が増えるなど催奇形性が認められましたが.ヒトでの催奇形性の証拠は十分ではありません。 妊娠初期に本剤を使用すると.胎児に様々な奇形が生じる可能性があり.口唇裂.口蓋裂.先天性鼠径ヘルニア.心奇形などが代表的なものとして挙げられます。
しかし.妊娠初期に本剤を使用した場合.唇裂・口蓋裂の発生率はそれぞれ0.2～0.4％であり.大きな影響はないことが研究により明らかになっています。 第2期では血管腫や心奇形が発生することがあり.喫煙との組み合わせで先天性奇形の発生率は健常者の3～7倍となる。
妊娠後期または分娩時に.胎児心拍変動の喪失や胎児運動の低下が起こることがあります。 1995年，Pan Boshenらは，活発な陣痛時にPhenobarbitalを静脈内投与すると，新生児に対してある程度の抑制効果があり，その効果は4〜6時間維持されると報告した．
2.6.2 フェノバルビタール フェノバルビタールの主な分類はペントバルビタールFDAクラスD.イソペントバルビタールFDAクラスB. スコバルビタールFDAクラスDである。 フェノバルビタールは.催眠作用と抗けいれん作用があります。 バルビツール酸系薬剤は.動物実験において催奇形性を有することが確認されています。 妊娠初期にバルビツール酸系薬剤を使用した場合.胎児凝固障害.子宮内窒息.発育不全.眼瞼下垂.広視野.低鼻梁.口蓋裂等を起こすことがあります。妊娠中期～後期にバルビツール酸系薬剤を使用した場合.新生児の中枢神経抑制.脳障害.出血傾向及び退薬症候群を起こすことがあります。
妊娠中期には.高用量や出産間近の長期使用により.新生児の呼吸抑制や多動.震え.泣き.睡眠障害などの離脱症候群を起こすことがありますので.妊婦には注意して使用してください。
2.6.3 水和クロラールは.FDAによりクラスCに分類されている。 本製品は旧来の催眠剤である。 その迅速かつ安全で効果的な作用から.現在でも催眠剤としてよく使用されています。 胎児への鎮静作用がありますが.使用による胎児の奇形の報告はありません。 臍帯血中の薬物濃度は.陣痛時に適用した場合の母体血中濃度と同様である。
本剤とその活性代謝物の両方が母乳中に移行する。 1.5 gを直腸投与した45分後に母乳中の薬物濃度は8 mg/Lでピークに達し，投与10時間後の母乳中には微量にしか検出されなかった。 米国小児科学会は.授乳中の本製品の塗布は.授乳を継続する上で問題ないと考えています。
2.7 解熱・鎮痛・抗炎症剤
2.7.1 解熱鎮痛剤 アスピリンなどのサリチル酸系薬剤はFDAでクラスCに分類され.胎盤に吸収されやすく.胎児の軟骨.肺.腎臓.角膜に障害を与える。 また.妊娠中の本剤の吸収率の高さ.周産期における本剤の使用により.胎児や新生児の血小板機能が阻害され.新生児の内出血を引き起こす可能性.本剤の長期使用により母体のエストロゲンの排泄が阻害され分娩過程が延長され死産率が高くなる可能性があることなどが関係していると思われます。
パラセタモール（アセトアミノフェン.パラセタモール）.FDAでクラスCに分類されている。 胎児および新生児の肝障害.腎障害.腎不全.先天性白内障.羊水過多を引き起こす可能性があります。 高用量では赤血球の破壊が促進され.母体に重度の貧血を引き起こす可能性があります。
2.7.2 消炎鎮痛剤 インドメタシン.FDAでクラスBに分類されている。 妊娠初期に使用すると胎児に口唇裂.口蓋裂等の奇形が多発するおそれがある。 妊娠中期.後期及び分娩時に使用すると.新生児に心機能障害.肺機能障害.肺高血圧症.出血が起こるおそれがある。 本剤とアミノプテリンとの併用により.腎機能障害を起こすおそれがある。
2.8 鎮痛剤とモルヒネ拮抗薬
モルヒネはFDAのクラスC.オピオイドはFDAのクラスC.ペチジン（デュルコラックス）はFDAのクラスBに分類され.いずれも催奇形性の疑いがある薬剤です。 妊婦の中毒は流産の発生率を高める可能性があるので.妊娠初期には慎重に使用し.周産期には使用を禁ずる。
3.主に自律神経系に作用する薬物
3.1 コリン作動性薬物
これらの医薬品は.FDAによりクラスCに分類されています。 アセチルコリンおよびネオスチグミンは.動物実験において催奇形性または殺胎性が認められており.妊娠中の使用には注意が必要です。 その他.ピリドスチグミン.アンピシリン（メスチノン）.イプシロン（テンシロン）などが該当します。 トリゴネリン.トキサプリンは.妊娠初期に使用すると.骨格系を中心に胎児に様々な奇形を引き起こす可能性があり.妊娠初期には使用しないようにしましょう。
3.2 抗コリン剤
これらの医薬品は.FDAによりクラスCに分類されています。 アトロピン.ベラドンナ.スコポラミンはいずれも胎盤を通過して胎児循環に入り.胎児心拍数の増加.正常胎児心拍数の変動抑制.胎児心拍数の低下・鈍化をもたらすとされています。
3.3 エピネフリン模倣品
エピネフリン.フェニレフリン.メプロバメート.イソプレナリンはFDAのクラスCに.ノルエピネフリンはFDAのクラスDに分類されています。 これらの薬剤は.動物実験において.妊娠中に催奇形性を示すことが確認されています。 妊娠期間を通じて.胎児の心臓への影響や母体の安全性が確認されています。
3.4 抗アドレナリン薬
プロプラノロール（ジンジアン.ナフタジナン.エントレリウム）.FDAでクラスCに分類されている。 本製品は胎盤を通過することができ.動物実験では催奇形性は認められていません。 しかし.高用量では胚毒性作用を示すことがある。 Bブロッカーの代表格で.産科診療ではより一般的に使用されています。 甲状腺機能亢進症.褐色細胞腫.心臓病.高血圧の妊婦で.子宮の収縮不足により難産となる可能性があり.胎児が低酸素症によらない頻脈や不整脈を起こす場合に使用されています。
1985年から1992年のミシガン州実験薬物モニタリング研究所（MIEMR）のデータによると.第1期にこの製品を使用した274人の妊婦のうち.11人の新生児に重度の奇形が見られたという。 本品は子宮収縮促進作用があるため.早産の誘因や早産の兆候のある妊婦には使用しないでください。 妊婦又は1日160mgを超える用量の長期連用により.胎児に悪影響（子宮内発育遅延.徐脈等）を与えるおそれがある。また.出生時に胎児に呼吸抑制.低血糖.高ビリルビン血症があらわれることがある。
4.まとめ
まとめると.妊婦や母体の女性が中枢神経系に作用する薬物を服用しても.自律神経系に作用する薬物を服用しても.胎児や新生児に一定の影響を与える可能性があるということである。 したがって.妊婦が精神神経疾患を併発して治療が必要な場合.胎児の臓器奇形や胎児への悪影響を引き起こさないよう.毒性や催奇形性の低い薬剤を選択する必要があるのです。