炎症性腸疾患（IBD）は.潰瘍性大腸炎（UC）とクローン病（CD）を含む腸管の慢性非特異的炎症性疾患であり.UCの病変は結腸（大腸）のみを侵すのに対し.CDの病変は消化管全域に及ぶが.回腸末端と隣接結腸が優位になる（下図参照）。 現在.IBDの発症率は増加傾向にあり.IBDの主な臨床症状.診断.治療について簡潔に記述し.より多くのIBD患者さんに医学的啓蒙と普及をもたらすとともに.臨床家向けにシステマティックレビューを行った論文が5月21日にJAMAに掲載されています。
腫瘍の発生における炎症の役割に関する研究の強化 感染性.非感染性（または特発性）を問わず.多くの慢性炎症性疾患は腫瘍の発生につながる可能性があります。 子宮頸管炎と子宮頸がん.EBV感染による炎症と上咽頭がんがその例であることは.現在ではよく知られている。 また.消化器系の多くの炎症性疾患も腫瘍の発生と関連している（表1）。 炎症は.腫瘍の発症の素因として関心が高まっている。 腫瘍発生の様々な段階における炎症の役割はまだ完全には解明されていないが.この分野では多くの研究がなされ.重要な進展が見られている。 炎症がどのように腫瘍を誘発するのか.また.これらの経路を通じてどのように介入するのかが.現在の腫瘍研究の分野における重要な科学的課題となっています。
表1.主な消化器腫瘍関連炎症と対応する腫瘍。
腫瘍関連炎症 対応する新生物
バレット食道 食道腺腫
胃潰瘍 胃がん
Hp関連胃炎 胃MALTリンパ腫.胃がん
HBV.HCVによる慢性肝炎 肝がん
炎症性腸疾患 結腸がん
慢性すい炎 すい臓がん
スキストソーマ マンソーニ 胆管がん
1.炎症と腫瘍の開始：
急性炎症は自己限定的である傾向があるが.持続的な慢性炎症は腫瘍幹細胞の腫瘍への変換の開始および継続的促進者である。 炎症は.持続的または低強度の炎症刺激が.修復を繰り返しながら標的組織を長期化または過剰反応状態にすることで.「制御不能」となる。 腫瘍形成の際.腫瘍幹細胞.間質細胞.炎症細胞は.遺伝子.ノンコーディングRNA.タンパク質.代謝性小分子の多数の「ノード」を含む複雑な制御ネットワークを形成し.相互作用の「インターネット」を形成している。 腫瘍の発生においては.核内転写因子NF-KBと転写活性化因子3（STAT3）経路が最も重要である。
これらの経路を通じて.炎症促進因子や重要なメディエーターが放出され.これらは腫瘍の増殖と炎症の維持に同様に重要である。 中でも.NF-KBの活性化は.アポトーシスの抑制.細胞周期の進行促進.血管新生や転移の促進に関与しています。STRI3経路は.抗アポトーシス遺伝子や細胞周期制御遺伝子の制御を含む.様々な腫瘍に関与しているシグナル伝達経路です。
2.炎症と腫瘍による免疫監視の回避と増殖：
腫瘍の生存は.エフェクターT細胞および体液性免疫応答の抑制と関連しています。 免疫系が十分な抗腫瘍効果を発揮できないのは.腫瘍細胞の未分化な性質と免疫系に対する直接的な抑制効果.そして免疫監視の回避が原因です。 免疫抑制機能を持つ制御性T細胞（Treg）は腫瘍組織に蓄積され.また炎症反応において樹状細胞によってリクルートされ活性化される。
骨髄由来抑制細胞（MDSC）も炎症反応で活性化する炎症性細胞で.特定の部位に集積して血管新生を促進する一方.免疫抑制作用も持っています。 このように.腫瘍に関連した炎症は.炎症促進シグナルと抗炎症シグナルの産生を通じて.腫瘍の増殖と免疫監視の回避をもたらすのです。
3.炎症と腫瘍の進行・転移：
「種と土」理論は.腫瘍微小環境（TME）の「土」における腫瘍種の生存と転移は.がん細胞と様々な間質細胞.サイトカインやケモカインからなる腫瘍細胞との様々な要因の相互作用に依存すると示唆する。 間質細胞には線維芽細胞.免疫細胞.内皮細胞.MDSCなどがあり.サイトカインにはTNF.VEGF.IL-1などがあり.ケモカインにはCXCL12.CCL27.CCl21などがあります。
これらの細胞や因子は.腫瘍に関連した炎症で産生され存在し.腫瘍の成長.血管新生.浸潤.転移を促進することができます。 腫瘍自身は.副次的な炎症性因子（IL I1B.IL-6.TNFa）および自己分泌サイトカインを通じて.ケモカイン（cxcケモカインファミリーを含む）受容体の発現を促進することができます。 腫瘍の進行は腫瘍関連マクロファージ（TAM）に依存しており.TAMは活発に研究されており.様々な成長因子（VEGFなど）の分泌を通じて基底膜を破壊し.腫瘍の成長と転移を促進することができる。 腫瘍組織におけるTAMの分布は.腫瘍のステージや浸潤能を決定する。
