I. 標的治療薬による個別化治療
(i) EGFR-TKI
EGFR遺伝子感受性変異肺がんは.21世紀の肺がんの臨床研究において最も重要な発見です。 EGFR遺伝子は.肺がんの多くのドライバー遺伝子の中で最も研究が進み.よく理解されている分子標的であり.EGFRを標的とした治療は.進行NSCLCのすべてのステージに適用されています。
1.2.3次治療：当初の非選択集団において.プラセボ対照ISEL試験は.EGFR-TKIゲフィチニブによる1次化学療法に失敗した進行NSCLC患者の全生存期間は.プラセボ群に優らないことを示しました。
中国では.2003年に局所進行性または転移性NSCLCに対するゲフィチニブの登録臨床試験が開始され.中国のNSCLC患者におけるゲフィチニブの有効性は.欧米の集団よりも良好で.日本人の有効性に近いことが示された。
その後の研究で.ゲフィチニブ治療の有効性の理由としてEGFR遺伝子のエクソン19欠失とエクソン21のL858変異が特定され.EGFR遺伝子感受性変異に導かれたNSCLCの標的治療の時代が到来しました。BR21とINTERESTの結果.EGFR-TKIは進行NSCLCに対するセカンドライン.サードライン治療としてさらに確立されることになりました。
2011年.進行性NSCLCの治療において重要な進展は.浙江百達医薬有限公司が開発した国産新薬「エクチニブ塩酸塩（商品名：ケメチナ）」が発売されたことである。 本剤は.完全に独立した知的財産権を有する新第一類医薬品であり.世界で3番目に販売されるEGFR-TKIです。
また.LANCET Oncology（ランセット・オンコロジー）誌には.一次化学療法が無効となった進行性NSCLCに対するエクタチニブとゲフィチニブの有効性と安全性を評価した.古典的EGFR-TKIゲフィチニブと世界初のヘッドツーヘッド臨床試験「ICOGEN試験」のレビューが掲載されました。
ICOGEN試験では.エルロチニブ群とゲフィチニブ群の無増悪生存期間（PFS）はそれぞれ4.6カ月と3.4カ月と同等であり（P=0.130）.安全性はエルロチニブが薬剤関連有害事象発生率がそれぞれ61%と70%.発疹発生率が19%と28%と優れており（P=0.033）.中国の患者により適していることが示されました。
また.本試験に登録された134名の患者さんの腫瘍組織検体についてEGFR遺伝子変異を検査した結果.68名がEGFR遺伝子感受性変異を有しており.変異率は51％で.PFS中央値はEGFR変異型6.3カ月.野生型2.3カ月であり.統計的に有意差（P<0.001）を示しました。 < span="">
2013年には.TAILOR試験およびDELTA試験において.EGFR野生型進行NSCLCの2次治療および3次治療において.ドセタキセルはエルロチニブよりもPFS中央値が優れていることが示され.CTONG0806試験では.進行NSCLCの2次治療においてペメトレキセドがゲフィチニブよりも有効であることが確認されています。 これらの結果から.EGFR遺伝子変異状況の検出は.セカンドライン以降のNSCLCの治療指針として重要であり.EGFR遺伝子変異状況検出の今後の方向性でもあることが示唆された。
2.一次治療：日本の研究者がEGFR遺伝子変異患者16名にゲフィチニブを初めて適用し.75％の有効率を達成し.EGFR遺伝子変異患者に対する標的薬治療の第III相臨床試験の時代を開いた。
IPASS.NEJGSG.WJTOG3405.First-SIGNAL.OPTIMAL.EURTAC.LUX-Lung3試験の結果から.EGFR感受性変異を有する患者におけるTKIによる初回治療は.従来の2剤式プラチナ含有化学療法よりも有意に有効であることが示されています。
EGFR-TKIは.EGFR感受性変異を有するNSCLC患者において.PFS.QOL.忍容性の面で大きな優位性を持つことから.EGFR感受性変異を有する進行NSCLC患者に対する第一選択治療として確立されています。
