硝酸塩の長期使用により耐性が生じることがあります。すなわち.硝酸塩の血行動態および抗虚血作用が低下することがあり.その耐性によりその効力が低下したり消失したりするだけでなく.末梢血管および冠動脈の血行動態反応も低下または消失することがあります。 硝酸塩の連用により耐性が生じる傾向があり.使用量と連用期間に関係する。 異なる硝酸塩の間で交差耐性が存在するが.耐性の発現と消滅は早い。 心臓の充血除去剤や長時間作用型の硝酸塩製剤の長期使用では.1日に10～12時間の硝酸塩を使わない間隔があれば.長期使用も有効である。 また.他の血管拡張剤と併用することで.硝酸塩の耐性を低下させることができます。 硝酸塩耐性は体内のスルフヒドリル基の過剰な枯渇と関連していることが示唆されているため.ケポンなどのスルフヒドリル基含有アンジオテンシン変換酵素阻害剤の一部を併用することが可能です。