肺高血圧症の病因は複雑かつ多様であり.その原因や治療結果によって予後も異なる。 特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）は稀な疾患ですが.予後は極めて悪く.未治療の患者さんでは確定診断後の平均生存期間が3年程度と言われています。 小児肺高血圧症と成人肺高血圧症には共通点がありますが.病因.診断.治療には多くの特徴があり.成人とは異なる点があります。 1.定義と分類 まず.肺高血圧症（PH）と肺動脈性肺高血圧症（PAH）は異なる概念であることを理解することが重要です。 肺高血圧症は.現在.右心カテーテルで測定した安静時の収縮期肺動脈圧が30mmHg.または平均肺動脈圧が25mmHg以上（活動時には30mmHg以上）.肺毛細管楔入圧（PCWP）＜15mmhgと認識されています。 この基準は小児と成人の両方に適用される。また.超音波ドップラー三尖弁逆流速度2,5m/s以上（収縮期肺動脈圧約40mmHgに相当）.あるいは収縮期肺動脈圧が体循環の収縮期圧の1/2を超える場合は肺高血圧症と考えられるなど.臨床で用いられる経験的指標も存在する。 肺高血圧症の臨床的病因は.2003年のベニスでのWTO会議で改訂され.（1）肺高血圧症.（2）左心疾患に伴う肺高血圧症.（3）呼吸器疾患や低酸素に伴う肺高血圧症.（4）慢性血栓症および／または血栓症による肺高血圧.（5）混合肺高血圧の5大分類と21小分類に分けられます。 詳しくは.「中医協エビデンスベースドメディスン委員会肺高血圧症管理に関する専門家コンセンサス」をご参照ください。 小児では.先天性心疾患による肺高血圧症が最も多く.持続性新生児肺高血圧症（PPHN）も含まれるが.その病態は独特である。 2.症状・徴候 肺高血圧症は主に右心系に影響を及ぼすため.肺高血圧症を合併する疾患の徴候・症状のほか.多くは右心不全による症状で.特に運動後の呼吸困難の訴えや症状.時には運動誘発性の失神を伴うこともあります。 また.運動後に脱力感や胸痛を訴えることもある。 臨床症状は病因によって異なり.新生児ではチアノーゼ.肝腫大.聴診で大きな第二心音を呈し.年長児では手指（足指）が杵でつくような症状を呈することもある。 少数の患者では.チアノーゼ.喀血.さらには足水腫のような右心不全が最初の症状である。 肺高血圧症の診断と評価には次のような側面がある。 (1) まず.子どもの症状.徴候.関連する臨床症状から肺高血圧症の疑いを検討する。(2) 肺高血圧症の存在を確認するため.疑い例では心電図.胸部X線写真.心臓超音波検査を行う。 (3) 肺高血圧症の病因を明らかにする：これには血液学的指標のチェック ( (3) 肺高血圧症の原因を特定する：血液学的指標の検査（生化学的.微生物学的.免疫学的など.主に結合組織病.免疫系疾患などの鑑別診断）.肺構造・機能の評価（スパイロメーター.肺CT.肺血管撮影など）.その他の関連検査（腹部超音波検査による門脈系の異常除外など）を含む。 (4) 肺高血圧症の評価：運動耐容能を評価する6分間歩行試験などの運動負荷試験.心機能状態を評価するWHO肺動脈機能分類.肺高血圧症の重症度や性質を判断するのに役立つ血行動態を検出する右心カテーテル検査.薬剤の潜在治療効果を評価する急性血管拡張薬反応試験（WHOではアデノシン.吸入プロスタグランジン.中国ではトルトラズリンも推奨されている）などがあります。 私たちの経験では.肺高血圧症が疑われるすべての小児に対して.胸部X線.心電図.心臓超音波.腹部超音波.胸部CTが基本検査であり.右心カテーテル検査は肺高血圧症の診断に欠かせないゴールドスタンダードである。 胸部X線では.重症肺高血圧症で主肺動脈本管が拡張し.末梢の小肺血管が減少して末梢肺血量が少ない状態を観察できるが.X線ではあまり細かい結果が出ないこともあり.診断の見落としにつながりやすい。 心臓超音波検査は.肺高血圧症の診断に最もよく用いられる技術であり.肺高血圧症の存在を確認できるだけでなく.心室中隔欠損症.心筋症.肺静脈還流異常.狭窄などの肺高血圧症の先天性や二次的原因を検出または除外することができます。 6分間歩行試験（6MWT）は.肺高血圧症の子どもの運動耐容能と酸素飽和度を評価する標準的な方法で.ほとんどの年長児（3歳以上）に簡単に実施できる。 心臓カテーテル検査は.肺高血圧症の診断のゴールドスタンダードであり.肺動脈圧を直接かつ正確に測定できるほか.肺血管抵抗（PVR）を間接的に算出し.肺高血圧症が可逆的かどうかを判断するのに役立つ。左右シャントを合併する先天性心疾患では.手術後の肺動脈圧の可逆性や特発性の肺高血圧症の予後を判断するのに有用である。 4.遺伝学的研究 IPAHの小児および家族における遺伝的要因の存在が認識されています。 