現在進行中のCOVINCE試験は.EGFR遺伝子感受性変異を有する進行性肺腺がん患者を対象に.ファーストライン治療後のペメトレキセド維持療法とペメトレキセドとシスプラチンの併用療法の有効性と安全性を比較する多施設共同前向き第III相臨床試験（臨床試験番号：NCT01719536）です。
本試験は.肺腺がんに対するEGFR-TKIと現在最も優れた化学療法レジメンを有効性と安全性の観点から比較し.維持療法を行った場合にエルロチニブの有効性が化学療法より優れているかという疑問に答える.世界初の臨床試験である。 現在.本試験の患者さんの登録は終了しており.近々結果が出ることを楽しみにしています。
3.維持療法：進行性NSCLCの2次.3次.1次治療におけるEGFR-TKIの位置づけが確立する一方で.EORTC08021.WJTOG0203.SATURN.INFORM試験に代表される.1次通常化学療法後の維持療法が検討されています。
これらの試験では.いずれもEGFR遺伝子変異を有する患者を登録の前提条件として選択しておらず.EGFR遺伝子変異の有無と臨床転帰の関係についてのレトロスペクティブ研究が行われ.EGFR遺伝子変異を有する患者におけるEGFR-TKI維持療法後のPFS延長が示されているが.患者数が少ない。 残念ながら.EGFR遺伝子感受性変異を有する患者さんにおけるEGFR-TKIによる維持療法に関する前向きな臨床研究は.現在までにありません。
アジュバント療法：EGFR-TKI療法は.EGFR感受性の進行肺がんにおいて.PFSおよび全生存期間（OS）を延長し.手術を受ける患者の治癒率を改善する可能性があり.大きな関心事である。 2002年に開始されたNCIC CTG BR19試験では.ゲフィチニブアジュバント療法2年後の全人口におけるOSおよびDFSは.プラセボと比較して有意差は認められなかった。
2014年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で発表されたSELECT試験では.エルロチニブによるアジュバント治療2年後のDFS率中央値が89％であることが示されました。 中国において.N2リンパ節転移を有するEGFR感受性変異ステージIIIa患者の少数サンプルを対象とした第II相探索研究において.ペメトレキセドとカルボプラチン併用術後補助化学療法を行った対照群とペメトレキセドとカルボプラチン併用術後6ヶ月のゲフィチニブ経口投与を行った試験群のPFSに有意差が見られた（39.8ヶ月 対 27.0 ヶ月の差）。
中国医学科学院付属癌病院では.外科的に切除されたステージII-IIIaのNSCLC患者を対象に.従来のアジュバント化学療法後にエキサチニブまたはプラセボを2年間投与し.EGFR感受性変異の長期効果を調べる前向き試験が企画されています（臨床試験番号：NCT01405079）。
5.EGFR-TKI耐性患者の治療：EGFR-TKI耐性には.EGFR-TKIを使用しても臨床効果が得られない一次耐性と.EGFR-TKIによる有効な治療後に悪化する獲得耐性とがあります。
現在.EGFR-TKIに対する獲得抵抗性のメカニズムとして.EGFR遺伝子のT790M点変異.MET遺伝子増幅.ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PIK3 CA）遺伝子変異.EGFR遺伝子増幅.小細胞肺がん（SCLC）への移行などが知られているが.一部の患者における抵抗性のメカニズムは不明である。
耐性メカニズムが知られている患者さんに対する主な治療戦略は.第3世代EGFR-TKIの開発です。AZD9291は.T790Mを対象に開発された第3世代EGFR-TKIで.EGFR-TKI治療後に獲得した耐性を持つNSCLC患者さんにおいて.予備的解析では69%のORR(客観的寛解率）を示し.T790M変異の患者さんに有効性が向上していることを示しています。
MET増幅（Cabozantinib.LY2875358.INC280）.HER2増幅（Dacomitinib）.PIK3CA変異（BKM1120）.ERK増幅（Selumetinib）など他の耐性メカニズムを標的とした薬剤はまだ検討中である。
