感染は最も一般的な慢性感染症の一つであり.慢性活動性胃炎.消化性潰瘍.MALTリンパ腫.胃癌などの関連する胃十二指腸疾患は人々の健康に深刻な影響を与えます。研究の激化.様々な検査方法の普及.複数のガイドラインの形成に伴い.ピロリ菌に関する統一的な理解と治療に関する合意が形成されてきました。2005年 10月3日.バリー・マーシャルとロビン・ウォーレンが2005年ノーベル生理学・医学賞を受賞した。 しかし.近年.ピロリ菌の薬物除菌の成功率は著しく低下し.ピロリ菌の薬剤耐性の問題が顕著になってきている。 なぜ耐性があるのか.どうすればいいのか。 それらについて勉強することは有意義なことです。 1.ピロリ菌の除菌の難しさが薬剤耐性形成の重要な理由 ピロリ菌は胃の粘液に定着して「アンモニア雲」の自己防衛を生み出すことができますが.胃酸が抗菌薬の効果に与える影響などと相まって.ピロリ菌の除菌の難しさを決定しており.通常プロトンポンプ阻害剤やビスマスなどの薬剤と併用しなければならないのです プロトンポンプ阻害薬やビスマスを中心とした「3剤併用療法」は80％程度しか達成できず.除菌率が低いこと自体が薬剤耐性の可能性を高めています。 また.すべてのHpに感受性のある抗生物質を適用しても.治療に失敗する患者もおり.除菌失敗の約50％は抗生物質に対するHpの耐性では説明できない。 むしろ.Hpの病原因子や細菌の定着部位が関係している可能性がある。 空胞形成性細胞毒素（VacA）および細胞毒素関連タンパク質（CagA）は.Hpの病原体として重要な役割を果たし.臨床疾患の重症度と相関するが.それらとHp耐性との正確な関係については.さらに調査する必要がある。 動物実験では.胃静脈洞と体内の接合部に存在するHpは抗生物質の作用を免れる可能性があることが示された。 これは，副鼻腔と胃体部の接合部が副鼻腔や胃体部とは異なる組織構造を持っていることに起因すると考えられる． また.この部位にコロニー形成されたHpの生物学的挙動も副鼻腔や胃体部にコロニー形成されたHpとは異なるため.抗生物質に対して感受性が低く.除菌治療の失敗の原因となる。 (1）抗菌薬の乱用は薬剤耐性の重要な原因である。風邪やインフルエンザ患者への抗菌薬の使用や.婦人科疾患でのメトロニダゾール製剤の普及により.一次耐性菌の産生が増加している。 これは先進国の9〜12％よりかなり高い。クラリスロマイシンに対する耐性率も上昇している。 アモキシシリンやテトラサイクリン耐性は比較的まれである。 北京では，1999年のH pの抗生物質耐性率はメトロニダゾールが36.3％，クラリスロマイシンが14.5％であったが，2000〜2001年にはメトロニダゾールが43.1％，クラリスロマイシンが18.3％と上昇した。 中国上海市においても，1995年から1999年にかけてH p耐性率が上昇しており，メトロニダゾールが42％から70％，クラリスロマイシンが0％から10％に上昇している． また，メトロニダゾールとクラリスロマイシンの両方に感性のH p株に対する除菌率は，1週間3剤併用で91,7％，3日間4剤併用で80％であったが，メトロニダゾール耐性株に対する除菌率はそれぞれ57，1％と33，3％にとどまった。 (2) H pylori検出方法の普及が薬剤耐性化の一因と考えられるが，H pylori検出方法の普及は，H p l i s o l i c e n t i o r i o m s e s e s （以下，「PHI」）と「MIH」に対する耐性化も一因であった可能性がある。 様々なピロリ菌検出法.特に非侵襲的な検出法が一般に受け入れられやすく普及したため.ピロリ菌検出をルーチンの健康診断項目にしている単位さえあり.結果として一部の健常者を含むピロリ菌陽性患者.少なくとも漫然と治療するための除菌は必要なく.薬剤耐性菌が増加する可能性を高めている。 胃癌の発生を抑えるために.胃癌の多発地域では「検査と治療」と呼ばれるピロリ菌のスクリーニングと除菌が提案されているが.一般人には推進すべきではないだろう。 (3) 治療の恣意性が二次的薬剤耐性の発現を高める。 H. pyloriの治療については多くのコンセンサスやガイドラインが作成され.治療の適応やプロトコールがさらに明確になっている。 