患者の約8%に肺高血圧症の家族歴があり.関連する原因遺伝子が特定されつつある.あるいはされている。 より確実なのはBMP IIRとALK-1などのTGF-βシグナル経路に関連する受容体遺伝子で.BNPR-2もIPAHとの関連が示されています。これらはすべてSMADシグナル系に関連し.SMADのリン酸化は心臓の発生において非常に重要なのです。 二次性肺高血圧症については.遺伝的要因の存在を示す追加的な証拠はない。 5.肺高血圧症の治療法 WTOでは.肺高血圧症の心機能をNYHA心機能分類に準じてグレード分けしています。 肺高血圧症心機能分類Iは正常.心機能分類IIは治療のスタート地点とされています。 治療の原則は大人も子供も同様で.多くは既知の原因に対する治療に加えて.心臓刺激.利尿.酸素供給.抗凝固などの治療と.血管拡張薬反応テストの結果に基づく選択治療を組み合わせて行う。 血管拡張反応が陽性（肺動脈圧またはPVRが20％以上低下するが.臨床的に陽性となるのは10％程度）の場合は.カルシウム拮抗薬（CCB）を長期に経口投与して定期的に再評価し.血管拡張反応が陰性の場合は.心機能に応じて治療をグレード分けし.クラスIIIではプロスタサイクリン（クラス）薬またはエンドセリン（ET）受容体が使用されます。 ボセンタンなどのエンドセリン（ET）受容体拮抗薬.CCBが効かない人の一部はこのカテゴリーに入る。心機能分類IVの人は.プロスタサイクリン（クラス）薬とET受容体拮抗薬の組み合わせ.またはシルデナフィルなどのホスホジエステラーゼ阻害薬で治療し.また心機能分類IIIが効かない人の一部はこのレジメンで治療できる場合があります。 クラスIII.IVの治療が奏功しない場合の最終的な選択肢は.心房中隔切除術.肺移植.心肺複合体移植などの手術である。 現在.中国ではボセンタンと吸入イロプロストのみが肺高血圧症の臨床治療として公式に承認されています。シルデナフィルも一部の医療機関で使用され.一定の成果を上げています。 また.一部の病棟で一般的に使用されている血管拡張薬カプトプリルは.肺高血圧症に有効であることが動物実験で部分的に示されているだけで.エビデンスに基づく医学の最低レベルであり.ルーチンに使用してはいけないこと.肺循環よりも体循環を拡張するため.前駆症状における肺高血圧症の右左シャントを悪化させる恐れがあることも特筆すべき点であろう。 1）併用療法：利尿剤は右心不全の過剰な体積負荷を軽減する可能性がある。ジゴキシンは心拍出量を増加させ.右心不全と心拍出量低下を伴う肺高血圧症に有効だが.その臨床経験はほとんどない。 低酸素血症は肺血管収縮を引き起こし.肺高血圧症を悪化させるため.特に夜間発作性呼吸困難の場合.動脈血酸素濃度が90％以下の場合は酸素療法を行うことがあるが.アイゼンメンゲル症候群では酸素療法が適切かどうか議論がある。 抗凝固剤は主にIPAHの小児に使用されますが.微小血栓症のメカニズムから右心不全や長期の静脈内投与にも使用されます。 また.鎮静剤を適切に使用することで.肺高血圧クリーゼの発生を防ぐことができます。 2）カルシウム拮抗薬：ニフェジピンは肺高血圧症の治療薬として長い歴史を持ち.現在でも血管拡張反応性を確認するために使用されており.有効なものはPVRを20％程度低下させることが可能です。 小児および成人の特発性肺高血圧症患者の約5～10％は.ニフェジピンがよく効き.他の薬剤を必要としない。 しかし.最初の数年間はニフェジピンでうまくいっていたのに.突然効かなくなり.他の薬剤を追加しなければならなくなる患者さんもいらっしゃいます。 肺高血圧症の治療には.他にDiltiazem.Amlodipineが使用されています。 3）NO：NOは.気道に直接吸入でき.投与量をコントロールしやすいという特徴がある。 先天性心疾患の術後小児では.3～10ppmという非常に少ない量のNO吸入で済むかもしれません。同様に.新生児の持続性肺高血圧症にもNO吸入は優れた選択です。 デメリットは.家庭での長期的な治療が容易でないことです。 4) プロスタサイクリン（クラス）薬：PGI2は肺血管平滑筋細胞に直接作用し.そのcAMPレベルを増加させることでPVRを低下させます。また.NOが無効または忍容性のある患者やNOを離脱中の患者に代替治療として使用できます。 PGI2には様々な剤形がありますが.現在はPGI2静注の経験が多く.現在より良い治療の一つとして認識されています。 Triprostinilは皮下注射が可能で.薬物代謝の半減期が長く.剤形が安定しており.1回の投与で使用する必要はない。 ベラポストは小児のコンプライアンスが良好な経口剤ですが.プロスタサイクリンの静脈内投与に比べ効果は劣ります。 吸入型のイロプロストは投与が容易で副作用も少ないが.