6.開発の方向性：EGFR遺伝子感受性変異が陽性の進行性肺癌患者に対して.EGFR-TKIと化学療法.血管標的治療.免疫療法を併用し.さらなる有効性の向上が可能か注目される。
EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの初回治療において.ゲフィチニブと化学療法の同時併用と順次投与を比較した第II相ランダム化試験NEJ005 / TCOG0902の速報結果は.EGFR遺伝子変異陽性原発患者に対する化学療法後のゲフィチニブ維持療法または順次投与より.ゲフィチニブ単独またはゲフィチニブに基づく同時併用化学療法がより良い選択肢となり得ることを示唆するものです。
J025567試験の速報結果では.進行したEGFR遺伝子感受性変異陽性NSCLCにおいて.エルロチニブとベバシズマブの併用療法は.エルロチニブ単独療法群よりも有意にPFSが良好であることが示されました。 EGFR遺伝子変異を有する進行性NSCLC患者を対象に.エルロチニブとプログラム死受容体（PD-1）阻害剤ニボルマブを併用した場合の安全性と寛解率に関する試験を実施中です（臨床試験番号：NCT01454102）。
EGFR遺伝子感受性変異が陽性の患者さんについては.EGFR-TKIベースの併用化学療法やその他の治療法が.そのような患者さんの臨床転帰をさらに改善するための重要な研究方向となる可能性があります。 これらの問題は.研究が進むにつれて徐々に明らかになっていくと思われます。
(ii) Echinoderm-like microtubule-associated protein 4- mesenchymal lymphoma kinase（EMLA-ALK）融合遺伝子阻害剤
クリゾチニブは.EGFR-TKIに続くNSCLCの分子標的治療薬開発における重要なマイルストーンであり.2011年に米国食品医薬品局（FDA）から.2013年に中国国家食品薬品監督管理局（CFDA）から.EMLA-ALK発現の局所進行または転移性NSCLC患者に対する治療を承認されています。
クリゾチニブは.cMETおよびALKの強力な阻害剤として2005年に合成され.2008年にALK陽性NSCLC患者において初めてその臨床効果が認められ.進行したALK陽性NSCLCの治療に対するクリゾチニブの一連の臨床試験が開始されました。
PROFILE 1014試験の予備的な結果では.クリゾチニブ群のPFS中央値がプラチナ製剤を含む一次化学療法と比較して有意に増加し（10.9カ月対7.0カ月）.ALK陽性NSCLCにおいてクリゾチニブが重要な治療薬であることが立証されました。
中国は.重要な臨床試験であるA8081005.A8081007.A8081013.A8081014に参加し.A8081005の臨床試験の結果に基づき.中国でのクリゾチニブの販売を承認しました。
2012年.米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）NSCLC診療ガイドラインは.進行性NSCLC患者さんに対し.治療開始前にEML4-ALKの検査を行うべきであり.陽性患者さんにはまずクリゾチニブの投与を推奨しています。 ALK陽性のNSCLC患者の約40％はクリゾチニブに対して一次耐性を有しています。 ALK陽性NSCLCでは.複雑かつ多様な耐性メカニズムが.標的治療の最大の障壁となっています。
次世代ALK阻害剤クレチノインの第I相臨床試験の結果.クリゾチニブ抵抗性で中枢神経系転移を有する患者さんへの有効性が実証されました。 これらの心強い試験データに基づき.2014年4月.FDAは.クリゾチニブ療法で病勢が進行した.あるいは忍容性のないALK陽性転移性NSCLC患者の治療薬としてセリチニブを承認しました。
強力な選択的ALK阻害剤であるアレクチニブは.第II相臨床試験において.クリゾチニブで治療されなかった46名のALK陽性患者で93.5％のORRを示し.日本では2014年7月に使用が承認された。
また.AP26113.TSR-011.X-396.ASP3026.CEP-28122.AZD3463など.他のALK阻害剤も臨床試験に入りつつあります。 これらの薬剤の臨床試験データにより.ALK標的治療の研究プロセスがさらに促進されると考えています。
