原発性全身性アミロイドーシスは.軽鎖関連アミロイドーシス（ALアミロイドーシス）とも呼ばれ.モノクローナル免疫グロブリン軽鎖または軽鎖断片がアミロイド線維状異常構造の形で細胞外に沈着することにより起こる形質細胞疾患で.全身の複数の組織や器官に影響を与え多臓器不全や死に至ることがあります。 ALアミロイドーシスの患者さんは予後不良で.未治療の患者さんの平均生存期間は6～15カ月.10年生存率は5％未満と言われています。 (AHSCT）です。 マルファンやホルモンなどの薬剤を用いた従来の化学療法は.作用発現が遅く.完全寛解率も低く.ALアミロイドーシスの予後改善には限界があります。 一方.AHSCTはALアミロイドーシスに対する最も有効な治療法の一つであり.高い血液学的・臓器学的奏効率.5年生存率は60%に達する。 現在までに.ALアミロイドーシスの患者さんでAHSCTの長期経過観察が海外文献で800例以上報告されており.完全寛解を達成した患者さんの生存期間中央値は10年以上とされています［4］。 しかし.中国ではこの分野の研究は少なく.散発的な症例報告があるのみであり[5].中国におけるALアミロイドーシス患者に対するAHSCTの治療に関連する経験は不足しています。
対象と方法：
対象
2010年7月から2011年1月にかけて.南京軍区南京総合病院全軍腎臓研究所において.年齢35～63歳（年齢中央値54）.罹病期間2～43カ月（期間中央値9カ月）.13例（男性8例）がAHSCTによる治療を受け.すべての患者は初診として腎臓疾患を呈する 腎穿刺により確定診断され.免疫蛍光染色により腎組織にλ軽鎖沈着が11例.κ軽鎖沈着が2例認められた。
包括基準と臓器病変の評価
全例が経皮的腎穿刺によりALアミロイドーシスと診断され.さらに直腸粘膜.皮膚.骨髄生検.心臓超音波.心電図.肝臓超音波.アルカリホスファターゼ（AKP）を行い臓器病変を判定するとともに.糸球体ろ過率.心機能分類.肺機能.肝機能および合併症の評価を行っています。 臓器浸潤の基準は.第10回アミロイドーシス国際シンポジウムで作成されたものを使用した[6]。 患者の組み入れ基準は.年齢＜65歳.血清クレアチニン（Scr）＜2mg/dl.アルカリホスファターゼ＜正常値上限の3倍.ビリルビン＜2mg/dl.身体状況スコア（Eastern US Oncology Collaborative Group基準［7］）＜2.心機能グレードI-II.駆出率＞55％でした。
幹細胞の動員および採取 顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）単独による動員.
G-CSFの投与量は5～10μg/kg/d.CD34+細胞数は4日間連続使用後に検出.CD34+細胞数が>15個/μLで採取開始.末梢血幹細胞はFresenius血球分離器を使用して採取.各採取量は血液量が11 -採取後.幹細胞を細胞凍結乾燥液（生理食塩水：10％ジメチルスルホキシド：20％ヒトアルブミン＝3：1：1の割合）と等しい割合で混合し.50ml/袋に詰め.液体窒素で凍らせて保存します。
幹細胞移植の流れ
幹細胞移植は.幹細胞採取成功後2～4週間以内に行う。 前処置レジメンは.患者のリスク層別化に従って100.140.200mg/m2の3用量に分けた高用量マルファランを使用しました[8]。 低リスク群（マルファラン200mg/m2）は.心筋梗塞がなく.総臓器数が2つ以下.クレアチニンクリアランスが51ml/min以上.採取したCD34+細胞数が2.5×106/kg以上.中リスク群（マルファラン140mg/m2）は.1または2の臓器（心臓またはクレアチニンクリアランス＜51ml/min含む）.及び.取得した CD34+細胞数＞2.5×106/kg.高リスク群（マルファラン100mg/m2）は3臓器以上（心臓を含む）またはCD34+細胞数2～2.5×106/kg採取と定義。幹細胞移植はマルファラン点滴後48時間.すなわち0日.＋1日で造血刺激用のG-CSF投与開始となった。
有効性及び副作用の評価
患者の有効性は.第10回アミロイドーシス国際シンポジウムで作成された基準に従い.血液反応と臓器反応の2つに分けて判断した。 副作用は.Common Terminology Criteria for Adverse Reactions (CTCAE
v3.0) に従って評価した。
統計解析 SPSS 13.0統計ソフトを使用し.正規分布の指標は平均値±標準偏差（±S）.非正規分布の指標は中央値.カウントデータはパーセンテージで表記しました。
結果
移植前の状態
関与臓器数は1～3（平均2.0±0.58）（腎臓.心臓.肝臓.神経系などの重要臓器のみカウント）.全例に腎臓が関与し.残りの関与臓器は心臓.肝臓.末梢神経の順だった。 血中モノクローナル免疫グロブリン型はλIgGが主で.4名は診断後直接AHSCTを受け.残りは移植前に異なるレジメンの化学療法を受けており.ボルテゾミブとデキサメタゾンを併用したレジメン（BD）が主であった。
