I. 造血幹細胞移植の概念
造血幹細胞（HSC）とは.造血系や免疫系の出発細胞となる成人幹細胞の一種で.HSCの特徴として.CD34+抗原を発現することが挙げられる。この抗原は正常骨髄では非常に微量で核細胞の約1～2％.末梢血ではさらに微量で単一核細胞の0.1％程度に見られる。 末梢血ではさらに少なく.個々の核細胞の約0.1％である。 理論的には.たった1個の造血幹細胞で完全な造血系と免疫系を形成することは可能である。 臨床的には.短期間で安全に全身の機能的な血液・免疫系を再構築するためには.移植を成功させるために相当数の造血幹細胞を入手する必要があります。
造血幹細胞移植（HSCT）は.移植片としてドナーから一定数の造血幹細胞を取り出し.一定量の化学療法や放射線療法からなる前処置レジメンを用いてレシピエントの病的な造血系や免疫系.すなわち腫瘍細胞.異常クローン細胞.異常病原体をレシピエントの身体から除去することを含む。 その後.ドナーの造血幹細胞を再びレシピエントに輸血し.病気の治療のためにレシピエントの造血系と免疫系を再構築します。 現在までに.血液幹細胞移植は数万人の患者さんの命を救うことに成功しています。
造血幹細胞移植は.1950年代に血液学.腫瘍学.移植免疫学.細胞生物学.放射線生物学.臓器移植などの分野が交差する独自のフリンジ領域として発展したシステムプロジェクトです。 1958年にマテが原発事故被害者に初めて骨髄移植を行って以来.ヒト組織適合抗原（HLA）のマッチングや移植技術の進歩.支持療法の改善などにより.骨髄移植は急速に発展してきました。 かつての「骨髄移植」という言葉は.「造血幹細胞移植」という新しい概念に置き換えられて久しい。 移植は.兄弟ドナー移植と非血縁ドナー移植に分けられる。
造血幹細胞移植は.造血幹細胞の由来臓器により.骨髄移植（BMT）.末梢血造血幹細胞移植（PBSCT）.胎児肝細胞移植（FLT）.臍帯血移植（CBT）などに分けられます。
造血幹細胞移植は.移植前の前処置によって.透明骨髄移植と非透明骨髄移植に分けることもできます。
移植片を除染するかしないかで.一般的な造血幹細胞移植.脱T移植.精製CD34+細胞移植に分類されます。
ドナーとレシピエントのHLA適合度により.HLA適合移植.HLA半適合移植.HLA非適合移植に分類されます。
C. 造血幹細胞移植の歴史
最初のヒト造血幹細胞移植は.1939年に再生不良性貧血の患者が血液型が同じ兄から骨髄を受けたが.生存できず5日後に死亡した。1955年にはE・D・トーマスやジョセフ・フェレビーらによるヒト骨髄移植研究が始まり.1965年には急性リンパ性白血病の症例を経験している。 急性リンパ芽球性白血病の患者が.化学療法と放射線治療の後に6人の献血者から骨髄を受け.耐久性のある移植を達成した。 1970年代には.自家骨髄移植（ABMT）が導入されました。
サイトカインによる造血幹細胞動員の成熟と.血球分離器からの造血幹細胞の単一採取により.1985年に自家末梢血幹細胞移植（APBSCT）.同種末梢血幹細胞移植（Allo-PBSCT）が出現した。 ドナーにとって.PBSCTは麻酔や幹細胞採取のための多部位穿刺を必要とせず.BMTよりも安全で受け入れられやすい。移植片は腫瘍細胞による汚染が少なく.移植後の造血再構成が早く.感染や出血の可能性が低くなる。 また.骨髄が腫瘍に侵されたり.放射線照射を受けたりした患者さんにとって.新たな幹細胞の供給源となります。 国際骨髄移植レジストリ（IBMTR）.欧州血液骨髄移植グループ（EBMT）.オーストラリア臓器移植・献体共同委員会（ACCORD）によると.APBSCTとAllo-PBSCTは1995年から急速に増加し.現在では骨髄移植に徐々に取って代わられつつある。
1988年10月.フランス・パリのサンルイ病院は.米国・インド大学医学部と共同で.世界で初めてHLA一致の兄弟臍帯血移植を行い.ファンコニー貧血の患者さんの治療に成功しました。 その後.CBTの基礎研究や臨床応用はますます注目され.国際臍帯血移植レジストリ（ICBTR）が設立され.多くの国で臍帯血バンクが設立されています。
40年以上の継続的な発展を経て.造血幹細胞移植は重要かつ有効な臨床治療となり.世界中で移植症例数は年々増加し.移植患者の最長無病生存期間は25年を超えています。