2.TME内の様々な成分と腫瘍との関係。
1.サイトカイン：
サイトカインは.炎症から腫瘍に至る過程で重要な役割を果たす。 炎症と腫瘍細胞の両方がサイトカインを活性化し.慢性炎症の維持.腫瘍の進行の促進.TMEの維持.腫瘍に対する免疫監視の抑制に重要な役割を果たします。 炎症性因子は.炎症性因子と抗炎症性因子に分けられ.中でもTNFαとL-1βは炎症から腫瘍へのプロセスを開始する上で最も重要であり.これらはNF-KBを活性化する。
トランスフォーミング成長因子β（TGFβ）は.腫瘍抑制と腫瘍の進行の両方で役割を果たす多能性サイトカイン。 TCFβはTMEにMDSCを集め.ナチュラルキラー ( IL-IBはMDSCのリクルートに重要な役割を果たし.MDSCはIL-6を産生し.それが上皮細胞のSTAT3を活性化して腫瘍の発生につながり.この経路をブロックすることは腫瘍治療のターゲットとなる可能性を秘めています。
IL-6は.STATIとSTAT3の活性化を通じて.大腸の発がんや増殖を仲介する。 腸管上皮細胞だけでなく.樹状細胞やTヘルパー細胞も活性化し.多数のサイトカインを産生し.慢性炎症と前がん微小環境の形成を促進することができる。
2.活性酸素クラスター（ROS）および活性窒素クラスター（RNS）：
慢性炎症において細胞がROSやRNSに長時間さらされると酸化ストレスが生じ.その後.遺伝子変化（DNA鎖切断や塩基変異.がん遺伝子変異など）.脂質やタンパク質の過酸化.シグナル伝達経路の活性化などが起こる。 さらに酸化ストレスは.DNAメチル化転移酵素lや金属結合タンパク質の機能を破壊し.エピジェネティックな変化をもたらします。
また.RNSは過酸化脂質の誘導により癌遺伝子の点突然変異を引き起こし.発癌につながる慢性炎症のリスクを高めます。RNSはMARKシグナル伝達経路にも関与し.癌原遺伝子のc-Fosとc-Junの発現を誘導し.細胞の増殖.分化.変形.死に関わるAP-I遺伝子の発現を誘導します。
3.マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）：
TMEにおいて.MMPは細胞間の対話と相互制御に重要な役割を果たす。 全体的に.MMPの高発現は予後不良と関連しており.ほとんどのMMPは腫瘍関連間質細胞や免疫細胞で発現しています。 MMP-9は上皮細胞の増殖や血管成長因子の合成と密接な関係があり.mmp-7は腫瘍の転移と関連している。
4.シクロオキシゲナーゼ（COX）：
COXは.アラキドン酸からプロスタグランジンを合成する際の律速酵素であり.アイソフォームであるCOX-2は炎症で高発現し.Wnt経路を活性化して腫瘍形成を促進する。 その発現は.消化器系の腫瘍において重要な役割を担っています。
5. MDSCs：
MDSCsは.初期骨髄前駆細胞.ナイーブ顆粒球.マクロファージ.樹状細胞を含む骨髄前駆細胞の異種集団で.分化の段階が異なるものである。 NK細胞やNKT細胞の細胞毒性.CD4+細胞やCD8+細胞が介在する適応免疫反応の両方を阻害することが可能である。 また.炎症性因子によって誘導され.炎症環境下で蓄積される。
III.臨床応用への展望 腫瘍の発生と進行は.炎症性刺激に依存しています。
しかし.一度形成された腫瘍は独自のパターンに従って進行し.環境刺激への依存は大幅に減少または消失します。 早い段階で炎症を除去し.コントロールすることは.腫瘍の発生を抑えることに好影響を与えます。 腫瘍形成後は.たとえ炎症を制御・除去しても.腫瘍の進行を抑制する効果は大きくない。 また.多くの研究により.適切な段階で炎症を治すことが.腫瘍の発生を防ぐことに大きく貢献することが確認されています。
より成功した例としては.胃がんの発生率を下げるヘリコバクター・ピロリの除菌や.原発性肝臓がんの発生率を下げる抗HBV・HCV治療があります。 この分野での現在の研究は.次のような疑問に焦点を当てています。 そのようなメカニズムはどのように阻害することができるのか？ 核内転写因子産生の抑制.TMEの改変（例えば.局所的な免疫抑制環境の変更.ROS/RNSの形成の抑制など.特定のサイトカインやMMPを標的とする）などは.すべて有望な応用である。 腫瘍形成のメカニズムは複雑であるため.今後の研究は長い道のりである。