血漿コレステロール値は冠動脈性心疾患のリスクを予測する重要な因子であり.血漿コレステロールの上昇は冠動脈性心疾患による罹患率および死亡率の上昇と関連しています。 高コレステロール血症は.冠動脈疾患の主要な修正可能因子の一つであり.コレステロール値を下げることにより冠動脈疾患イベントの発生率を低下させることができると考えられています。 低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の治療目標を推奨する米国コレステロール教育プログラム（NCEP）の成人治療パネルIII（ATPIII）ガイドラインによると.冠動脈疾患または冠動脈疾患のリスクがある患者のLDL-C治療目標は＜100mg/dL.冠動脈疾患または冠動脈疾患のリスクがないが少なくとも二つの危険因子がある患者は＜130mg/dL.冠動脈疾患または冠動脈疾患のリスクのない患者は＜130mg/dLとされています。 130mg/dL。冠動脈疾患のない患者.または危険因子が2つ以下の冠動脈疾患などのリスクのある患者は160mg/dL未満であることが望ましい。 1955年に最初の脂質調整薬であるナイアシンが.1961年には胆汁酸キレート薬が.1967年にはフィブラートが導入された。 しかし.これらの薬剤は副作用や費用対効果の低さなどから.満足のいく臨床使用には至っていませんでした。 脂質異常症の治療に新たな進歩をもたらすスタチンが導入され.臨床治療に広く使用されるようになったのは1987年のことである。 しかし.中国における脂質治療の状況に関する第2回調査の結果によると.スタチンで治療した冠動脈疾患患者のうち.治療目標であるLDL-C＜100mg/dLの高リスク者は39％.LDL-C＜70mg/dLの超高リスク者は23％にとどまっていることがわかりました。 エビデンスに基づく医学的根拠の蓄積により.NCEPATPIIIガイドラインのLDL-C治療目標値は「Lower is better」へと向かっている。 しかし.スタチンを投与された患者の大半はLDL-Cの目標値を達成できないのですが.なぜなのでしょうか？ スタチンは主に肝臓のコレステロール合成を阻害し.その効果は用量依存的で.LDL-Cの減少を高めるにはより高用量が必要とされる。 しかし.どのスタチン系薬剤にも「6ルール」がある。すなわち.薬剤の投与量を2倍にしても.LDL-Cをさらに約6％しか減らせないというものである。 つまり.スタチンを初回投与後に2倍に増量しても.さらなる治療効果は相対的に小さいということです。 また.スタチンの用量が増えるほど副作用のリスクは高まり.高用量スタチン療法では.かなりの数の患者さんで肝酵素値が正常値の上限を3倍以上超えてしまい.例えば.アトルバスタチンを40mgから80mgに増量した場合.トランスアミナーゼ値が上昇した患者さんの割合は0.6％から2.3％に増加しています。 吸収阻害による血漿コレステロールの新しい低減法 体内におけるコレステロールの供給源は.主に肝合成と腸管吸収の2つである。 コレステロールの腸管吸収は食事と胆汁から行われ.1日に腸に入る1,300〜1,700mgのコレステロールのうち.約半分は吸収されます。 コレステロールは腸管内腔で胆汁酸によって乳化され.混合脂質ミセル（コレステロールミセル）を形成し.腸管内腔から腸管粘膜表面に運ばれ.腸管細胞に吸収され.遊離コレステロールはエステル化されてセリア粒子（CM）に集合し.リンパ.そして血流に分泌されます。 コレステロール低下剤はこの過程のいくつかのポイントで作用する。樹脂剤は糞便中の胆汁酸ステロールを上昇させ.コレステロールのミセル形成を妨害する。 コレステロール輸送タンパク質（NPC1L1）は.コレステロールが腸管内腔から腸管粘膜の上皮細胞へ通過する際に関与するため.NPC1L1阻害剤はこの段階でのコレステロールの吸収を阻害することができます。 エゼチミブは.コレステロール吸収阻害薬の第一剤で.小腸のブラシボーダーに分布してNPC1L1を阻害し.腸管内腔から小腸の細胞へのコレステロールの吸収を阻害します。 エゼチミブは小腸または肝臓で飽和グルクロニド経路で代謝され.エゼチミブ・グルクロニドに変換され.胆汁に移行して小腸の内腔に排泄され.脱塩を受けて再吸収され.この肝-腸のサイクルが繰り返されます。 プロドラッグと代謝物の両方がコレステロールの吸収を阻害し.代謝物はプロドラッグよりもコレステロールの吸収を阻害する効果が高い。 肝-腸のサイクルを経て.グルクロニド代謝物が繰り返し腸に運ばれることにより.本剤の作用時間が延長され.腸から肝臓へのコレステロールの輸送が抑えられ.肝コレステロール貯蔵量が減少し.血液からのコレステロールのクリアランスが高まります。 エゼチミブは.プラセボと比較して.胆汁酸や脂溶性ビタミンの吸収に影響を与えることなく.腸でのコレステロールの吸収を54％有意に抑制し.安全性と忍容性のプロファイルが良好であることが試験により示されています。 エゼチミブは.コレステロールの吸収を抑制する脂質調整剤として.スタチンと補完的な作用機序を有しているため.併用療法が望ましい。 この2つの薬剤の組み合わせにより.コレステロールの吸収と合成の両方を阻害することができるため.強力なコレステロール低下作用が期待できるのです。 いくつかの研究では.この組み合わせにより.スタチン単独と比較して.LDL-C値をさらに18％から24％減少させることができることが示されています。 冠動脈疾患や冠動脈心疾患などの重篤な症状を有する患者において.エゼチミブとスタチンの併用により.スタチン単独投与患者の17％に対し.約70％のLDL-C値を達成しました。 スタチン治療とエゼチミブの併用の適応：標準用量のスタチン治療で目標を達成できない患者.特にハイリスク／超ハイリスクの患者.低用量のスタチン治療に耐えられない.あるいは耐えられる患者.例えばトランスアミナーゼ上昇.筋炎.ミオパシーを持つ患者.特殊な集団.例えば家族性高コレステロール血症の患者.グルタチオンの純コナーゲン保有患者など。 冠動脈疾患患者における集中的な脂質低下療法の究極の目標は.有効性と副作用のバランスをとり.命を救うことです。 エゼチミブは.スタチン治療との併用により.コレステロールの合成と吸収を二重に阻害し.スタチン単剤治療よりも効果的にLDL-Cを低下させ.より多くの患者さんが治療目標を達成できる可能性があるとされています。