様々な要因により.世界の悪性腫瘍の発生率は継続的な増加を示しており.2020年までに世界の悪性腫瘍の発生率は50％増加すると推測され.それだけでなく.悪性腫瘍による死亡者数も世界中で急速に増加しており[1].中国などの発展途上国ではこの傾向がより顕著となり若年化の傾向が著しい。 したがって.悪性腫瘍の予防と治療に関する研究を強化し.腫瘍の生物学的挙動と予後を正確かつ客観的に評価し.治療計画を策定することがより急務となっている。 現在.腫瘍の生物学的挙動と診断の評価指標として.分類.悪性度.病期分類の3つが重要であり.悪性腫瘍の生物学的挙動と予後の評価には主に悪性度.病期分類が用いられている。 ここ数十年.生命科学と医療技術の飛躍的な進歩により.腫瘍の個別化治療に関連するターゲットの検出と.標的治療を含む個別化治療薬の臨床応用により.早期腫瘍の検出率が大幅に向上しただけでなく.多くの腫瘍の予後も大幅に改善されました。 また.従来の腫瘍のタイピング.グレーディング.ステージングの臨床的価値や意義も.程度の差こそあれ変化している。 本論文では.腫瘍のタイピング.グレーディング.ステージングの生物学的根拠と臨床的価値を分析することで.腫瘍の個別化治療により正確な分子生物学的情報を提供し.個別化治療計画の策定と有効性のモニタリングの指針とすることを目的としています。 He Renliang, Department of Dermatology, Guangdong Dermatology Hospital
I. Pathological classification (typing) of malignant tumor
腫瘍の起源に関する幹細胞説や脱分化説の議論は続いているが.腫瘍が体のあらゆる臓器と組織.細胞で発生するという事実は否定しようがない。 腫瘍細胞がどの程度正常組織に似ているか.あるいは近いかは.腫瘍の病理学的分類（病期分類）の重要な診断根拠となる。例えば.角化扁平上皮癌は角化の程度が変化する.腺癌は分泌機能を持つ.メラノーマはメラニン合成ができる.滑膜肉腫は双方向分化機能を持っている.など。 このように.腫瘍の病理学的病期分類は.腫瘍由来の組織細胞の生物学的挙動と形態的特徴を反映する最も重要なパラメータである。 例えば.消化管の粘液癌は乳管癌に比べてリンパ節転移を起こしやすく.予後不良であるが.乳房の粘液癌は予後が良好である。
現在.WHO腫瘍病期分類基準が腫瘍病期分類として認められており.悪性腫瘍は通常.dominant component staging principle.すなわち腫瘍の主要な組織型（組織型の50％以上）が病期診断に用いられる。 しかし.不均一性は悪性腫瘍の重要な組織学的特徴の一つであり.多くの悪性腫瘍（例えば.大腸がんや胃がん）は程度の差こそあれ.多方向の分化や異なる組織型の共存があり.腫瘍の不均一性は悪性腫瘍の複雑な臨床生物学的挙動や予後をも決定している。 明らかに.支配的成分病期分類の原則に従ったWHO腫瘍病期分類法は.間違いなく悪性腫瘍の高度に不均一な組織学的特徴をある程度無視し.悪性腫瘍の生物学的挙動と予後に対する二次組織型の影響を隠蔽する。同時に.病理組織診断も悪性腫瘍の顕微鏡的形態的症状や病理学者の主観的判断に影響を受けやすく.必然的にいくつかの病期の不整合性が存在する。 悪性腫瘍の組織学的診断も.顕微鏡的な形態的症状の違いや病理医の主観的判断の影響を受けやすい。 さらに.同じ種類.悪性度.病期であっても.分子表現型の違いにより.治療に対する反応や予後が全く異なる腫瘍も存在します。
