かつて.進行した非小細胞肺がん（NSCLC）の患者さんは.化学療法しか受けられない時代がありました。 しかし.その効果はボトルネックになり.これ以上は望めなくなった。 幸いなことに.分子遺伝学の理解が進むにつれ.NSCLCは様々な分子サブタイプに細分化され.その結果.様々な分子標的治療薬が生み出されるようになった。 標的薬剤の使用により.NSCLC患者の予後は著しく改善されました。
EGFR変異とALK再配列を有する腫瘍の初回治療において.「薬剤投与可能なドライバーがん遺伝子」が欠落していない限り.化学療法の出番はない 2015年2月17日号 Kumarakulasingheらは.臨床的に関連するドライバー変異.肺腺癌と扁平上皮癌の最新の分子タイピング.治療における分子標的薬の位置づけとその耐性メカニズムについて包括的に論じたレビューをrespirology誌に発表している。
肺がんは.オンコロジーの世界では第一の殺人者です。 2014年には.新たに224,210人の肺がん患者が発生すると予想されていますが.そのほとんどが進行性NSCLCであり.長い間.進行性NSCLCに対する治療法は「プラチナ製剤による化学療法」だけでした。これにより.最善の支持療法と比較して全生存期間（OS）がある程度延長されましたが.奏効率は20％.生存期間中央値は8〜10カ月と限られています。
分子遺伝学の研究が進むにつれて.NSCLCの原因となる重要な遺伝子変異を特定する試みが徐々に行われています。 癌遺伝子に存在するこれらの遺伝子変異は.細胞の増殖と生存を制御するシグナル伝達タンパク質をコードしています。 腫瘍の生存は単一の癌遺伝子の発現に大きく依存するという考えに基づき.癌遺伝子依存性という概念が生まれました。 特にNSCLCの場合.そのがん遺伝子依存性が証明され.様々な特異的分子標的薬が生み出されてきた。
肺腺がんは.NSCLC全体の50％以上を占め.最も一般的な組織サブタイプです。 このようなタイピングの意義は.無作為化試験の結果.非扁平上皮NSCLCに対するプラチナペメトレキセドの使用は.プラチナギタビンよりも有効であることが示されたことにある。 肺腺がんは.関連するドライバー遺伝子変異に基づき.さらにサブグループに分類することができます（図1）。 現在.これらのドライバー遺伝子には.EGFR.KRAS.HER2.PIK3CA.BRAF.MET遺伝子変異.ALK.ROS1.RET遺伝子再配列が含まれています。
扁平上皮癌はNSCLCの第2位であり.約20-30%を占めている。 扁平上皮癌では.EGFR遺伝子の変異は非常に少なく.線維芽細胞増殖因子受容体1（FGFR1）遺伝子の増幅.円盤状構造ドメイン受容体2（DDR2）遺伝子の変異.PI3KCA遺伝子の増幅と変異のみが比較的よく見られます（図1参照）。 上記のバリアントに対する標的治療薬も.実際に臨床の場で非常に有効である。
図1.非小細胞肺がんにおける遺伝子変異の概要
EGFR変異
EGFRは.HER1またはErbB1としても知られ.ErbB受容体ファミリーの4つの主要メンバーの一つであり.EGFRの過剰発現は.重要な下流シグナル伝達経路（例えば.ALK）を活性化して.細胞の増殖.生存.転移.血管新生につながります。 そのため.EGFRはNSCLCの研究においてホットトピックとなっています。 ゲフィチニブやエルロチニブなどの初期の低分子EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は.発売当初は化学療法を受けたことのあるすべてのNSCLC患者を対象としていた。 アファチニブやダコミチニブといった新しく登場したEGFR TKIは.この基礎の上に成り立っています。
レトロスペクティブな研究により.アジア出身.女性.腺がん.喫煙歴がほとんどない／ないなどの臨床的特徴が.EGFR TKI治療の感度率を高めることが示されています。 この結論の分子的根拠は.エクソン18-21の変異（最も多いのはエクソン19の欠失とエクソン21のL858R部位の変異）が多くのEGFRチロシンキナーゼをコードしており.これらの変異はそれぞれ全変異例の45％と40％を占めていることである。
