血中尿酸値の上昇は.体内での核酸代謝異常や腎排泄の低下と関連しており.血中尿酸飽和度は6.7mg/dlが正常値です。 痛風発作を伴わないHUAを無症候性HUAと呼びます。
HUAは.高血圧.高脂血症.2型糖尿病.肥満.インスリン抵抗性などの従来の代謝性心血管系危険因子と関連することが多いため.長い間.単に代謝異常のマーカーとして考えられてきた。 過去20年以上.約10万人以上の観察者を対象とした10以上の前向き大規模臨床研究において.多因子回帰分析によりHUAが心血管疾患の独立した危険因子であることが確認されています。 血中尿酸の低下により心血管イベントのリスクが低下するという根拠に基づく証拠はないため.ガイドラインではHUAを心血管疾患の独立した危険因子としてリストアップしていません。 しかし.高尿酸は血管.心臓.腎臓の予後不良と密接な関係があることから.尿酸降下療法は心血管疾患の予防と治療の新しい道として期待されています。
2002年.日本痛風核酸代謝学会は.世界で初めて.無症状のHUAを心血管危険因子や併存する心血管疾患に応じて層別化して治療することを提言しました。 中国では.複数の心血管危険因子や虚血性心疾患を有する無症状のHUA患者が多数存在し.無症状のHUAの管理について臨床家の見解が分かれています。 この点.中国医師会循環器医師分会は.関連分野の専門家を組織し.HUAと心血管疾患の関係や治療の必要性について議論し.最終的に心血管疾患を合併した無症候性高尿酸血症の診断と管理の推奨について.中国の専門家のコンセンサスに達しています。
I. HUAの疫学
欧米先進国の疫学データによると.HUAの有病率は経済水準が高いほど高く.糖尿病や高脂血症と同様の疫学傾向を示しており.HUAは生活習慣と密接に関連していることが示唆されています。 中国の疫学データもこの推論を裏付けている。 1980年代初頭.Fang Qiらは.中国におけるHUAの有病率は男性で1.4％.女性で1.3％であることを示しました[1]。中国におけるHUAの普及率は.過去10年間で平均10倍に増加しています。 南部および経済的に発展した沿岸地域におけるHUAの有病率は.同時期の中国の他の地域よりも高く［3.4.5］.これはおそらく.これらの地域における生活水準の急速な向上と.海産物.高蛋白および高コレステロール食品の消費に関連していると思われる。
近年のHUAの有病率に関する報告によると.現在.中国には約1億2千万人のHUA患者がおり.全人口の約10％を占めていると控えめに推定されており.有病率の高い年代は中高年男性と閉経後の女性ですが.近年.若年層が増加する傾向にあるとされています。
尿酸の代謝
尿酸は.人体のプリン体代謝の産物である。 ヒトの体内には.自己合成や核酸分解による内因性（約600mg/日）が全尿酸の約80%を占め.食事からの摂取による外因性（約100mg/日）が全尿酸の約20%を占めています。 正常時の尿酸の体内蓄積量は1200mgで.1日に約750mgが生成され.約800〜1000mgが排泄される。30%が腸と胆道から.70%が腎臓から排泄される。 通常.人体における尿酸の日々の生産と排泄は基本的に動的なバランスを保っていますが.血液中の尿酸の生産および/または排泄に影響を与えるすべての要因は.血中尿酸値の上昇につながる可能性があります。
HUAのリスクファクター
HUAは.年齢.性別.地域分布.人種.遺伝.社会的地位と関連しています。 HUAは.年齢が高くなるにつれて.男性で.HUAの既往のある第一度近親者で.座りがちなライフスタイルで社会的地位の高い人.心血管危険因子や腎不全のある患者で起こりやすいと言われています。
肉類.魚介類.動物の内臓.濃いスープ.アルコール（ビール.白ワイン）などプリン体の多い食品の摂取や激しい運動は.血中尿酸を増加させます。 ある種の薬の長期服用は.血中尿酸の上昇につながります。例えば.チアジド系利尿薬.少量のアスピリン.複合降圧剤.ピラジナミド.ニフェジピン.プロプラノロールなど.いずれも尿酸の排泄を妨げます。
