腫瘍免疫療法とは.体内の免疫細胞を活性化させることで.がん細胞を意図的に除去する治療法です。 高い特異性.長い作用時間.少ない副作用などの利点から.この治療法は長い間.腫瘍を治癒する究極の手段と考えられてきました。
腫瘍細胞は.主に遺伝子変異やがん遺伝子の過剰発現を示す異常な細胞である。 最近の腫瘍ゲノム解析の結果から.腫瘍の種類によって変異の多寡が異なることが分かってきました。 例えば.メラノーマは変異量が多く.腫瘍1個あたり平均約200個の活性変異が存在する。 これらの変異や異常発現したタンパク質は.免疫細胞ががん細胞を認識するための基盤となっています。 理論的には.免疫細胞は異常な細胞を容易に除去することができ.その結果.腫瘍の芽を摘むことができる。 シュライバー博士の「腫瘍免疫編集」の理論は.変異した細胞と体内の免疫システムとの間のダイナミックで複雑な相互作用を鮮やかに示しています。
このダイナミックなプロセスは.クリアランス.ホメオスタシス.エスケープの3つの段階に分けることができます。 私たちが目にする腫瘍は.免疫による逃避の結果なのです。 腫瘍免疫療法は.腫瘍の免疫逃避のメカニズムを克服することで.免疫細胞を再び目覚めさせ.がん細胞を除去することを目的としています。
腫瘍免疫療法の選択肢は.大きく分けて非特異的手段と腫瘍抗原特異的手段の2つに分類されます。 非特異的手段には.免疫検査部位の遮断や免疫細胞の非特異的活性化が含まれ.腫瘍抗原特異的アプローチには.主に様々な腫瘍ワクチンや周辺免疫細胞治療が含まれます。 これらのカテゴリーには.いずれも臨床的に承認された薬剤があり.いずれも良好な臨床効果を示している。 以下に.免疫療法の主なアプローチについて簡単に説明します。
免疫チェックポイントの遮断免疫チェックポイントは.免疫抑制分子の一種です。 その生理的機能は.免疫応答の強さと幅を調節し.正常組織の損傷や破壊を回避することです。 一方.腫瘍細胞は.免疫チェックポイントの特性を利用して.免疫細胞を回避することが多い。
アリソン博士は.細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）を阻害することにより.免疫T細胞の抗腫瘍活性を高めることを提案しました。 その後の臨床試験で.このアイデアが成功することが示されました。
最初の抗体標的免疫チェックポイント治療薬であるイピリムマブは.2011年に米国FDAにより承認されました。 転移性メラノーマを対象とした第III相臨床試験では.イピリムマブが全生存期間を約4カ月延長することが示されました。 この数字は一見すると心もとないが.複数の臨床試験において.13～50％の患者さんが5年を超えて生存し.ほぼ完治とみなされる患者さんもいることが確認されている。 これは.転移性メラノーマの治療における画期的なブレークスルーといえるでしょう。
また.免疫チェックポイント阻害剤の中で継続的に注目されているのが.プログラム死タンパク質-1（PD-1）およびそのリガンドに対する抗体です。 現在の第I相臨床成績は非常に有望です。 CTLA-4とPD-1は免疫細胞の活性化の異なる段階で作用するため.この2つの薬剤は異なる集団で.あるいは組み合わせて使用することも可能です。
さらに.PD-1に対する抗体の方が安全性が高いようなので.PD-1/PD-L1シグナル伝達経路の阻害は.より広い範囲に適用される可能性があります。 免疫チェックポイントの阻害は.めまい.発熱.下痢.腸炎.肺炎などの免疫関連の副作用を引き起こし.初期には致命的なケースもありますが.これらの副作用は一般に管理可能です。 免疫チェックポイントの作用機序に応じて.これらの副作用を標的的に軽減する適切な治療法を見つけることは容易である。 彼らが行った臨床試験の中には.患者さんの腫瘍の20～50％が「完全に治癒した」とみなされたものもあります。 これは驚くべき成果である。 この方法は.他の上皮性腫瘍でもテストされましたが.結果は芳しくありませんでした。