1962年に再生不良性貧血を対象に中国で初めて同種骨髄移植が成功し.1981年には中国で初めて同種骨髄移植が行われ.その後.中国における骨髄移植の発展は目覚ましく.移植症例数は年々増加しています。1990年代には中国における末梢血幹細胞移植の基礎研究および臨床応用が急速に発展し.1999年には中国で初めて成人の臍帯血移植が行われました。 1999年.中国で初めて成人の臍帯血移植が行われ.成人白血病の臍帯血移植が成功し.近年.一部の地域で臍帯血バンクが設立されました。
造血幹細胞移植の適応と効果
現在.造血幹細胞移植は多くの悪性血液疾患.特定の悪性固形腫瘍.免疫疾患.遺伝疾患を治す主な方法.根本的な方法となっている。
同種造血幹細胞移植の適応は以下の通りです。
急性・慢性リンパ性白血病急性・慢性骨髄性白血病非ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫骨髄異形成症候群多発性骨髄腫およびその他の形質細胞腫瘍重症再生不良性貧血性疾患性合併重症免疫不全症とアナプラズマ症性合併リンパ増殖疾患ウィスケット-病変性疾患性合併重症免疫不全症性合併リンパ増殖性疾患。 アルドリッチ症候群 チェディアック・ヒガシ症候群 慢性肉芽腫性疾患 赤血球貪食性リンパ球増殖症 骨硬化症 軟骨性毛髪異形成症 サラセミア 鎌状赤血球貧血 アデノシンデアミナーゼ欠損症 プリンヌクレオチドホスホリラーゼ欠損症 I型 ゴーシェ病 ファンコニ貧血 先天性角化異常症 アドレンロイコジストロフィーヘテロ接合脳白質筋腫症 ムコ多糖症（性連鎖性.Sly症候群）.Ltsch-Nyhan症候群（性連鎖性） 悪性組織球症 事故急性放射線症 自己造血幹細胞移植の適応は以下の通りです：
急性リンパ性白血病.再発性慢性リンパ性白血病 急性骨髄性白血病.再発性慢性骨髄性白血病.急性期非ホジキン リンパ腫.低悪性度ホジキンリンパ腫.CR1；難治性骨髄異形成症候群 多発性骨髄腫およびその他の形質細胞腫瘍 非慢性骨髄性白血病 前赤芽球症.血小板減少症.原発性骨髄線維症などの骨髄増殖性疾患 固形腫瘍：乳がん.胚細胞腫瘍.卵巣がん.グリオーマ.小細胞肺がん. 非小細胞肺がん 自己免疫疾患。 血小板減少性紫斑病.全身性硬化症.関節リウマチ.多発性硬化症.全身性エリテマトーデス.アミロイドーシスなど。
V. 造血幹細胞移植の合併症
1.造血幹細胞移植を受けると.免疫機能の抑制により感染症の発生確率が著しく高まり.その発生率は50～80％と言われています。 感染性病変は体のどこにでも発生し.移植手術の合併症.潜在的感染因子の活性化.環境中の新しい病原体への暴露などによって生じる可能性があります。 感染症を引き起こす病原体には.細菌.真菌.ウイルス.寄生虫などがあります。 感染症は.現在.移植を受けた人の長期生存に影響を与える大きな要因の1つとなっています。 <グラフト不全 グラフト不全は.造血幹細胞移植.特にAllo-HSCTの最も深刻な初期合併症の1つです。 移植片がうまく移植されないと.造血再建がうまくいかず.臨床症状としては.骨髄空洞や低増殖を伴う重篤な全血液像の低下.感染や出血の合併.管理困難.高死亡率などを呈します。 しかし.移植技術の継続的な進歩により.移植片失敗の発生率は5％以下あるいはそれ以下にまで低下しています。
3.移植片対宿主病（GVHD） GVHDは.Allo-HSCTにおける主要な合併症および死因であり.その発生にはドナーとレシピエントの間の免疫遺伝子の相違が関係しています。 慢性GVHDは自己免疫疾患に類似した全身疾患であり.多くの場合.多臓器に及ぶ。
4.肝静脈閉塞性疾患（VOD） VODは.造血幹細胞移植の前処置毒性における最も深刻な合併症の1つである。 多くは移植前処置後3週間以内に現れ.臨床的には肝腫大.黄疸.体液貯留が特徴的です。 中等度.重度のVODの死亡率は高く.特異的な治療法はない。
5.出血性膀胱炎 出血性膀胱炎も造血幹細胞移植後の一般的な合併症の一つで.臨床症状は様々な程度の血尿を伴う。
6.造血幹細胞移植の遠隔合併症は.主に呼吸器・肺疾患.甲状腺機能低下症.性腺機能低下症.白内障.二次性第二腫瘍などに関するものである。
VI.非クリアー骨髄造血幹細胞移植
従来のクリアー骨髄移植は.前治療として高線量放射線療法/化学療法を使用するため.移植プロセスが非常に危険です。例えば.長期にわたる重度の造血抑制により.脳出血.肺出血.細菌/カビの敗血症にかかりやすく.しばしば早期死亡することがあります；高線量放射線療法は放射線に弱いばかりでなく 高線量放射線治療は.肺炎.肝静脈閉塞症候群.白内障などの重篤な合併症を引き起こしやすいだけでなく.患者の生殖機能にも影響を与え.移植後の若い患者に不妊症を引き起こす可能性があります。 また.GVHDの高い発生率と重症度.移植後の免疫機能の再確立の遅さ.感染症の再発しやすさなどは.移植後のQOLに深刻な影響を及ぼします。 さらに.50歳以上の高齢者や虚弱体質.他臓器の機能障害を併せ持つ患者さんは.従来の移植治療の対象から除外されていますが.臨床現場では.発症時に50代.60代.あるいはそれ以上の年齢の患者さんがほとんどで.かなりの割合を占めます。
