重症筋無力症は.神経筋伝達障害を伴う自己免疫疾患であり.（1）ほぼ全ての患者さんに抗体が存在する.（2）抗体が指向する抗原が病態に重要な役割を果たしている.（3）抗体を用いた実験動物の受動免疫により疾患が再現できる.（4）抗原による動物の活性免疫によっても疾患が誘導される.（5）という自己免疫疾患のすべての基準を満たしている病気です。 抗体の量を減らす治療を行うことで.症状を緩和することができます。 重症筋無力症に対する診断・治療アプローチは数多くあるが.その治療効果はまだ十分ではない。 本稿では.重症筋無力症に対する診断・治療アプローチの現状について概説する。 河南中医薬大学第一附属病院小児科 杜秀甫
1 重症筋無力症の診断法
重症筋無力症は決して珍しい病気ではなく.しばしば過小診断や誤診を起こしやすい。 診断方法は.①臨床的には.活動後に悪化し安静後に減少するランダムな筋力低下で.朝重く夕軽がある。 (2) 薬理学的には.コリンエステラーゼ阻害剤試験が陽性であること。海外ではビンクリスチン試験として.中国ではネオスチグミンメトサルフェートとして一般に使用されています。 ビンクリスチンの検査は純粋に経験的なものであり.疑わしい症例には参考にならないでしょう。 ネオスチグミンメトサルフェート試験は時間がかかるが.より注意深く観察することができ.繰り返し行うことも可能である。 (3) 神経生理学的には.末梢神経を低周波で繰り返し電気刺激し.振幅を減少させる方法と.単線筋電図上の振戦の幅を広げる方法がある。 電気生理学的検査は.末梢神経を繰り返し電気刺激することにより.患者さんの神経筋接合部の機能障害を検出する検査で.比較的感度と信頼性が高い検査です。 末梢神経の反復刺激により.全身型重症筋無力症の約90％.眼球運動型重症筋無力症の30～60％が検出されます。 最も感度の高い電気生理学的検査は単繊維筋電図であり.重症筋無力症患者の95-99％で筋電異常を検出でき.検査した筋電が正常であれば.重症筋無力症はほぼ除外できる。 感度は高いが.検査者の技量と被検者の協力が必要なため.この方法は好ましくない。 (4) 免疫学的には.血清アセチルコリン受容体抗体の上昇が診断に役立つことがある。 また.血清アセチルコリン受容体抗体が陰性であっても.重症筋無力症を除外することはできません。血清アセチルコリン受容体抗体は.全身型重症筋無力症の80〜90％.眼球運動型重症筋無力症の30〜50％でしか検出されないため.重症筋無力症の除外にはなりません。 血清アセチルコリン受容体抗体が検出されない重症筋無力症患者の中には.血清抗筋チロシンキナーゼ抗体の存在が検出される場合があります。これは.血清アセチルコリン受容体抗体が陰性の重症筋無力症の約30～40％およびごく少数の眼筋無力症に当てはまります。 約5％の患者において.血清α-AChRAbsも血清抗MuSK抗体も検出されない。 (5) 免疫病理学的には.神経筋接合部のシナプス後膜のひだが減少・扁平化し.その上の機能的アセチルコリン受容体が少なくなることで診断が確定する。 一般に神経生理学的な設備を持たない非教育病院では.最初の2項目だけで診断が可能である。 教育病院などでは.最後の3つの検査が研究用として有効です。
2 重症筋無力症の治療法
2.1 コリンエステラーゼ阻害剤
コリンエステラーゼ阻害剤は.重症筋無力症の対症療法に有効な薬剤であり.神経筋接合部の伝達を一過性に改善するが.重症筋無力症の免疫病理学的過程を根本的に変えることはない。 これらの薬剤は.ほぼすべての重症筋無力症の患者さんの症状を改善しますが.症状の改善は長続きしない傾向があるため.ほとんどの患者さんでは他の治療が必要になります。 コリンエステラーゼ阻害剤の長期使用は.これらの薬剤に対する感受性の低下.需要の増加.より顕著な副作用によって証明されるように.神経筋接合部の病的変化を悪化させる可能性があります。 重症筋無力症の治療には経口コリンエステラーゼ阻害剤が.重症筋無力症の診断検査や重症筋無力症クリーゼの救済には注射用コリンエステラーゼ阻害剤が一般的に使用されています。
2.2 副腎皮質ホルモン療法
重症筋無力症の治療における副腎皮質ステロイドの一般的な症例対照研究は不足しているが.副腎皮質ステロイドは最も一般的に使用され.有効な免疫抑制剤である。 血清アセチルコリン受容体抗体値は治療開始後数ヶ月で減少し.ほとんどの患者さんで臨床的な改善が見られますが.リンパ球の分化・増殖阻害.組織内リンパ球の再分布.サイトカインの発現変化.マクロファージの機能および抗原提示・発現阻害.患者さんの免疫低下など.ホルモン療法に共通する落とし穴も生じます。 高用量で数ヶ月間.低用量で数年間投与することができます。 一般的な投与方法としては.「高用量ショック.漸減維持療法」.「中用量ショック.低用量維持療法」などがあります。