投与頻度（2時間ごと）や投与量の確保が難しいことから.小児患者への使用は制限されている。 5) ホスホジエステラーゼ阻害剤：シルデナフィルはNO経路に作用するホスホジエステラーゼタイプVの阻害剤です。 このタイプの薬剤は他にもザプリナストや.タイプIのホスホジエステラーゼ阻害剤など多くのものが臨床検証中ですが.現在の臨床経験は非常に限られています。 これらの薬剤は内因性NO産生を増加させることができ.ICUユニットからの転出や高濃度の吸入NO補充療法を徐々に中止する際に使用することができる。 欠点は.作用時間が非常に短いこと.長期の単剤療法に使えないこと.記憶力の低下や目のかすみなどの副作用が出ることです。 6）エンドセリン（ET）受容体拮抗薬：エンドセリン受容体の二重拮抗薬（抗EtaおよびEtb受容体）であるボセンタンは.小児の特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）で治療効果が認められ.成人のアイゼンメンジャー症候群でも効果があると思われるが.先天性心疾患や高肺流による肺高血圧に対する効果の評価はこれからである。 しかし.先天性心疾患や高肺血流による肺高血圧症に対する効果はまだ評価されておらず.また.長期使用による肝障害の副作用がより顕著に現れる。 さらに.新しいEta受容体拮抗薬であるSitaxsentanなど.いくつかの新しいエンドセリン受容体拮抗薬が臨床的に有効であることが確認されています。 7）体外式膜肺（ECMO）：臨床でNO吸入が普及して以来.重症肺高血圧症に対するECMOの使用はまれとなった。しかし.他の方法がうまくいかない患者.特に呼吸器疾患によって肺高血圧症が悪化した患者や緊急手術を要する重症先天性心疾患患者では.依然として使用可能な方法である。 (8) 手術：心房中隔造設術（Atrial Septostomy）は.右から左へのシャントを作ることで右心負荷を軽減し.循環血液量を増やすもので.リスクが高いため.重症肺高血圧症.末期肺高血圧症.肺移植を待つ場合の緩和ケアにのみ使用されます。 肺移植や心肺複合移植は最終手段として用いられることが多く.ドナー源の不足.複数の合併症.高いリスクといったデメリットがあるため.すべての末期患者に適しているわけではありません。 6.先天性心疾患における肺高血圧症 1）左右シャント先天性心疾患：肺高血圧症の重症度は.シャントの大きさと心臓の欠陥の種類に大きく依存します。 ASDの幼児に重度の肺高血圧症があれば.IPAHや肺静脈狭窄症の存在を警戒する必要がある。一方.大きな心室中隔欠損（VSD）のある子どもは.2歳までに肺血管の器質的病変を発症し.大血管の位置異常があれば9カ月齢までにほとんどが手術不能に陥っている。 複合大血管脱臼の子供の大半は.生後9ヶ月までに手術ができなくなります。 (大血管転位症：大血管転位症にVSDを合併した小児で肺血管疾患が急速に進行するのは.高シャントと高肺動脈圧に起因すると考えられる。 無傷の心室中隔と低い肺動脈圧を持つ小児が.適時に矯正手術を受けてもなお.重度の肺血管疾患を発症する理由は理解しがたく.そのメカニズムはまだ不明である。 (3）肺静脈性肺高血圧症：肺静脈圧の上昇によって起こる肺高血圧症がある。 例えば.僧帽弁狭窄症は肺血流の還流を阻害するため重度の肺高血圧症を引き起こすが.これは外科的矯正により回復する。拡張型心筋症も左心房圧の上昇により肺高血圧症を引き起こす可能性がある。 より難しいジレンマは肺静脈狭窄で.肺静脈還流異常そのものが原因であったり.術後の合併症で術後すぐに重症肺高血圧症になることもあります。 (4) 術後肺高血圧症：先天性心疾患に伴う肺高血圧症では.早期外科治療が小児の罹患率と死亡率を下げる最良の方法です。現代の集中治療レベルと術後の一酸化窒素（NO）などの肺血管拡張剤の使用により.術後肺高血圧症の発生率は20年前に比べて大幅に減少し.優れた人工呼吸.酸素供給.補助的投薬が行われます。 は.平均肺動脈圧を正常範囲に維持するのに役立ちます。しかし.IPAHを合併する一部の小児では.手術によって肺血管障害の発生が促進される可能性があります。 すでに臨床段階にある上記の薬剤に加え.現在.Rhoキナーゼ阻害剤やマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤などの薬剤が研究されており.肺高血圧症やそれに伴う肺血管障害の治療.さらには回復に大きな期待が寄せられており.IPAH患者の平均生存期間は.以下のように延びています。 しかし.小児の肺動脈性肺高血圧症の治療薬はまだ非常に限られており.高価な薬剤もあるため.成人医師.小児科医（心臓.呼吸器.新生児を含む）.研究者の継続的な努力が必要であることに留意する必要があります。