支配原理による悪性腫瘍の病期分類は.腫瘍の組織学的特徴.生物学的挙動.予後を反映するという点で限界があり.腫瘍の個別治療における腫瘍診断の精密化の要件を満たしていない。 したがって.従来の腫瘍病理学的病期分類に基づき.腫瘍の分子表現型の検出に基づく腫瘍の分子病期分類を推進することが急務である[2-8]。
II. 腫瘍の病期分類
分化（細胞分化）とは.胎生期の幼弱な細胞から成熟した正常な細胞へと徐々に発達する過程である。 腫瘍細胞の分化とは.腫瘍細胞が徐々に進化し成熟していく過程を指します。 異型度[9]は悪性腫瘍の重要な組織学的特徴であり.本質的には腫瘍の分化の程度を形態的に表現したもので.腫瘍組織とその起源である正常組織細胞との間の異なる程度の形態的差異を反映しています。 この腫瘍組織の異質性の大きさは.腫瘍の悪性度（Grade）で表すことができる。
現在.簡潔な3段階のスキームが最も一般的に使用されています：グレードI（G1）.すなわち.腫瘍細胞が対応する起源の正常組織に近く.悪性度が低い高分化型（「高分化型」と呼ばれる）.グレードIII（G3）.細胞が低分化型（「低分化型」と呼ばれる）で.腫瘍細胞が対応する起源の正常組織に似ている場合。 グレードIII（G3）は.分化度の低い細胞（「低分化型」と呼ばれる）は.腫瘍細胞が対応する起源の正常組織から広く分化しており.悪性度が高い。グレードII（G2）は.グレードIとIIIの間に組織の不均一性があり.悪性度が中程度である。 この簡潔な3段階評価法は.腺がんや扁平上皮がんなどの分化型悪性腫瘍の不均一性を評価するために主に使用されています。 また.学者によっては.分化傾向を示さない一部の悪性腫瘍を未分化腫瘍と呼び.グレードIV（G4）に属し.悪性度の高い腫瘍を指す場合もあります。
実際には.腫瘍のグレード分けは主に顕微鏡によるHE染色切片の腫瘍組織構造の大きさや細胞の不均一性.核分裂像や増殖指標の数.壊死の程度.浸潤状態などのパラメータに基づいて行われます[9-12]。 そして.最良分化領域は腫瘍の組織学的起源の判定（病期分類）に.最悪分化領域は腫瘍の悪性度の判定に用いられる。 このように.悪性腫瘍の悪性度は腫瘍の内部特性を反映しており.腫瘍の分化度や生物学的挙動を客観的に評価して予後を予測する上で大きな参考価値を有していることがわかる。 一般的に腫瘍の悪性度が高いほど予後が悪いと言われていますが.完全に一致するわけではありません[13]。
しかし.腫瘍の組織構造は複雑で不均一であるため.腫瘍の種類（腺がん.扁平上皮がん.腎細胞がん.乳がんなど）が異なると.構造的特徴やグレーディング基準が異なり.定量的な指標がないのが実情である。 また.腫瘍のグレーディングの客観性.正確性.再現性は.サンプリングの適切さ.診断基準の解釈における主観的な違い.異質性によって様々な影響を受けます。
そのため.グレーディングパラメーターを合理化し.グレーディングのレベル数を減らし.グレーディング基準を簡素化し.定量化できるパラメーターや臨床での操作性・再現性を高めることが必然となっています。
過去数十年にわたり.各分野の専門家や学者の目覚ましい貢献により.ここに注目すべき進歩がありました。 例えば.上皮内新生物を3つのグレードから2つの高グレードと2つの低グレードに単純化して等級付けするという概念は.間違いなく腫瘍の組織学的等級付けに価値ある成功事例を提供しました。 核分裂や増殖指標（Ki-67など）[14]の検出は.悪性腫瘍の診断や等級付けに信頼できる定量的なパラメータを提供し.腫瘍細胞の増殖活性を評価する定量的なパラメータとしてのKi67の価値は.腫瘍の等級付けでますます受け入れられ広く使用されています。