(iii) その他の分子マーカーを用いた標的薬物療法
EGFR遺伝子感受性変異やEMIA-ALK融合に加え.BRAF変異（dabrafenib.trametinib）.KRAS変異（semitinib.SEL.AZD6244）.PI3 KCA変異（BKM120.GDC0941）.DDR2に対する標的薬の臨床試験がNSCLCで進行中である。 なお.クリゾチニブは進行したROS1陽性NSCLC患者に対して高い有効性を示し.ROS1融合遺伝子の種類は有効性に影響しないことから.このような肺がん患者に対して新たな選択肢をもたらすものであると言えます。
II.分子標的の検出方法と品質管理
(i) 検出技術
現在.EGFR遺伝子変異の主な検出技術は.ダイレクトシークエンスと増幅変異抑制システム（ARMS）であり.ALKの臨床検出には蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）.免疫組織化学（IHC）.逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）が一般的である。 併診の概念が導入された。
2013年9月12日.CFDAは.クリゾチニブに適した肺がん患者をスクリーニングするためのALKタンパク質発現の検出を目的としたVENTANA ALK IHCを承認しました。
(ii) テストサンプルの品質管理
臨床分子マーカー検査では.まず患者さんから腫瘍の検体を採取し.その品質が検査結果の精度を決定します。 一般的な臨床検体には.外科切除検体.生検検体（CTガイド下微細針吸引.気管支鏡下生検）.細胞診検体（悪性胸水.心嚢液.気管支鏡下ブラッシング）.痰.血液検体などがあります。
現在.EGFRやALKなどの分子標的の検出には.腫瘍組織が最も適した検体となっています。 検査結果の正確性を確保するためには.従来の病理組織検査が重要であり.個別化分子標的治療を成功させるためには.できるだけ早期に新鮮で腫瘍細胞の多い検体を分子マーカー検査用に選択する必要があります。 近年.血液中の循環腫瘍DNAによるEGFR変異の検出が著しく進歩し.腫瘍組織サンプルが得られない場合にもEGFR変異を検出することができるようになった。
(iii) 試験の標準化
2014年.米国病理学会（CAP）/国際肺癌学会（IASLC）/分子病理学会（AMP）が共同で.肺癌患者におけるEGFRおよびALK分子検査に関する臨床実践ガイドラインを発表しました。
中国抗癌協会（CACA）腫瘍臨床化学療法委員会と中国医師会腫瘍医支部は.中国の専門家を組織して「上皮成長因子受容体遺伝子感受性変異および間葉系リンパ腫キナーゼ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌の診断と治療に関する中国版ガイドライン」を作成しました。
このたび.国家衛生業界標準委員会が承認し.中国医学科学院がん病院内科と北京抗腫瘍分子標的薬臨床研究重点実験室が主催する「上皮成長因子受容体遺伝子変異および間葉系リンパ腫キナーゼ融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんの診断」が正式に制定されました。
分子標的検査や薬理遺伝学的臨床研究に関連する研究所の能力強化が進む中.多施設共同臨床研究のための中央研究所の一部が中国医学科学院がん病院内科学実験室に設置されています。
III.臨床分子疫学
中国のNSCLC患者と欧米諸国のNSCLC患者の遺伝的差異を包括的に理解し正確に把握し.中国の患者の臨床的特性に応じた診断・治療戦略を開発するためには.大規模サンプル.多施設.前向き臨床分子疫学研究が非常に重要である。
(一）EGFR
アジアの進行性肺腺がん患者におけるEGFR遺伝子変異の分子疫学研究（PIONEER）は.2010年7月に開始されました。 アジアの7つの国・地域が参加しました。 中国本土の17の病院が参加した。 検出可能な総サンプル数1482人のうち.747人（50.4％）が中国本土の患者さんでした。