EGFR遺伝子変異は.前述のような臨床的特徴を持つ患者さんに多くみられます。 肺腺癌の白人の約15％.東アジア人の30〜50％がEGFR変異を有しています。 喫煙歴のない東アジア人の場合.この割合は50〜60％にも上ります。
いくつかの研究により.NSCLCの原発性感受性EGFR変異患者において.TKIによる治療は化学療法よりも奏効率（ORR）.無増悪生存期間（PFS）.QOLの面で優れていることが示されています。 ERSAのPan-Asian Study（IPASS）の結果.選択されたNSCLC患者において.ゲフィチニブはパクリタキセル＋カルボプラチンの化学療法よりも有効であることが示された。
しかし.EGFR野生型患者では.TKI治療はそれほど有効ではなく.PFS1.5カ月は化学療法群の6.5カ月に負けた。 他の無作為化試験では.ゲフィチニブ.エルロチニブ.アファチニブのいずれもEGFR変異を有する患者のORRとPFSを改善しており.これらの試験は進行NSCLCの合理的治療の基礎となるものである。 したがって.進行性NSCLCの患者さんは.ルーチンにEGFR遺伝子検査を受け.変異の状態に応じて第一選択のEGFR TKI療法を行うかどうかを選択する必要があります。
EGFR TKIの一般的な副作用は.発疹.皮膚のかゆみ.下痢などのニキビです。 グレード3-4の副作用は化学療法と比較してまれであるため.投与量の調整や中止はあまり一般的ではありません。 悪いニュースは.TKIで治療されたすべての患者が最終的に薬剤耐性を獲得し.最終的に腫瘍の進行と死亡に至るということである。 良いニュースとしては.生検を繰り返すことによって.TKI治療に対する抵抗性の基礎となる分子メカニズムのいくつかが明らかになったことです。 例えば.前述のエクソン20（T790M）のバリアントは.後天性耐性を示す患者の約50％に存在します。
さらに.MET増幅（5%）.HER-2増幅（8%）.PI3K変異（5%）.NSCLCから小細胞肺がんへの変化（18%）も.薬剤耐性のメカニズムとしてよく知られているものである。 これに基づき.T790M.HER2.MET.PI3KCAといった上記の獲得耐性経路を標的とした新世代の分子標的治療薬が始まっています。
例えば.第二世代の不可逆的EGFR TKIであるafatinibとdaclatinibは汎ErbB阻害剤である。 つまり.EGFR変異の発現を抑制しつつ.T790M耐性変異を抑制することができるのです。 前臨床試験では有望な結果が得られていますが.アファチニブとダクラチニブのEGFR TKI耐性世代に対する臨床試験は.それほど有望ではありません。 ある無作為化試験では.第一世代のEGFR TKIによる治療を受けた進行非小細胞肺がん患者において.アファチニブのOSはプラセボと同等であることが示されました。
別の研究では.ダクラチニブについても同じことが証明されました。 しかし.最新のガイドラインでは.EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺がんに対する第一選択の治療法としてアファチニブが推奨されています。
第3世代のEGFR TKI（CO-1686.AZD9291）は.T790Mに対する選択性が高く.臨床成績も良く.毒性も少ない。 初期の研究では.T790M変異体を有する世代のEGFR TKIで治療を受けた進行性非小細胞肺がん患者において.CO-1686とAZD9291がそれぞれ58%と64%のORRを達成したことが示されています。 これらの結果から.病態が進行した段階で最適な治療法を選択するために.タイムリーな分子解析が重要であることがさらに示されました。
棘皮動物微小管関連タンパク質様4と間葉系リンパ腫キナーゼの融合遺伝子（EML4-ALK）の遺伝子組換え