2.3 化学的免疫抑制療法
現在.化学的免疫抑制剤としては.シクロホスファミド.アザチオプリン.シクロスポリンA.FK506などが一般的に使用されています。 結核.潰瘍性疾患.糖尿病を合併した重症筋無力症患者.胸腺摘出術や血漿交換後に症状が再発した患者.長期ホルモン使用により効果が減弱した患者.ホルモン依存症の患者に適応されます。 シクロホスファミドは.細胞内DNAを破壊し.RNA合成を阻害し.免疫活性細胞.特にBリンパ球の分泌および増殖を阻害することにより.体液性および細胞性免疫の両方に影響を及ぼす。 重症筋無力症の治療には.シクロホスファミドの経口または静脈内投与が効果的であり.ほとんどの患者さんが治療終了後に症状の消失を経験しています。 この効果の遅れと固有の副作用（胃腸反応.脱毛.肝障害.出血性膀胱炎.白血球減少.血小板減少）が.その使用を制限しています。 アザチオプリンはプリン化合物で.ヌクレオチドの合成を抑え.T細胞およびB細胞の増殖を抑制する。 1970年以降.重症筋無力症の治療に単独で使用されており.無作為化二重盲検試験でその有効性が証明されています。 シクロスポリン-Aは強力な免疫抑制剤であり.IL-2放出を阻害するかIL-2受容体を阻害することにより.CD4+Tヘルパー細胞および毒性細胞を抑制することができる。 重症筋無力症の治療におけるその有効性は.当初.小規模の無作為化プラセボ対照試験により見出されたが.その後.大規模な類似試験により反論がなされた。 しかし.多くのレトロスペクティブな研究がホルモン様作用を支持しており.FK506は細胞が安静なG0期からG1期への転換に必要なIL-2の産生を阻害するため.活性化T細胞に対して強い抗増殖作用を有しているのです。 さらにレトロスペクティブな研究により.重症筋無力症の治療効果があり.副作用はほとんどなく.血圧上昇.脂質上昇.消化管出血を認めた患者さんが少数であったと結論づけています。
2.4 胸腺摘出術
重症筋無力症の発症には胸腺病変が重要な役割を果たしており.重症筋無力症患者の約70％～80％が胸腺病変を有しています。 重症筋無力症の治療における胸腺摘出術の使用については議論があり.多くのレトロスペクティブ研究が異なる結論を出しているが.これらの研究では.異なる手術アプローチ.異なる治療効果判定基準.異なる統計手法が用いられてきた。 現在.ほとんどの著者が.胸腺摘出術は患者にとってより良い長期的結果をもたらし.胸腺摘出術は重症筋無力症の治療において最も重要な手段の一つであるという意見で一致している。 胸腺摘出術の適応をよく選び.周術期管理に注意を払うことで.術後合併症の発生率を下げ.手術の成績を向上させることが必要である。
2.5 血漿交換療法とガンマグロブリン静注療法
重症重症筋無力症の緊急管理には.血漿交換や免疫グロブリン静注などがよく用いられます。 血漿交換は.患者さんの体内にある病気の原因物質を含む血漿を置換することで.血漿中の抗体濃度を急速に低下させ.効果的かつ迅速に症状を緩和するもので.患者さんの血漿量の1～1.5倍を生理食塩水.アルブミン.血漿タンパク成分と置換して血漿抗体濃度を下げることが必要である。 ガンマグロブリン療法は.重症筋無力症の治療のために.しばしば高用量で静脈内投与されます。 ガンマグロブリン療法のメカニズムは複雑で.サイトカインの抑制.自己抗体との競合.補体の抑制.マクロファージとB細胞それぞれへのFc受容体とIg受容体の結合の阻止.感作T細胞による抗原認識の阻止などが含まれます。 ホルモン剤単独または併用で症状が緩和されない重症筋無力症の患者さんがいます。
や上記の免疫抑制剤で症状が緩和されない.あるいはこれらの薬剤の副作用に耐えられない患者さんがいる場合.シクロホスファミドと骨髄移植の併用が効果的な場合があります。 重症筋無力症には.上記の一般的に用いられる治療法に加え.免疫調整療法や漢方薬による治療も行われています。
重症筋無力症の治療法を評価するための統計学的妥当性の高いデザインされた研究が不足しており.重症筋無力症の自己免疫に対する特異的な治療法はまだありません。 しかし.近年.免疫吸着機構を利用して病原性抗体を体外に排出する特異的な方法が数多く検討されており.重症筋無力症の精密な治療への新たなアプローチが期待されています。 自己免疫疾患や重症筋無力症の解明により.近い将来.自己免疫反応を遮断・除去する新しい方法が利用できるようになると考えられています。