EGFR感受性変異率は.全コホートで51.4％.中国本土サブグループで50.2％であり.アジア人患者のEGFR感受性変異率は.白人の文献報告に比べ著しく高いことが示され.進行性肺腺がん患者の50％はEGFR-TKI治療を受けることができることが暗示されています。
2013年に開始されたIGNITE試験は.局所進行性／転移性NSCLC.腺癌.非腺癌の組織型においてEGFR変異の状態を比較する大規模な国際多施設共同非侵襲試験です（臨床試験番号：NCT01788163）。 当社は.アジア・パシフィック地域におけるこの研究の主要な参加者です。 現在.この試験は登録中であり.その結果が期待されます。
(ii) EMLA-ALK
ALK融合遺伝子は.非選択的なNSCLC患者では3～5％程度の低い割合で存在するが.若年.非喫煙者または軽度喫煙者.EGFRおよびKRAS遺伝子変異陰性.腺癌などの臨床病理学的特徴で選択すると.検出率を30～40％に高めることが可能であるという。 中国医学科学院がん病院内科は.中国のNSCLC患者におけるALKの病理学的特徴を分析し.ALK融合遺伝子は.若年.非喫煙または喫煙が少ない.腺がん.低分化の有利な集団で多く発生していることを明らかにした。
(iii) その他のドライバー遺伝子
2011年.肺腺がん830検体について10種類のドライバー遺伝子を調べたところ.60%の患者にドライバー遺伝子変異があり.肺腺がん患者の約36.4%がドライバー遺伝子未知であることがわかりました。
2012年.Cancer Genome Atlas Group（TCGA）は.第二世代シーケンサーを用いて肺扁平上皮がん患者178名の遺伝子プロファイルを解析し.変異頻度の高い11の遺伝子とコピー数の変化した17の遺伝子を特定しました。
同年.Paikらはmultiplex PCRとMassarrayを用いて.PI3 KCA変異.PTEN変異.FGFR1増幅.DDR2変異など肺扁平上皮癌の既知のドライバー変異を検出し.その変異頻度はTCGAが報告した変異プロファイルと同様であった。 中国人集団に基づく肺扁平上皮癌の変異プロファイルに関する研究が進行中である。
分子診断試薬の開発
分子診断試薬の開発は.分子標的腫瘍治療の健全な発展に重要な役割を果たします。 国産の標準検査キットの開発は.限られた医療資源を節約するだけでなく.中国国内の関連産業の発展を促進することができます。
EGFR.KRAS.BRAF.PIK3 CA.EMLA-ALK.ALK/ROS1遺伝子融合アッセイの6種類のキットは.CFDA医療機器登録証明書およびEU CE証明書を取得している中国における腫瘍分子標的検出キットの有名企業です。
中国医学科学院付属癌病院は.全国73病院を組織して北京金宝佳医療技術有限公司のHer-2 FISH測定キットの多施設臨床試験を実施し.3149人の乳癌患者に対するHer-2測定を完了し.Her-2 FISHの全国標準方法を確立し普及させました。 (HSP90α)の定量検査キットのバリデーションが完了し.中国およびEU市場への参入が承認されました。これにより.HSP90αを血清マーカーとして.肺がん患者の補助診断や化学療法の効果予測に利用することが可能となりました。
V. まとめと展望
この10年間で.中国はNSCLCの分子標的治療に関する世界の研究の重要な一翼を担うようになり.中国の研究は世界に溶け込み.その成果は世界中で共有されるようになりました。 東西の遺伝的背景の違いから.中国ではEGFR遺伝子感受性変異を有するNSCLC患者数が欧米に比べて著しく多く.中国の患者さんの参加は.NSCLCの標的治療に関する世界の研究の進展に積極的に寄与しています。
現在.中国ではNSCLCの標的薬の開発.臨床研究と応用.分子標的の検出方法と品質管理.臨床分子疫学研究.分子診断試薬の開発などが急速に発展しており.中国の治療規範は中国人患者の知見を根拠にした根拠に基づく医療が進んでおり.国家衛生家族計画委員会の「肺がん原発治療実施規範（2015年版）」がある が公布されました。 私たちの仲間が力を合わせれば.中国の肺がん研究はより大きな成功を収め.より多くの患者さんのためになると信じています。