Scr：血清クレアチニン.AKP：アルカリホスファターゼ.BD：ボルテゾミブ・デキサメタゾン併用.TD：サリドマイド・デキサメタゾン併用.MP：マフラン・プレドニゾン併用
移植パラメータ
全例.平均2（1～3）回の幹細胞採取に成功.採取の際に生じた主要な合併症として.低カルシウム血症（38.5%）.低カラ血（61． 主な合併症は.低カリウム血症（38.5%）.低カリウム血症（61.5%）.血小板減少（<50,000/ul）（30.7%）で.いずれも採取後2-3日で回復しました。 採取したCD34+細胞の数は.2.0～8.36 x 106/kg [(mean 4.02 ± 2.01) x 106/kg] の範囲であった。 マルファランの投与量は100mg/m2を基準とした。 造血は.顆粒球欠乏期間が3～7日（中央値4日）.好中球移植期間が9～13日（中央値9日）.血小板移植期間が10～21日（中央値13日）と.すべての患者で回復・再建された。
合併症
移植中の主な合併症は.吐き気.嘔吐.粘膜炎.顆粒球減少時の発熱.不整脈.急性腎障害.下痢などであり.その他.急性肝障害.胸水.敗血症.肝破裂による出血などがまれにみられる。 合併症は主にグレード1～2で.グレード3以上の合併症は比較的少なかった（表3）。7例に1～5日続く顆粒状発熱（中央値2日）があったが.解熱剤と抗生物質の治療で改善した。1例は大腸菌による敗血症が確定的で.残りは病原性を示さず.真菌との共感染は認められなかった。 不整脈は.心房細動3例.早発性心室拍動2例.二相性リズム1例.三相性リズム1例で.多くは再輸血後に発生し1～8日（中央値3日）持続し.3例が抗不整脈薬を必要とした。 1例は肝破裂と出血により移植後100日以内に死亡し.治療
関連死亡率（TRM）は7.7％であった。 1名の患者は移植後の経過観察で原因不明の血小板減少症を発症し.維持のために定期的な血小板輸血を必要としました。 それ以外の患者さんには.追跡調査中に合併症は見られませんでした。
有効性評価：移植後4-10ヶ月の追跡調査において.8例（61.5%）が血液学的奏効を示し.そのうち完全寛解5例（38.5%）.部分寛解3例（23%）.病状安定3例.病状進行2例でした。
CR：完全寛解.PR：部分寛解
Discussion
ALアミロイドーシスはクローン性増殖性形質細胞疾患であり.化学療法による形質細胞病変の制御とモノクローナル免疫グロブリン軽鎖の合成阻害が治療の基本方針である[9]。 ALアミロイドーシスの治療では.長い間MP（マーファランとプレドニゾンの併用）レジメンが標準治療とされてきたが.未治療の患者に比べ生存率は改善するものの.奏効期間が長く.完全寛解率は5％未満であった。 1990年代半ばに臨床応用されて以来.AHSCTは治療に対する反応率を改善し.ALアミロイドーシス患者の予後はかなり改善されました[11]。 本研究では.当センターにおけるALアミロイドーシス患者に対するAHSCTの経験を要約し.その初期有効性と安全性を評価することを目的としています。
現在.ALアミロイドーシスにおけるAHSCTの対象患者の選択には.主に患者の年齢.全身状態.重要臓器機能予備能.併存疾患を考慮したいくつかの国際基準があり.最も厳しい基準はComenzoらによって提案されています。 心機能予備能の評価は.中隔厚化にもかかわらず心機能が正常な患者さんがいることが臨床観察で明らかになり.このグループの中隔厚化19mmの患者さんは2人ともAHSCTを受けて心反応を得ることに成功したため.中隔厚さではなく心機能の分類に頼った。 しかし.ALアミロイドーシス患者の約半数は最終的に心不全や重度の不整脈で死亡するため.心臓の評価は依然として患者選択の重要な側面である。
移植効果の解析
ALアミロイドーシスに対するAHSCTの現在の主要な研究結果を表7にまとめた。 その結果から.全体の血液学的奏効率は約50～80％と高く.CRは約40～60％であることがわかった。 また.短期間の追跡調査の結果.血液学的奏効率は61.5％.うちCRは38.5％で.平均作用発現期間はわずか1.5カ月であったことが判明した。 このグループの全奏効率およびCR率は.文献で報告されているものより若干低く.これはフォローアップ期間が短かったことと関連していると思われます。 文献で報告されている臓器別奏効率はいずれも40％以上であり.本グループでは53.8％の患者が臓器別奏効を達成し.腎臓が主な奏効臓器であった。 文献では.腎臓の奏効は一般的に1年以上かかると報告されているが.本グループの奏効期間は平均2.4ヶ月に過ぎなかった。 臓器奏効が得られた患者を分析すると.奏効期間が短いのは.罹患期間が短いこと.移植前に受けた導入療法.対象臓器の数が少ないことと関係があると思われるが.さらなる臨床観察が必要であろう。 本研究は短期間の観察であり.長期予後に関するデータはないが.AHSCTを受けたAL患者と他の治療法の違いを比較した症例対照研究では.前者が有意に予後良好であり.ALにおけるAHSCTの役割をさらに確認することができた。 また.移植後に血液学的CRを達成した患者さんの予後が良好で.生存期間中央値が10年以上であることも確認されました。