移植に伴うリスクを回避・軽減し.移植後のQOLを向上させながら.高齢者を含むより多くの患者さんを造血幹細胞移植で治癒させるにはどうしたらよいのでしょうか。 非清浄骨髄造血幹細胞移植では.従来の移植で用いられていた高線量放射線治療・化学療法の前処置を行わず.主に低毒性・低副作用の薬剤を用いたり.低線量放射線治療（2Gy）と組み合わせて前処置レジメンを構成しており.患者の忍容性が高いだけでなく.治療前関連合併症を最小限に抑えています。 放射線肺炎.白内障.生殖機能障害などの合併症は.非クリア骨髄前処置レジメンで完全に回避することができます。
透明骨髄移植と比較して.非透明骨髄移植では.透明骨髄移植よりも10日以上.あるいは20日以上早く造血再構成が行われるため.患者の骨髄抑制期間が大幅に短縮され.早期死亡率が大幅に減少し.造血幹細胞移植がより安全でリスクの少ないものとなります。また.体内の重要臓器の機能への影響が少ないため.高齢で体の弱い患者でも.他臓器の障害が複合的にある場合は.造血幹細胞移植を受けることができる場合も多くあります。 さらに.重要な臓器の機能への影響が軽減されているため.他の臓器の障害を併せ持つ多くの高齢で虚弱な患者さんが造血幹細胞治療の恩恵を受けることができ.若くて不妊の患者さんについては.移植後の生殖機能には影響がない。 さらに重要なことは.非クリアー骨髄移植は.移植前後の免疫調節治療の強化により.移植後のGVHDの発生率と重症度が著しく低下し.移植後に長期の免疫抑制剤を必要としない患者さんが多くなっていることである。
現在.非クリアー骨髄移植は造血幹細胞研究の重要な方向性の一つとなっており.特にハプロイデンタル造血幹細胞研究の分野では.非クリアー骨髄移植モデルはハプロイデンタル造血幹細胞の躍進を制限する「ボトルネック」問題.すなわち重症GVHD発生率を効果的に低減するための最も有望な方法となってきています。
VII. 造血幹細胞移植の発展と展望
造血幹細胞移植の研究が進むにつれ.血液疾患だけでなく.より多くの非血液性疾患が自家および同種造血幹細胞の適応となりつつある。 例えば.重症の自己免疫疾患に対する大量免疫抑制療法後の自家造血幹細胞移植は.現在.有望な治療法として発展し.リウマチ学の研究のホットスポットとなっています。また.非悪性腫瘍疾患として難治性の自己免疫疾患に対する治療法として.自家造血幹細胞移植は望ましい選択肢となってきています。
特定の悪性固形腫瘍の治療においてAuto-HSCTが果たす支持的役割とは異なり.Allo-HSCTは後に移植片対腫瘍（GVT）効果を引き起こす。近年.Allo-HSCTは腎細胞がんや消化管腫瘍（胃がん.肝臓がん.大腸がん.膵臓がん.食道がんなど）治療に用いられている。研究の結果では.Allo-HSCTは また.GVT効果により.中・後期腫瘍の治療効果の向上.患者さんの生存の質の向上.生存期間の延長を実現しました。
さらに.Allo-HSCTは.他の臓器移植をサポートする技術的プラットフォームとして使用できることがますます認識されています。Allo-HSCTは.レシピエントにおけるドナー・レシピエントキメラの形成を誘導し.レシピエントにドナー特異的で生涯耐性をもたらし.この時点で.他の組織または臓器移植が実行でき.免疫強化の軽減が可能になる。
遺伝子治療は.がんの治療のための治療法の一つです。
遺伝子治療とは.外来遺伝子を標的細胞に導入し.患者の体内で発現させることで病気を改善・治療する方法です。 単発性遺伝病.悪性腫瘍.重度の免疫不全.感染症などの治療において大きな期待が寄せられています。 造血幹細胞は.入手が容易で.試験管内での培養が容易で.患者さんに戻して生存させやすく.自己再生能力が高いことから.遺伝子治療の理想的な標的細胞の一つです。 患者さんから採取した造血幹細胞に外来遺伝子を導入し.患者さんに戻して体内で発現させ.病気を治療する。 この幹細胞遺伝子治療のブレークスルーが達成されれば.ヒトの病気の体細胞治療に大きな影響を与えることになる。 これまでに.アデノシンデアミナーゼ欠損症.ゴーシェ病.HIV感染症.がんの遺伝子治療に造血幹細胞が使用されている