また.Gleasonらが提唱した.腺の構造的不均一性に応じた前立腺がんのGleasonスコアリングシステム[15,16]も.より合理的で定量的な前立腺がんのグレーディングスキームを提供し.広く使用されている。 また.著者らは.胃癌と大腸癌のWHO病期分類の原則とその分化度.生物学的挙動.浸潤転移能を考慮した新しい組織学的グレーディングスコアリングスキームを提案している[17.18]。 また.免疫学的スコアリングによる腫瘍分類は.定量的なタイピングとグレーディングの新しいアプローチとなります[19]。
腫瘍の病期分類
腫瘍の病期分類は.原発巣の大きさ.浸潤の深さと範囲.隣接臓器の浸潤の有無.局所および遠隔リンパ節転移の有無.血行性または他の遠隔転移の有無などのパラメータに基づいています。その本質は腫瘍の浸潤と転移の程度を反映し.悪性腫瘍の浸潤と転移の程度.疾患の進行.退縮および予後を評価する方法である。 悪性腫瘍の浸潤・転移の程度.病状の進行.退縮.予後を評価するための重要な指標となります。
正確な腫瘍病期分類は.悪性腫瘍の生物学的挙動と予後を正確に予測するための信頼できる指標であるだけでなく.臨床医に患者の層別化と管理のための正確な基礎を提供し.また.補助治療法の選択と治療成績を改善するための基本前提条件となるものである。
1929年にDukes stagingが提唱した多くの腫瘍病期分類プロトコルの中で.国際的な米国がん合同委員会（AJCC）が提唱したTNM病期分類が現在広く受け入れられ認識されています。 TNM病期分類（TNM staging system）は.悪性腫瘍の進行と予後を示す最も信頼できる独立した指標である。2010年には.TNM病期分類の第7版（AJCC-7）[20]も発表されました。
原発腫瘍の浸潤（T）.局所リンパ節転移（N）.遠隔臓器・組織への腫瘍転移（M）の大きさと範囲の視覚的・顕微鏡的解釈は.腫瘍のTNM病期診断を行うための直接評価できる三つのパラメーターである。 中でもリンパ節の検出は悪性腫瘍の病期分類の精度に直接影響し[21-23].十分なリンパ節を得ることが正確な病期分類を確保するための必須条件である。 そのため.第7版のAJCC TNM病期分類[24]では.信頼性の高い病期分類に必要なリンパ節数の最小値が腫瘍ごとに推奨されており.例えば大腸がんでは信頼性の高いリンパ節病期分類に最低10～14個のリンパ節が推奨されています。TNM病期分類のT.N.Mのカットオフ値は腫瘍によって異なりますが.一般的には数が多いほど進行しており予後が悪いとされています。
悪性腫瘍の生物学的挙動と浸潤性転移能は.その特有の組織型（または免疫表現型）と分化度に依存することがよく知られており.つまり腫瘍の組織型（または免疫表現型）と分化度は.TNM病期に本当に影響する決定的な要因である。 したがって.悪性腫瘍の組織型（または免疫表現型）と分化度を深く追求し.腫瘍の浸潤と転移の程度を総合的に検出することが.正確なTNMステージングの基本になります。
腫瘍の特徴を表す内在的なパラメータである腫瘍の組織型や悪性度分類とは異なり.腫瘍の病期分類は腫瘍の特徴を表す外的パラメータであり.腫瘍の組織型や悪性度に依存するだけでなく.腫瘍による臨床症状の早期発現.患者の臨床耐性.患者の経済状況.医療保障水準.患者の診察時間など主観や社会の要因に明らかに影響を受ける。 患者の受診時期も腫瘍のTNMステージを相当程度左右することがわかります。
腫瘍型分類.悪性度分類と病期分類の関係
以前は.TNM病期分類は悪性腫瘍の進行と予後の独立した指標であり.外科的切除範囲.手術方法.妥当な補助療法の選択肢を決定するための主な根拠であり.腫瘍組織型分類の臨床価値は明確ではないと考えられていました [13,25]. しかし.このようなことはなく.悪性腫瘍の組織型と悪性度分類が浸潤・転移能力および腫瘍の予後に与える影響は徐々に認識されつつある：