EML4遺伝子とALK遺伝子は.それぞれヒト第2染色体のp21とp23に位置しています。 この2つの遺伝子断片の逆転融合により.PI3K-ACT.MAPK.JAKSTAT経路を介して腫瘍形成を引き起こす新たな融合タンパク質EML4-ALKを組織が発現するようになるのです。
ALK遺伝子の組み換えは珍しく.非小細胞肺がんの4-7％を占めるに過ぎません。 喫煙歴がほとんどない/ない患者さんや.若い患者さんに多くみられます。 その病理学的タイプは.多くの場合.腺癌.より具体的には肺胞癌と無定型細胞癌である。 非EGFRおよびKRAS変異を有するNSCLC患者の約33％がEML4-ALK変異を有するとされています。 さらに.EML4-ALK変異は排他性が高く.この変異があると他のドライバー遺伝子は変異しない傾向があります。
ALK阻害剤には.クリゾチニブ（crizotinib）.セリチニブ（ceritinib）.アレクチニブ（alectinib）があり.第III相試験において.ALK変異を有する進行NSCLC患者の初期治療にクリゾチニブが用いられ.化学療法と比較してORR（45%：74%）.PFS（7ヶ月：10.9ヶ月）に大きな改善がみられました . 別の第III相試験では.ALK変異を有する治療進行NSCLC患者に対するクリゾチニブの臨床効果も.単剤化学療法に比べ有意に優れていました（ORR 65%：20%；PFS 7.7 ヶ月：3ヶ月）。
また.クリゾチニブに対する複数の耐性メカニズムが徐々に報告されています。 例えば.ALKチロシンキナーゼ構造ドメインの二次変異（最も一般的なのはL1196M変異）.ALKコピー数の増加.新しいドライバー遺伝子（例えば.EGFRやKRASの変異）の出現などが挙げられます。 耐性メカニズムの解明は.今後の標的薬開発の方向性を決定づけます。
Ceritinibは.第二世代のALK阻害剤で.一次治療またはクリゾチニブ治療が無効となったALK陽性腫瘍に使用することができます。 そのORRは.一次治療患者およびクリゾチニブ未治療患者でそれぞれ66％および55％である。 最近.米国医薬品食品局（FDA）は.ALK陽性の転移性非小細胞肺がんおよびクリゾチニブ治療非小細胞肺がん患者を対象にセリチニブを承認しました。 別の臨床試験では.アレクチニブがALK陽性の原発性患者を治療し.93.5％という素晴らしいORRを示しました。
ROS1染色体転座
ROS1はc-ros癌原遺伝子として知られ.膜貫通型受容体チロシンキナーゼ遺伝子である。ROS1染色体の転座によりROS1キナーゼ活性が活性化する。ROS1は喫煙経験のない若い人に多く見られる。 通常の病理学的タイプは腺癌である。 変異は.NSCLC全体の約3％を占めています。 臨床試験では.クリゾチニブがROS1陽性のNSCLCに有効であり.ORRは56％であることが示されている。
BEAF遺伝子変異
BRAF遺伝子は.セリン・スレオニンプロテインキナーゼをコードするRAFファミリーの一員であり.MEKをリン酸化し.下流のERKシグナル経路を活性化することによって腫瘍形成を仲介している。 BRAF遺伝子の変異は非小細胞肺がんの1～3％にしか見られず.そのうちの50％はBRAF V600E遺伝子座の変異であると言われています。
BRAFの変異は腺がんに見られやすく.BRAF V600Eは女性や非喫煙者に多く見られます。ダブラフェニブとベムラフェニブは.BRAF V600E変異を有するNSCLC患者さんに有効なBRAF阻害剤です。
第I/II相試験では.BRAF V600E変異を有する治療中のNSCLC患者において.ダブラフェニブは奏効率40％.病勢コントロール率60％を達成することができました。 これらの素晴らしい結果に基づき.FDAは.プラチナ製剤を含む化学療法を少なくとも1回受けたことのあるBRAF V600E変異陽性の進行性NSCLC患者に対し.ダラフェニブの画期的治療薬の指定をしました。