二次免疫細胞療法に標的療法を取り入れるもう一つの改良型アプローチは.最近.有望な結果をもたらしました。June博士らは.特定の標的遺伝子を持つウイルスをT細胞に導入し.CD19受容体のような腫瘍抗原特異的タンパク質のウイルス生産をT細胞の表面に出現させることができました。 このCAR改変T細胞（キメラ抗原受容体改変T細胞）は.B細胞性リンパ腫を標的とすることができます。
典型的なCAR改変T細胞は.細胞外の腫瘍抗原特異的結合タンパク質.膜貫通領域.細胞内のシグナル伝達経路活性化領域という3つの構成要素を含んでいます。 臨床試験では.この巧妙な設計により.末期のB細胞性リンパ腫の特定の患者さんからがん細胞を完全に除去できることが実証されています。 リレー免疫細胞療法は腫瘍抗原特異性が高いが.腫瘍細胞特異的な抗原が非常に少ないことが多いこと.体内に導入したT細胞の生存期間が短いこと.活性化したT細胞を腫瘍組織に入れることが難しいこと.免疫抑制性の腫瘍微小環境であることなど.こうした療法は多くの課題にも直面している。
腫瘍ワクチンは.長い歴史と感染症の予防に成功した実績を持つ治療手段である。 治療用腫瘍ワクチンは.従来のワクチンの原理を利用して.身体の免疫細胞を活性化し.特定の抗原を持つがん細胞を特異的に攻撃します。 科学者たちは.樹状細胞ワクチン.不活化腫瘍細胞ワクチン.DNAワクチン.各種アジュバントなど.数多くの腫瘍ワクチンを開発し.数多くの基礎試験や臨床試験を実施してきました。
しかし.一般的に.治療用腫瘍ワクチンは効果がなく.再現が困難です。 最近の研究では.化学療法.放射線療法.標的療法の中には.抗腫瘍免疫応答を誘導するものがあることが示されています。 このようなアプローチが最適化されれば.免疫系を活性化して腫瘍の成長を抑制する「in situワクチン」に発展する可能性があります。
腫瘍関連マクロファージ 腫瘍関連マクロファージは.固形がんにおいて最も多く存在する免疫細胞の一種である傾向があります。 マクロファージはもともと免疫系の重要な防御細胞ですが.腫瘍由来の因子と腫瘍特有の微小環境により.マクロファージは腫瘍の「共犯者」へと変化します。 腫瘍関連マクロファージには様々な表現型があると考えられており.M1腫瘍関連マクロファージはマクロファージとしての生理機能を保持し.抗腫瘍効果を発揮する。
一方.M2腫瘍関連マクロファージは.腫瘍の血管新生や腫瘍の移動を促進するだけでなく.生体内の抗腫瘍免疫応答を抑制する。 したがって.腫瘍関連マクロファージの機能的表現型を調節することは.腫瘍免疫学研究において関心の高い分野である。
研究者たちは.腫瘍関連マクロファージをM2からM1に変換し.それによって腫瘍の成長を阻害するためのさまざまな手段を模索してきました。 例えば.腫瘍微小環境の低酸素状態を軽減し.CSF-1受容体を標的とすることで.腫瘍関連マクロファージの表現型と機能を変化させ.抗腫瘍効果につなげることができます。
現在の単剤治療では.一部の腫瘍で良好な結果が得られていますが.有効率はまだ低くなっています。 腫瘍を治すのはまだ困難な課題である。 第一に.腫瘍は非常に不均一であり.この多様性は腫瘍や異なる患者の間だけでなく.同じ腫瘍の中にも存在する。 第二に.腫瘍は免疫系による監視を回避するために様々なメカニズムを進化させてきた。 したがって.単一の治療法で腫瘍の不均一性と様々な免疫抑制機構の両方を克服することは困難である。
したがって.腫瘍の免疫回避の主要なメカニズムを同時に標的とすることは.腫瘍を治療するための主要な選択肢となります。 例えば.CTLA4とPD-1の同時遮断は.より良い治療成績につながる可能性があります。 また.多くの様々な併用療法が広範囲に検証されています。
近年.腫瘍免疫療法は目覚ましい臨床成果を上げており.現在.悪性腫瘍を治療するための最も有望な手段となっています。 そのため.研究者はかつてないほどの熱意を持って.腫瘍免疫療法の研究と実用化に取り組んでいます。 腫瘍免疫療法は.今後も奇跡を起こし.腫瘍患者さんに福音をもたらすと信じられています。