CR：完全寛解.PR：部分寛解
TRMの原因と対応
AHSCTを受けるALアミロイドーシス患者におけるTRMは.他の疾患（多発性骨髄腫など）に比べて数倍高く.経験ある移植センターでも移植後100日目のTRMは12～13%である。 多施設共同研究では.臓器障害が進行している患者さんではTRMが40％と高率でした。 主な死因は.心不全.重症不整脈.多臓器不全.感染症.消化管出血であった。 多因子解析の結果.移植前のクレアチニン値.関与する臓器の数.心筋アミロイドーシスがTRMの重要な危険因子であり.さらに重度の低血圧と身体状態スコア2以上の患者ではTRMが有意に増加した[24]。 私たちのグループの1人の患者は移植後100日以内に死亡し.死因は肝出血で.おそらく患者の重度の肝障害と凝固異常に関連していた。 この合併症は比較的まれで.文献上では孤立例として報告されているのみである。 この患者群におけるTRMは7.7％であり.海外で報告されたものより低く.サンプル数が少ないこと.症例選択.Marfalanの用量調節が関係していると思われる。 TRMを低減するために.患者を臓器の数や種類によってリスク層別化し.マルファランの投与量を100.140.200mg/m2に調整した。 を確認した。 このリスク層別化は本研究でも行われ.確かに移植リスクの低減に効果があり.低用量マファラン群の患者も良好な転帰を示したことから.マファランの用量調節はまだ臨床的意義があると考えられる。
移植関連合併症の解析
その他.移植の過程でよく見られる合併症として.吐き気.嘔吐.下痢.粘膜炎.浮腫.肝・腎障害.心筋梗塞.出血.感染などがあり.毒性グレードII以上の発生率は26-91%です。 当院の患者さんの合併症は.文献で報告されているものと同様で.治療中の主な合併症としては.吐き気.嘔吐.粘膜炎.顆粒相の発熱.下痢が残り.特に心筋梗塞と急性腎障害の発生率が高いことがわかりました。 文献によると.急性腎不全は約2l%の症例で発生し.その50%は可逆的である。 Marfalanに対する副作用が主な原因であり.年齢.低蛋白血症.大量の蛋白尿.利尿剤の使用が高リスク因子である。 別の大規模な研究グループにおいて.ALアミロイドーシスに対する移植後の腎不全の発生率は5％（14/277）であった。 このグループの患者は全員.腎臓病変とネフローゼ症候群の症状があり.急性腎障害の発生率が高かったと思われる。 腎機能の進行が続き.6ヵ月後に透析治療を開始した1人の患者を除き.すべての患者がベースラインの腎機能レベルまで回復している。 心合併症はAL患者におけるTRMの重要な原因である。 この患者群では.致命的な心合併症はなかったものの.7人の患者が様々なタイプの不整脈を発症し.そのうち3人は抗不整脈薬を必要とした。 これらの患者は.心疾患そのものを併発しており.不整脈は主に幹細胞輸血後に発生したが.これは第一に心筋細胞自身のアミロイド沈着による毒性 [30] .第二に心アミロイド変性心筋に対するジメチルスルホキシドの毒性 [31] に関連していた。 その他のまれな合併症は.急性肝障害.胸水.敗血症であったが.いずれも適切な治療により改善した。 移植後の経過観察中に発生した合併症は少なく.1名の患者が重度の血小板減少症を発症したが.これは患者の罹病期間が長いことやマルファランによる前治療などの要因に関連すると考えられている。 残りの患者さんには.フォローアップ時に関連する合併症はありませんでした。
まとめ：本研究の結果から.AHSCTは依然としてALアミロイドーシスを治療する最も有効な手段の1つであることが示唆されました。 厳密に選択されたALアミロイドーシス患者において.AHSCT治療は高い確率で血液学的および臓器学的な反応を示すものである。 短期間の経過観察では.AHSCT治療の確実な有効性が示されており.患者の反応率は高く.反応時間も短いが.長期的な有効性はさらなる観察が必要である。 移植前に患者の重要な臓器機能を総合的に評価し.適切な患者を選択することはTRMを減少させる重要な要素であり.患者のリスク層別化に従ってマーファランの投与量を調整することにより.一部のハイリスク患者が正常に移植を受けることができる。移植中の心臓.腎臓.肝臓などの重要な臓器機能の変化には特に注意し.患者が安全に移植期を過ごせるように適時治療する必要がある。 したがって.ALアミロイドーシスの患者さんにとって.AHSCT治療は安全で効果的な手段であり.臨床的に推進するに値するものである。