前述のように.腫瘍の病期分類と悪性度分類は腫瘍の固有の特徴である：腫瘍の病期は腫瘍組織細胞と正常組織細胞の形態的類似性に依存し.腫瘍の悪性度は腫瘍由来組織の分化度によって異なり.どちらも腫瘍由来組織細胞の分化の程度を反映している。 いずれも腫瘍由来組織細胞の分化度.構造的特徴.生物学的挙動を反映する重要なパラメータである。 腫瘍の病期分類は.原発巣.局所リンパ節.遠隔臓器への浸潤の大きさと範囲.および組織浸潤の範囲に基づいており.これらは腫瘍の浸潤および転移の能力を反映する臨床的に観察可能なパラメータである。 腫瘍のTNMステージは.特定の腫瘍の組織型（または分子表現型）および分化の程度に依存するだけでなく.患者への提示時期にも大きく影響されます。
要するに.腫瘍の病期分類は腫瘍の起源を.腫瘍のグレード分けは腫瘍の分化の程度を.そして腫瘍の病期分類とグレード分けは異なる腫瘍のタイプに特有の生物学的挙動と浸潤転移能を決定し.それが腫瘍のTNMステージを決定する。 TNMステージは悪性腫瘍の進行度合いを反映し.患者が予想される終末期を迎える時点を予測するものです。
しかし.遺伝子配列決定.蛍光in situハイブリダイゼーション.免疫組織化学.Real-time PCRなどの分子生物学技術の発展とポストゲノム時代の到来により.腫瘍の理解は分子レベルまで深まっています。 突然変異.欠失.過剰発現.染色体不安定性（CIN）.マイクロサテライト不安定性（MSI）.CpG Island Methylator表現型（CIMP）などの遺伝的メカニズムが開発されてきた。個別化腫瘍治療に関連する一連の分子標的が発見され.多数の腫瘍特異的標的治療薬が発表され.悪性腫瘍の予後予測や治療指針のための新しい指標となるだけでなく.悪性腫瘍の治療にある程度の新しい解決策を提供するようになった [34 また.従来の腫瘍の病理学的な病期分類.グレード分け.ステージングの臨床的意義や.患者の予後も様々なレベルで変化している。 例えば.悪性度の高い低分化大腸がんや未分化大腸がんは.MSI-Hの存在により良好な臨床経過を示し.上皮成長因子受容体（EGFR）の高発現やKRAS.BRAFなどの遺伝子に変異がある大腸がん患者は.標的治療薬や新アジュバント療法により以前より大幅に予後が良くなった。Her2遺伝子検出やハーセプチンの使用により全く変わってしまったのだ。 Her-2 陽性乳がん患者の予後は.ハーセプチンの使用により完全に変化した。
個別化腫瘍治療の時代が到来し[35,36].従来の腫瘍のタイピング.グレーディング.ステージングは.もはや個別化腫瘍治療のニーズに応えることができない。 悪性腫瘍のタイピング.グレーディング.ステージングの開発方向と目標[37, 38]。
結論として.腫瘍の生物学的挙動と浸潤性転移能.および臨床的進行の程度を評価するための重要なパラメータであり.そのうち腫瘍の種類と等級は腫瘍の起源と生物学的挙動と浸潤性転移能を反映する内在的パラメータ.腫瘍の浸潤性転移能と臨床的進行の程度を反映する検出可能指標は.組織型と 腫瘍の組織型やグレードに依存するだけでなく.患者の臨床症状や受診時期にも大きく影響されます。 従来の腫瘍のタイピング.グレーディング.ステージングに加えて.腫瘍特異的な分子標的の検出に基づく分子タイピング診断の積極的な展開は.腫瘍の予後を正確かつ客観的に予測し.治療プロトコルの策定や有効性のモニタリングを導く前提条件および基礎であり.個別の腫瘍治療の実施に大きな意義を持つものである。
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