降圧療法はあくまで手段であり.最終的な目的は標的臓器を保護し.合併症を減らし.心血管疾患と死亡のリスクを最小限に抑えることである。 クロノセラピーは.病気の発症・進展に特徴的な概日リズムに合わせて.投与時間や投与量を調整したり.特殊な製剤を適用したりして.該当期間の血液や組織中の薬物濃度を調整することにより.有効性を高め.副作用を軽減・回避することを基本原理とします。 つまり.病気のリスクが高い時期には薬の量や活性を増やし.それ以外の時期には薬の活性を適度に減らすということです。 クロノセラピーアプローチは.医療経済や毒性副作用の観点から最小限のコストで最良の結果を得ることに貢献します。 3. 1 血圧目標値を達成するために.全周期血圧値を下げる 血圧を下げることは.高血圧治療の基本である。 この20年ほどの間に.多くの大規模な臨床試験で血圧を下げることの有効性が実証されています。 WHO/ISHの高血圧治療ガイドラインでは.非常にリスクの高い高血圧患者において.収縮期血圧を10mmHg（1mmHg＝0. 133kPa）.拡張期血圧を5mmHg低下させると.10年間で心血管イベントの絶対リスクを10％減少させることができると提言しています。 血圧コンプライアンスとは.身体へのリスクを最小限に抑えるために.血圧を目標値以下にコントロールすることです。 現在の高血圧予防・治療ガイドラインによると.一般的な高血圧症では140mmHg/90mmHg以下.糖尿病.腎臓病.心筋梗塞など重度の標的臓器障害を持つ高血圧患者では130/80mmHg.60歳以上の高齢者では少なくとも収縮期血圧を150mmHg以下にコントロールすることが目標となっています。 血圧を下げ.目標を達成するためには.降圧剤が主な対策となります。 実際には.単剤治療で目標血圧に達するのはごく一部の患者さんであり.高血圧患者さんの約6割から7割は2種類以上の降圧剤の併用が必要と思われます。 併用療法を決定する際には.各薬剤の薬理機序や臨床作用特性を十分に考慮し.各薬剤の降圧作用が相乗的あるいは少なくとも相加的に作用し.副作用が相殺あるいは少なくとも重複・加算されないようにすることが必要です。 3.2 朝の血圧上昇を抑える 夜間の睡眠中に低くなった血圧が.早朝に急激に上昇することを朝の血圧上昇といい.早朝高血圧とも呼ばれます。 朝のピークが高いことは.早朝に最も多く発生する心血管イベントの頻度に重要な影響を与える。 適切な薬剤と投与タイミングを選択することで.モーニングピークを効果的に抑制し.その結果.早朝の心血管イベントの発生を抑制することができるのです。 血圧変動のリズムに合わせて.24時間血圧をコントロールできる長時間作用型製剤を選択し.短時間作用型や中時間作用型製剤を使用する場合は.時間通りに投与すること.早朝起床後すぐに服薬して.できるだけ早く血圧をコントロールし.ハイリスクを軽減すること.高齢者は起床後ゆっくりと起き.活動量は少なくし.特に午前中に運動を好む高血圧患者は徐々に日常生活や仕事を適切に移行させること.などがあげられます。 早朝血圧を管理するために.家庭での自己血圧測定を推奨し.必要に応じて追加の降圧治療を行う。 高血圧における血圧の概日リズムの異常と標的臓器障害との関係については議論があり.因果関係はまだよくわかっていないが.両者に強い相関があることは確かである。 一般に.夜間血圧の望ましい低下率（10～20％など）を達成することで.血圧のサーカディアンリズムを正常に戻すことが有益とされていますが.この目標は達成しやすいものの.個人差もあります。 一般的に使用されている降圧剤は.ヒトの血圧の概日リズムに何らかの影響を与える可能性があります。 チアジド系利尿薬は.特に食塩感受性高血圧症において.夜間血圧を下げ.血圧の概日プロファイルを非アルテノイド型からアリテノイド型に変える効果があり.非アリテノイド型高血圧症および食塩感受性高血圧症の患者さんに有効な降圧薬であることがわかってきています。 同様に.肥満の高血圧患者（食塩感受性が高い）においては.アリテノイド患者よりも非アリテノイド患者の方が利尿療法が有効であることが分かっています。 HOPE試験のサブグループ[6]では.試験開始時およびプラセボまたはramipril（10 mg）に無作為に割り付けた後.患者の外来血圧をモニターしました。 その結果.ラミプリルを投与された患者さんでは.日中よりも夜間の方が収縮期血圧がより顕著に低下することがわかりました。 この結果は.アンジオテンシン変換酵素阻害剤などのレニン-アンジオテンシン系を遮断する治療薬が.アリテノイド状態の回復に役立つ可能性を示唆しています。 また.降圧剤の種類によって.血圧の概日リズムに対する作用が異なる可能性があります。 例えば.β遮断薬は日中は血圧降下作用が強く.夜間は弱いので.患者さんの血圧がアリテノイドから非アリテノイドに変化する可能性があるのです。 一方.ACEIやアンジオテンシン受容体拮抗薬は.昼間よりも夜間の方が降圧効果が高く.非アリテノイド型からアリテノイド型への血圧シフトに寄与していることが分かっています。 血圧変動は.血圧ボラティリティとも呼ばれ.心血管自律神経活動の定量的評価のための非侵襲的指標であり.交感神経と迷走神経による心血管プロセスの動的調節を反映している。 朝夕の過度の血圧上昇の危険性を考慮し.