METの過剰発現
MET は.その過剰活性化が腫瘍の発生.進行.予後.退縮に密接に関連する複合キナーゼ受容体です。 チロシンキナーゼの過剰活性化は.その下流のシグナル伝達経路の活性化をもたらし.最終的に細胞の変質.増殖.アポトーシスに対する抵抗性.細胞の生存促進.腫瘍の転移.血管新生.上皮間葉転換（EMT）の原因となることが知られています。 METの過剰発現は.NSCLC患者の約7％に認められます。
予備データでは.MET過剰発現NSCLCの治療において.クリゾチニブは33％の奏効率を有する可能性が示唆されています。 METが高発現している患者さんの場合.奏効率は67％でした。
KRAS遺伝子変異
KRASはRASファミリーの一員であり.KRASの変異は細胞増殖を刺激し細胞死を防ぎ続け.腫瘍の発生につながる。 KRAS遺伝子変異を有するNSCLCの患者さんは.再発・転移の可能性が高いと言われています。 腺癌.喫煙歴.白人系はKRAS変異のリスクファクターである。 KRAS変異を有する進行性NSCLCに対する薬剤はなく.大手企業による研究はMEKなどKRASの下流経路に焦点が当てられています。
無作為化試験において.経口MEK阻害剤であるselumetinibは.治療済みのKRAS変異非小細胞肺がん患者において化学療法との併用で使用されました。 ORR（37%：0%）, PFS（5.3 ヶ月：2.1 ヶ月）, OS（9.4 ヶ月：5.2 ヶ月）は.化学療法単独に比べ.いずれも有意に改善されました。
HER-2遺伝子変異
HER-2（別名ErbB2）は.EGFRと同様にErbB受容体ファミリーの4大メンバーの一つで.NSCLCにおいて増幅.過剰発現.変異として異常発現する増殖ドライバーである。 NSCLCでは.HER-2増幅が約20％.HER-2過剰発現が約6〜35％.HER-2変異が約1〜2％である。 HER-2変異を示すNSCLC患者の大半は.女性.非喫煙者.腺癌患者です。
HER-2阻害剤（トラスツズマブ.パトリズマブ.ラパチニブなど）は.乳がんではHER-2陽性の患者さんに有効ですが.肺がんではこの限りではありません。 HER-2陽性の非小細胞肺がんに対して.化学療法単独とトラスツズマブ併用療法を比較した試験では.統計学的に有意な差は認められませんでした。
HER-2陽性非小細胞肺がん患者に対するトラスツズマブとアファチニブの試験はまだ継続中ですので.今後に期待したいと思います。
RET転位
RET遺伝子は.CCDC6.KIF5B.NCOA4.TRIM33などの転座と融合することがあります。 これは腺癌の患者さんの最大1％に発生する可能性があります。 しかし.若い非喫煙者では.その確率は7-17%に増加する可能性があります。 カボザンチニブ（cabozantinib）.バンデタニブ（vandetanib）.スニチニブ（sunitinib）.ポナチニブ（ponatinib）などのチロシンキナーゼ阻害剤は.他のRET陽性腫瘍への使用も以前より承認されています。 また.非小細胞肺がんを対象とした臨床試験も本格化しています。
さらに.レゴラフェニブとレンバチニブもRET阻害剤である。
NTRK1（神経栄養型チロシンキナーゼ1型受容体）遺伝子融合体
NTRK1遺伝子は.高親和性神経成長因子受容体（TRKA）をコードし.細胞の分化を促進する。MRRIP-NTRK1およびCD74-NTRK1の融合は.いずれもTRKAキナーゼ活性の構造変化をもたらし.それによって癌遺伝子として作用することが分かっている。 NTRK1融合は.他のがん遺伝子変異が知られていないNSCLC患者の腫瘍の約3％に見られると報告されています。nTRK1阻害剤は.クリゾチニブ.ARRY-470.レタウルチニブなどの臨床試験中です。
FGFR1（線維芽細胞増殖因子受容体1）増幅器
FGFR1は.MAPKおよびPI3K経路を通じて腫瘍形成を仲介する受容体型チロシンキナーゼです。肺腺癌ではまれなこの変異は.扁平上皮癌の13-25%に検出されることがあります。
