分子標的腫瘍治療の一般的な治療標的は.細胞受容体.シグナル伝達.血管新生阻害である。 これらの薬剤には.モノクローナル抗体と低分子化合物の2つの主要なクラスがあり.最も一般的に使用されるモノクローナル抗体は.ハーセプチン（トラスツズマブ.ハーセプチン）.リツキシマブ（メロバル）.IMC-C225（セツキシマブ.アービタックス.アービタックス）.ベバシズマブ（アバスチン）などである。 アバスチン）などがある。低分子化合物では.グリベック（STI51.グリベック）.イレッサ（ZD1839.ゲフィチニブ.エレッサ）.エルロチニブ（タルセバ.OSI-774.トローチ）.ソラフェニブ（ソラフェニブ.ドキソルビシン）.スニチニブ（スーテント.SU11248.スニチニブ スーテント.SU11248.スニチニブ）.ラパチニブ（ラパチニブ）.バンデタニブ（バンデタニブ）.ダサチニブ（スプリセル.ダサチニブ）など。 ハーセプチン（トラスツズマブ） ハーセプチン（トラスツズマブ）は.HER-2/neuプロトオンコジーン産物を標的とするヒト/マウスキメラモノクローナル抗体で.HER-2受容体が過剰発現している乳がん細胞を特異的に標的とする。 HER-2/neu過剰発現を伴う進行乳がん.またはアントラサイクリン療法が適切でない場合の第一選択薬として.タムスロシンとの併用でFDA承認。 単剤では.タイロシン.アントラサイクリン系薬剤.ホルモン療法が無効となった進行乳がんの3次治療として使用することができます。 ハーセプチンの主な毒性は.注入反応と若干の心毒性であるため.アントラサイクリン系薬剤との併用は推奨されない1,2。 1,2 リツキシマブ（メルファラン） リツキシマブ（メルファラン）はCD20を標的とするヒト/マウスキメラモノクローナル抗体であり.近年.低悪性度悪性リンパ腫の治療において最も重要な進歩を遂げている。 化学療法を繰り返しても再発した低悪性度悪性B細胞リンパ腫において.リツキシマブ単剤療法が有効で安定した症例では6カ月間維持され.6週時点の評価有効率は47％.6カ月時点の全有効率は73％で.うち37％がCRであったとの報告がある。 無増悪寛解は最長34カ月間達成され.患者の忍容性も極めて良好であった。低悪性度B細胞リンパ腫の治療に対するリツキシマブとCHOPの併用療法は.55％のCRを含む95％の全効果を示した。 陽性細胞 1,3 IMC-C225（セツキシマブ.アービタックス） IMC-C225（セツキシマブ.アービタックス）は.臨床的に最も進歩した抗EGFRヒト／マウスキメラモノクローナル抗体であり.CPT-11療法が無効となったEGFR陽性の大腸がん患者において.IMC-C225とCPT-11の併用療法が有効であることが示されている。 IMC-C225とCPT-11+5-Fu+CFの併用は.EGFR陽性大腸癌における化学療法の有効性を改善する；Rosenberg AH et al. IMC-C225の主な副作用は発疹である。 今回の研究では.大腸癌ではK-ras遺伝子が野生型であれば有効性は比較的良好であるが.K-ras遺伝子が変異している場合には有効性は乏しく.推奨できないと結論している。 Baselga Jらは.IMC-C225とシスプラチン/カルボプラチンを併用し.プラチナ製剤が無効であった転移・再発頭頸部扁平上皮癌患者96人を治療した。 有効率(CR+PR)は14,6%で.病勢安定(SD)または軽度の有効性(MR)の患者は39,6%だった。 1, 4 ベバシズマブ（アバスチン） ベバシズマブ（アバスチン）は.血管内皮増殖因子受容体に対する新規ヒト化モノクローナル抗体で.大腸がんの第一選択薬として期待されており.現在.非小細胞肺がん.大腸がん.乳がんを対象とした第III相臨床試験.その他の固形がんを対象とした第II相臨床試験が行われている。 第II相臨床試験も進行中である。 非小細胞肺癌の治療では.主に非扁平上皮癌で出血傾向がなく.脳転移のない患者において.第一選択化学療法レジメンとの併用で使用される。 進行大腸癌に対する一次治療として.イリノテカンとの併用によるベバシズマブの使用は良好な結果を示している。進行乳癌に対するベバシズマブ単剤療法を用いた臨床試験では.10mg/Kgの用量で9,3％の有効性と16％の安定率が示され.患者の忍容性も良好であった。また.Kabbinavar F et al. 進行大腸癌に対するベバシズマブと5-FU/LVの併用療法と5-FU/LV単独療法の無作為化比較試験において.5mg/Kgのベバシズマブと5-FU/LVの併用療法は.5-FU/LV単独療法と比較して有意に有効であり.患者の忍容性も良好であったことから.