クロノファーマコロジーでは.24時間にわたって一貫して安定した降圧効果を発揮する薬剤が求められています。 この点.平均血圧の低下（24h.昼間.夜間）.外来血圧のモニタリングとともに.トラフ・ピーク比（T/P）を指標とすることができる。 一般に.短時間作用型降圧剤は血圧の変動を大きくし.長時間作用型降圧剤は24時間にわたるスムーズな血圧の低下を実現し.血圧の変動を小さくすると言われています。 そのため.24時間以上にわたって血圧を下げることで血圧の変動を抑える長時間作用型製剤.すなわちtrough-to-trough ratioの高い製剤が使われる傾向にある。 高いT/P比（50％以上）はピーク時の過度の血圧低下を防ぎ.トラフ濃度では良好な血圧降下作用を維持し.24時間血圧を安定させることができるため.近年では血圧降下作用を持つT/Pが60％以上の降圧剤を使用する傾向にあります。 同時に.朝の過度の血圧上昇や夜間の低血圧を防ぎ.高血圧の合併症や死亡率を低減するために.投与時間にも注意が必要です。 血圧の時間生物学的特性との組み合わせで.T/P＞60％の降圧剤では.投与時間はほとんどが早朝が好まれ.降圧剤の効果のピークが早朝の血圧のピークに対応し.朝のピーク血圧のコントロールを助長し.降圧剤の効果の谷が夜に一致し.夜間の過度の低血圧の低下を回避することができます。 3. 5 脈圧の低減 脈圧の上昇は.大動脈の弾力性やコンプライアンスの変化と密接に関係しており.脈圧の上昇は動脈硬化の指標となる。 脈圧は心血管疾患.特に冠動脈疾患や心不全の危険因子であり.特に中高年の冠動脈疾患の発症や死亡を予測することが.数多くの研究により明らかにされています。 高齢者の高血圧症は.脈圧の上昇を伴う収縮期高血圧症のみが大きな割合を占めています。 加齢や高血圧は.血管の硬さを増加させる一般的な原因です。 臨床においては.高齢高血圧患者の収縮期血圧および脈圧レベルへの早期介入を行うとともに.有酸素運動や食事管理などの動脈コンプライアンスの改善.食塩摂取量の低減など.多くの非薬物療法が大動脈硬化の抑制.動脈硬化の発症・進展遅延.心血管合併症軽減に重要であると考えられます。 3.6 中心動脈圧の低下 ASCOT – BPLA ( Anglo – Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm , Anglo Scandinavian Cardiac Endpoint Events Trial – Blood Pressure Lowering Component) の分派 ASCOT – CAFE (Conduit) CAFE（Conduit Artery Functional Endpoint）は.多くの関心を呼び.中心動脈圧の低下という血圧低下療法に新しい視点を与えている[7 ]。 中心動脈圧は.比較的小さな診療所血圧の差が.比較的大きな治療効果をもたらすという謎を解き明かしました。 いわゆる「血圧を超える」効果は.「カフを超える」効果かもしれません。 中心動脈圧は大動脈の血圧で.通常は上行大動脈の付け根の収縮期血圧である。 逆圧波は大動脈よりわずかに早く上腕動脈に達し.上腕動脈では収縮後期.大動脈では拡張初期に重なるため.上腕動脈の収縮期および脈圧は正常生理では中心動脈のそれよりも大きく.通常10mmHgから15mmHg上昇する。 両者がほぼ同じになったところで.徐々に近づいていくだけです。 近年.多くの前向き臨床追跡研究により.中心動脈圧の上昇は心臓.脳.腎臓の臓器障害や合併症と非常に密接に関連しており.末梢（上腕）動脈圧よりも心血管イベントの予測因子として優れていることが確認されています。 ASCOT-BPLAの結果.アムロジピンベースのレジメンはアテノロールベースのレジメンより優れていることが示された。 チアジド系利尿薬.β遮断薬.ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬.アンジオテンシン変換酵素阻害薬の上腕動脈および中心動脈収縮圧力に対する効果を比較した無作為クロスオーバー試験では.チアジド系利尿薬とジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は上腕動脈および中心動脈の収縮圧力を同じ程度に低下させ.β遮断薬は上腕動脈よりも中心動脈収縮圧力をより低い程度に.アンジオテンシン変換酵素阻害薬は上腕動脈収縮圧力をより高い程度に.それぞれ抑制することが明らかにされました。 β遮断薬は上腕動脈よりも中心動脈の収縮期血圧をより低くし.アンジオテンシン阻害薬は上腕動脈よりも中心動脈の収縮期血圧をより高くします[8 ]。 以上のように.高血圧のクロノバイオロジーおよびクロノセラピーに関する研究は.高血圧患者の血圧の生体リズムと標的臓器障害との関係を解明し.概日平均血圧値を効果的に下げながら比較的「健康な」血圧リズムパターンを維持または回復させることを目的とし.適切な薬剤の選択とその投与タイミングを臨床的に導くものである。 その目的は.比較的「健康的」な血圧リズムパターンを維持または回復させながら.概日平均血圧値を効果的に下げ.その変動を抑え.冠動脈疾患.急性心筋梗塞.脳卒中.その他の循環器疾患の発症を抑制することにあります。 今後.研究が進めば.高血圧の治療法の選択や降圧剤の開発において.クロノセラピーが果たす役割は大きくなると考えられます。