消化性潰瘍.MALTリンパ腫.術後胃癌.胃癌の家族歴などでは除菌が強く推奨されるが.一般胃炎や機能性ディスペプシアなどでは除菌は支持されていない。 H. pyloriのゲノム構造の多型が病原性や毒性の違いを決定しており（10）.異なる疾患におけるH. pylori感染を鑑別するための理論的根拠となっている。 治療法としては.プロトンポンプ阻害剤とビスマスに2種類の抗菌剤を加えた3剤併用療法が提唱されている（2）。 しかし.臨床現場では.特に非専門医の中には.抗菌薬単剤での治療や同じレジメンを繰り返し不変に使用するなど.治療の可否やレジメンの選択に迷いや非常に恣意性があるのが実情であり.二次耐性菌の発生を増加させることは間違いない。 (4）宿主要因：宿主要因には，宿主の遺伝子型，胃内pH，患者のコンプライアンス，宿主の免疫状態，性別，年齢，喫煙，異なるHp株の混合感染などがあり，患者のコンプライアンスが悪いと，除菌療法の失敗だけでなく，投与が不規則になってHp耐性化することがある。 3624人の患者を分析した米国のメタ研究によると.メトロニダゾールとクラリスロマイシンに対する耐性は男性よりも女性で有意に高く.高齢の患者ではクラリスロマイシンに耐性を獲得する可能性が高いことが判明した。 異なる遺伝子型のHp株が混在する感染症では 抗生物質に対する耐性菌は，臨床的に特に重要である。同一患者内にMICの異なる菌株の混合感染が存在することがあり，メトロニダゾール耐性株の混合感染もよくみられる。 Hpの薬剤耐性は.ある特定の感染株や混合感染と相関がある可能性が示唆されている。 3.H. pylori薬剤耐性対策（1）改善治療。 H.pyloriの除菌失敗は.プログラム終了後に調整する必要がある。 最近の研究では.メトロニダゾールやクラリスロマイシンに耐性が著しく増加し.アモキシシリンには比較的少ないことが確認されているので.一次治療例では.ペニシリンにアレルギーがない限り.なるべくアモキシシリンを含むレジメンを使用すべきです。 そして.再治療例とでも呼ぶべき治療がうまくいかなかったケースでは.改善策を講じます。 ① 当初のレジメンの投与量.投与コースを調整する。 抗菌薬の投与量が不十分な場合は増量し.1週間の治療コースを2週間に延長する。 (ii) 新しいレジメンを採用する。 抗菌薬を変更する場合は，一般的に使用されているメトロニダゾール，クラリスロマイシン，アモキシシリン，フラゾリドンの中から，変更前の抗菌薬に使用されていない抗菌薬を選択し，変更後の抗菌薬で治療する。 最近.levofloxacinがより優れた抗ヘリコバクター・ピロリ効果を示すことがわかり.当院ではEsomeprazole 40mg,qd, Amoxicillin 1,0,bid, Levofloxacin 0,2,bid を改善療法として臨床現場で使用し.より優れた効果を上げています。 また.ビスマスはH. pyloriに対してほとんど耐性を示さないため.本来の3剤併用療法にビスマスを追加することで薬剤耐性の発現を抑えることができる.治療経過後もビスマスを4～6週間継続することで除菌成功率を高めることができる.などの研究報告もある3薬剤感受性試験が可能であれば.感受性抗菌薬を選択することが可能である。 H. pyloriの培養は条件が高いため.広く適用することが困難な場合が多い。 また.耐性菌が発生しにくい新しい抗菌薬にも注目しましょう。 アミノ酢酸は.単純なアミノ酸の一種です。 一部の細菌の代謝物である。 アミノ酢酸を過剰に摂取すると.細菌の増殖を阻害することがあります。 そのため.動物では低毒性の非特異的抗菌剤として使用されています。 In vitroの試験で.アミノ酢酸はクラリスロマイシン耐性菌だけでなく.Hpに対しても大きな抑制効果を示すことが分かっており.新しいHp治療薬として期待されている。 また.消化管に濃縮される広域抗生物質リファキシミンは.in vitro試験で高い抗Hp活性を示すことが確認されている。 これも新しい抗Hp薬として期待されているが.これらの薬剤がHpの除菌に使用できるかどうかは.今後の研究によって確認される必要がある。 (2)あきらめることを覚えよう 全身性胃炎や機能性ディスペプシアなど.