FGFR1変異の予後への影響は.報告された知見が一貫していないため.依然として不明である。 FGFR阻害剤を肺扁平上皮癌の治療に使用する研究は始まったばかりです。 予備試験のデータでは.FGFR1陽性の肺扁平上皮がんに対するBGJ398（広範なFGFR阻害剤）の奏効率は11.7％であることが示唆されています。
DDR2 (discoid death receptor 2)遺伝子の変異
DDR2は.ペプチド成長因子ではなくコラーゲンによってのみ活性化されるチロシンキナーゼ受容体で.細胞の移動.増殖.生存を促進する。肺扁平上皮癌の4-5%にDDR2変異が見られることがある。 Dasatinibは.慢性顆粒球性白血病に使用されてきたチロシンキナーゼ阻害剤です。 最近の研究では.DDR2変異を有する肺扁平上皮癌の同期性慢性顆粒球性白血病に対して.ダサチニブが有効であることが判明しています。 そして.DDR2変異肺扁平上皮がんに対するダサチニブの臨床研究は.現在も進行中です。
PI3Kシグナル伝達経路の異常
PI3Kシグナル経路は.腫瘍の生存と増殖の中心的な経路である。PI3KCAとAKT1遺伝子の機能の増幅.PTEN遺伝子の機能の喪失は.すべてPI3Kシグナル経路に変化をもたらす。 PI3KCA増幅および変異は.非小細胞肺癌の37％および9％で報告されており.PI3KCA変異は肺扁平上皮癌の予後不良因子である。
展望
腫瘍のEGFRおよびALK遺伝子検査は日常的に行われるようになってきており.より多くの検査が緊急に必要とされています。 今問題になっているのは.複数の遺伝子を順次検査することで.この作業の非効率化を招くことです。 最近の研究で.複数回のテストが原理的に可能であることが示されました。 マルチプレックス検査により.肺がん患者さんの変異遺伝子を迅速に特定し.対応する分子標的薬を選択することで.生存率を大幅に向上させることができます。
同時に.新しいがんドライバー遺伝子も次々と発見されています。 肺腺癌の包括的なゲノム研究では.75％以上の遺伝子変化が標的であることが判明しました。 肺の扁平上皮がんに関する別のゲノム研究の結果.発がん性のある微小環境に長期間さらされると.民族や居住地に関係なく.がんが発生することが明らかになったのです。
非小細胞肺がんにおける分子標的研究の最新の知見は.患者さんに新たな治療の希望を与えることになるでしょう。 次のゲノム解読は.臨床に密接に関連したものになるでしょう。
このレビューでは.分子標的治療と関連するがんドライバー遺伝子のみを取り上げているが.非小細胞肺がんに対する他の標的治療も盛んである。 例えば.血管新生阻害剤であるベバシズマブとパクリタキセル＋プラチナ製剤の併用療法は.患者の全生存期間を改善することができます。 もう一つ.本格的な治療分野として.免疫反応の分子制御があります。
腫瘍の免疫生物学の理論に関する知識が深まるにつれ.新しい免疫療法が急速に開発されています。 例えば.モノクローナル抗体の作製が挙げられる。 これらの治療法は.すでにメラノーマの治療においてその力を発揮しています。 当然.非小細胞肺がんの治療にも威力を発揮することでしょう。
要約すると
非小細胞肺がんの遺伝子検査は.それまでの病期分類や治療の方法を一変させました。 非小細胞肺がんは.もはや一つの疾患ではなく.異なる分子サブタイプからなる異質な疾患群として捉えられています。 その結果.分子標的薬の標的適用により.数え切れないほどの患者さんの臨床転帰が改善されました。 例えば.肺腺癌の分野では.EGFR遺伝子変異やALK遺伝子組み換えにより.もはや化学療法だけでは治療ができない状況になっています。
少し前までは.腫瘍生検の目的は単に腫瘍を診断することでした。 しかし.今は変わってきています。 非小細胞肺がん患者の組織生検でEGFRとALKの状態を調べることは.現在.重要な診断ステップとなっています。
進行性非小細胞肺がんに対する標的治療法。