ベバシズマブと化学療法の併用療法は大腸癌の第一選択薬として期待されている。 2.低分子化合物を用いた分子標的治療薬 2. 1 グリベック（STI571.イマチニブ.グリベック） グリベック（STI571.イマチニブ.グリベック）は.チロシンキナーゼ571シグナル伝達阻害薬であり.低分子化合物である。 臨床第I相試験では.これまでのインターフェロン療法が無効であった慢性期CML患者54人が.300mg～1000mg/日投与群で100％の効率で血液学的寛解を達成し.98％がCRを達成.うち53％は細胞遺伝学的寛解であった。 その後の第II相臨床試験でも.毒性は軽度であったが.CMLの細胞分裂期における有効率は59％であった。 Ph陽性急性リンパ芽球性白血病（ALL）の寛解率も70％と高く.CRは55％であった。 その高い有効性と低毒性を評価され.米国FDAは申請からわずか9週間で販売承認を取得した。 グリベックはまた.消化管悪性間質細胞腫瘍（GIST）のCD117（＋）でも80〜90％の病勢コントロール率を示している。 チロシンキナーゼ受容体阻害作用に加え.グリベックはTel-PDGFRとの染色体異所性融合（5;12）による白血病にも有効である可能性がある。 化学療法や放射線療法に強い拮抗作用を示す悪性神経膠腫（最も一般的な脳腫瘍）にも有効である可能性がある。 2,2 イレッサ（ZD1839.ゲフィチニブ.エレッサ） イレッサ（ZD1839.ゲフィチニブ）は経口の上皮成長因子受容体-チロシンキナーゼ（EGFR-TK）拮抗薬で.低分子化合物である。 イレッサは現在.主に非小細胞肺癌（NSCLC）の治療に使用されており.乳癌.前立腺癌.頭頸部癌でも有効性が証明されている。 プラチナ製剤またはタイソジ製剤による化学療法が無効であった進行NSCLC患者142人を対象にイレッサ単剤を用いた第II相臨床試験の結果.アジア人.腺癌.女性.非喫煙者において.有効率は250mg/日投与群（CR+PR）で14％（9/66）.500mg/日投与群（CR+PR）で8％（6/76）であった。 アジア人.腺癌.女性.非喫煙者に有効性の優位性が認められた。 イレッサの主な毒性は胃腸反応とざ瘡様発疹であり.患者は容易に耐容できる。 2,3エルロチニブ（タルセバ.OSI-774.トローチ）OSI-774（タルセバ.エルロチニブ.トローチ）も上皮成長因子受容体-チロシンキナーゼ（EGFR-TK）拮抗薬で.低分子化合物であり.標準レジメンが奏効しない進行NSCLCの二次治療薬として2002年9月に米国FDAに承認された。 標準レジメンが奏効しなかった進行NSCLCに対する2次または3次治療の選択肢である。 再発進行非小細胞肺がんを対象としたOSI-774単剤療法の第II相臨床試験で.有効率12.3％.安定率38.6％.細気管支肺胞がんを対象としたOSI-774単剤療法の第II相臨床試験で有効率26％.頭頸部腫瘍.卵巣がんでも有効であった。膵臓がんを対象とした併用化学療法の第III相臨床試験も進行中である。 第III相臨床試験も進行中である。多くの併用化学療法薬の試験も進行中で.主な併用療法はタイソディ.キンゼル＋シスプラチン.カルボプラチン＋タイソールである。 欧州では.非小細胞肺がんを対象としたOSI-774とキンゼル＋シスプラチンの併用療法の第III相臨床試験.米国では.非小細胞肺がんを対象としたOSI-774とタイソール＋カルボプラチンの併用療法の第III相臨床試験.膵臓がんを対象とした併用化学療法の第III相臨床試験も進行中であり.いくつかの臨床試験では予備的な結果が得られている：L. Foreroらは.OSI-774.タウマチン.カルボプラチンを併用し.9人の悪性腫瘍患者を治療した。 タウマチンとカルボプラチンは.OSI-774治療の最初のサイクルの3日前に投与され.非小細胞肺1人がCRに近づき.非小細胞肺1人と陰茎がん1人がMRに達し.4カ月以上病勢が安定し.OSI-774は化学療法の毒性作用を有意に増加させなかった。 2,4 ソラフェニブ（ソラフェニブ.ドキソルビシン） ソラフェニブ（ソラフェニブ）は新規のマルチターゲット抗腫瘍薬である。 ソラフェニブは.RAF/MEK/ERKシグナル伝達経路を阻害することにより腫瘍の増殖を直接阻害する一方で.VEGFおよび血小板由来増殖因子（PDGF）受容体を阻害することにより腫瘍の新生血管形成を阻害することにより腫瘍細胞の増殖を間接的に阻害するという.二重の抗腫瘍効果を有する。 ソラフェニブの最も一般的な副作用は.手足症候群.疲労.下痢.発疹.高血圧.脱毛.そう痒症.吐き気.食欲不振などである。 