ピロリ菌の除菌が支持されない症例は後を絶たず.中には多くのレジメンを繰り返して失敗し.その結果.鬱や不安になってしまう患者さんまでいるそうです。 ピロリ菌が消化性潰瘍などの疾患の主な原因因子であることは言うまでもないが.それだけではないこと.発がん物質としてのピロリ菌と胃がんとの関係についてはまだ深く研究されていないことなど.その危険性を誇張してはいけないのである。 継続的な治療ができなかった人には.除菌治療の前に3〜6ヶ月の間隔をあけることが推奨されています。 これは.治療を繰り返すとHpが球状に変化するため.抗生物質に対してますます感受性が低下するためである。 (3) 中医学と西洋医学の併用 漢方医学の理論では.ピロリ菌は「湿熱毒邪」であり.粘着性があり除菌が困難であること.また正負の不足が薬剤耐性をもたらす要因であることが確認されている（14）。 近年.ピロリ菌の薬剤耐性化が進み.新しい抗ピロリ菌薬の研究が重要な研究課題となっている。 国内外の研究者は.ピロリ菌感染症の治療に新たな道を開くことを期待して.天然物から新しい抗ピロリ菌活性物質のスクリーニングを開始した。 ニンニク.茶.ワイン.蜂蜜.ポリポリスカーネル.高麗人参など様々な天然物が良好な抗H. pylori作用を有している。 これまでの研究で.オウゴン.黄連.ルバーブ.金銀花.タンポポ.キハダ.Ocimum sanctum.タイガーバーム.Atractylodes macrocephala.Cinnamomum.Gaultheria.Zingiber officinale.Qinpi.玄武. Panax quinquefolium.チェブラー.百穀などの漢方薬はいずれも優れた抗H. pylori効果があることが確認された(15). In vitroの実験では.内服液はHp刺激によるTNF-産生を抑制し.細菌による脂質過酸化に対する抗酸化力を持つため.胃の上皮細胞を保護し胃炎の治癒を促進することが示されています。 また.内服液にはリンパ球を刺激する作用もあるため.体の免疫機能をある程度高め.最終的に抗Hp感染作用を発揮する。 徐毅ら（17）は.一般的に使用されている脾胃の処方と清陽養胃の処方について抗菌試験を行った結果.感度の高い処方は左珍丸で.最小発育阻止濃度（MIC）は1：320.中程度の感度の処方は香蓮丸と清陽養胃で.それぞれMICは1：80.1：20であった。 その結果，両生薬製剤は選択した濃度範囲でHpに対して一定の殺菌効果を示し，濃度の上昇に伴い殺菌効果も上昇することが明らかとなった． 譚勝衛.余文清.朱敏.杜萍華.謝振佳ら19–23名はいずれも中国専売薬を用いてHp阻害の実験を行った。 その結果.これらの中国特許薬：潰瘍・疼痛緩和錠.胃健カプセル.胃治霊.胃苓湯.胃健胃腸薬にはいずれも強いHp阻害・殺傷作用があり.Hp阻害がHp関連消化器疾患の治療における重要な作用機序である可能性が示唆された。 王芳ら24名は.四方調胃湯のHp付着抑制効果を調べ.この実験により.四方調胃湯はHpを効果的に抑制するだけでなく.Hpの胃粘膜上皮細胞への付着を阻害することができ.Hp関連胃疾患の治療に優れた処方であり.Hpの感染と再発を効果的に防ぐこともでき.漢方における抗Hp機構の探究に新しいアイデアと方法を開くことができたとした。 姜振明らの漢方化合物によるHpの抑制実験では.清胃打撲と双黄連翹湯がともにある濃度（1：1.1：2.1：4）でHpに対する抑制作用を示すことがわかった。 主に清熱剤である両生薬に抗菌作用があることは.抗Hpに関するさらなる臨床研究の基礎となるものである。 我々25人は.薬剤耐性H.pylori感染症の臨床治療において.変法3剤併用療法に加え.気を益して体を支え.熱と湿を清める漢方薬を用いることで.よりよい結果を得ている。 漢方薬と西洋薬の併用は.H. pylori除菌の成功率を高めるだけでなく.西洋薬治療における副作用を軽減することができ.さらなる研究に値すると思われる。 結論として.ピロリ菌は人類の健康を脅かす主要な殺人者であるが.その薬剤耐性は近年ますます顕著になり.ピロリ菌の除菌に大きな困難をもたらし.いかにしてピロリ菌の蔓延を抑え.より有効な除菌方法を見出すかは.まだ長い道のりであると思われる。