大規模な第III相臨床試験では.過去8ヵ月以内に単一の全身抗癌剤治療が無効であったMotzerスコアが低〜中等度の進行腎明細胞癌患者905人が無作為に割り付けられ.451人がソラフェニブ群に.452人がプラセボ群に割り付けられた。 中間解析の時点で222例の患者が死亡し.両群の客観的有効率はそれぞれ10％と2％で.ソラフェニブ群では完全寛解（CR）が1例認められた。 さらに.腫瘍が安定していた患者は両群でそれぞれ74％.53％であり.臨床的有効率はそれぞれ84％.55％であった。 無増悪生存期間はソラフェニブ群でプラセボ群の2倍であり.それぞれ5.8ヵ月と2.8ヵ月であった（p=0,00001）。 中間解析では.プラセボ群の全生存期間は14,7ヵ月であったが.ソラフェニブ群では達成されなかった。 無増悪生存期間はプラセボ群よりソラフェニブ群で有意に良好であったため.プラセボ群で進行した患者は中間解析後にソラフェニブ群に移行することが認められた。 さらなる解析の結果.年齢が65歳以上または65歳未満.Motzerスコアが中等度または低度.IL-2の既往の有無.肝転移の有無.無病生存期間が1,5年以上または1年未満など.さまざまなサブグループの患者がソラフェニブによる治療の恩恵を受けたことが示された。 この第III相無作為化臨床試験の結果に基づいて.米国FDAは2005年12月20日.ソラフェニブを進行性腎細胞癌の治療薬として迅速承認した。 これは.腎臓癌の治療薬として10年ぶりに米国FDAが承認したものである。 さらに.臨床試験の予備的な結果から.ソラフェニブは肝臓がん.メラノーマ.非小細胞肺がん（NSCLC）などの固形がんにも抗腫瘍効果がある可能性が示唆されている。 2,5 スニチニブ（スーテント.SU11248.スニチニブ） スニチニブは経口投与の低分子薬で.VEGF-R2.-R3.-R1.血小板由来増殖因子（PDGFR-β）.KIT.FLT-3.RETのチロシンキナーゼ活性を阻害し.これらのシグナル伝達を特異的に遮断することで抗腫瘍効果を発揮する。 50mg/日の4/2レジメン（4週間の投与と2週間の休薬）は.忍容性のある用量集中レジメンである。 一般的な副作用は.全身反応（疲労.脱力感など）.消化管反応（悪心.消化不良.下痢.口腔粘膜炎など）.血液学的反応（好中球減少.血小板減少）.皮膚反応（皮膚炎.皮膚変色.毛髪変色など）である。スニチニブの抗腫瘍活性は.腎細胞癌.消化管間葉系腫瘍（GIMT）.消化管腫瘍を含む様々な進行悪性腫瘍患者で証明されている. 消化管間葉系腫瘍（GIST）.神経内分泌腫瘍.肉腫.甲状腺癌.黒色腫.乳癌.大腸癌.非小細胞肺癌などである。 米国FDAは最近.スニチニブをGISTおよび進行腎癌の治療薬として販売承認した。 現在.進行GISTに対する臨床治療はイマチニブ以外になく.腎臓癌に対する薬剤もほとんどないため.スニチニブの結果は有望である。2005年のASCO会議では.転移性腎細胞癌の治療に対するスニチニブの現在進行中の2つの独立した臨床試験の結果が発表された。 最初の試験では.生物学的製剤による前治療が無効であった転移性腎細胞癌患者63人が登録され.スニチニブを1日50mg.4週間経口投与し.2週間で中止した。RECIST基準で観察された部分寛解率は40％（25/63人）で.さらに21人（33％）が安定.17人（27％）が進行であった。 病勢進行までの期間（TTP）中央値は8,7ヵ月.生存期間中央値は16ヵ月であった。 部分寛解を達成した患者では.寛解までの期間中央値は12.5ヵ月であった。 部分寛解までの期間中央値は2.3ヵ月であった。 2番目の試験は同様の組み入れ基準で106例の患者を対象とし.有効性評価可能症例のうち41例（39％）が有効で.うち1例が完全寛解.25例（23％）が安定.33例（31％）が進行であった。 TTP中央値と生存期間中央値は達成されなかった。 2,6 ZD6474（ザクティマ.バンデタニブ.バンデタニブ） ZD6474（ザクティマ.バンデタニブ.バンデタニブ）は合成アニリノキナゾリン化合物で.EGFR.VEGFR.RETチロシンキナーゼと同時に腫瘍細胞に作用する経口投与の低分子マルチ標的チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）である。 また.他のチロシンキナーゼやセリン／スレオニンキナーゼも選択的に阻害する。 第I相臨床試験では.下痢.高血圧.皮疹の用量制限毒性が示された。 一般的な毒性は下痢.発疹.悪心.嘔吐.無症候性のQT間隔の延長である。 これらの毒性は用量依存的であり.
また.
その発現頻度も高い。