IV. HUAの診断基準
1.HUAの診断基準：通常のプリン体食事療法において.同一日でない2日間の空腹時血中尿酸値が男性で420μmol/l（7mg/dl）以上.女性で357μmol/l（6mg/dl）以上であること。
2.HUAのタイプ分け：HUAのタイプ分けは.HUAの原因を発見し.的を射た治療を行うのに役立ちます。HUA患者において低プリン体ダイエットを5日間行った後.24時間尿を採取して尿酸レベルを検査します。
(1) 尿酸排泄不良：尿酸排泄量が0.48mg/kg/h未満.尿酸クリアランス（Cua.尿中尿酸×1分間尿量/血中尿酸）が6.2ml/min未満。
(2) 尿酸の過剰産生：尿酸排泄量＞0.51mg/kg/h.尿酸クリアランス≧6.2ml/min。
(3) 混合型：尿酸排泄量が0.51mg/kg/h以上.尿酸クリアランスが6.2ml/min未満。
尿酸排泄に対する腎機能の影響を考え.クレアチニンクリアランス（Ccr）で補正し.Cua/Ccr比により.10％以上を尿酸生成過剰型.5％未満を尿酸排泄不良型.5～10％を混合型としてHUAを分類しています。
V. HUAと心血管疾患の因果関係の疫学
(i) HUAと心血管危険因子
1.HUAと高血圧症
高血圧の発症に血中尿酸が関与していることは.1879年にMOHAMEDが初めて指摘し.1889年にHaigが高血圧の予防法として低プリン体食を提唱している。 血中尿酸値が59.5μmol/l増加するごとに高血圧の相対リスクが25％増加する。
臨床研究の結果[6].本態性高血圧患者の90％がHUAを併発しているのに対し.二次性高血圧患者では30％しか併発しておらず.HUAと本態性高血圧の因果関係が示唆されています。 HUAと高血圧の因果関係は.古典的な動物実験[10]で確認されており.誘導剤によってラットの血中尿酸値が7週間で1.6mg/dl上昇し.その後の収縮期血圧が平均2.2mmHg上昇しましたが.アロプリノールやフェニルスルホン酸などの血中尿酸降下剤を併用すると.血中尿酸値は正常化して血圧の上昇が止まり.HUAと血圧上昇には関連があると示唆されました。
2.HUAと糖尿病について
長期間のHUAは.膵臓β細胞の機能を破壊し.糖尿病を誘発する。 HUAの長期服用と耐糖能異常および糖尿病の発症との因果関係を示唆する研究が2件あります。 韓国と日本からの2つの前向き臨床研究［11.12］では.2951人の中年HUA患者が登録され.6-7年の追跡調査が行われ.ベースラインの血中尿酸値が398umo/lを超える者は.280umo/l未満の者に比べて.長期の耐糖能異常および2型糖尿病を発症するリスクが78％高いことが判明した。
3.HUAと高トリグリセリド血症
国内外の疫学データは一貫して血中尿酸値と中性脂肪の相関を示しています[13, 14, 15]。 尿酸値と中性脂肪の関係については.8年間追跡したプロスペクティブ・コホート研究が1件あるのみで.基礎的な中性脂肪が将来のHUAの独立した予測因子であることが判明している[16]。
動物実験では.人工的に高尿酸血症を形成したラットの血中中性脂肪値が正常な血中尿酸のラットに比べて有意に高いことが観察され［17, 18］.尿酸が血中中性脂肪代謝に影響を及ぼすことが示唆された。 しかし.尿酸と中性脂肪の相互作用のメカニズムや.尿酸と中性脂肪の因果関係については.現時点ではあまり明らかになっていません。
4.HUAとメタボリックシンドローム
メタボリックシンドロームの病態生理的基盤は.高インスリン血症とインスリン抵抗性である。 インスリン抵抗性は.解糖や遊離脂肪酸代謝の過程で血中尿酸の産生を増加させ.尿酸の腎再吸収の増加を通じて高尿酸血症を直接的に引き起こす。 HUAをメタボリックシンドロームに含めることは.メタボリックシンドロームの生みの親であるリーベン教授によって提唱されました[19]。
例えば.HUA患者の約80％は高血圧.50-70％は過体重または肥満.67％以上は高脂血症であるなど.HUAはしばしばメタボリックシンドロームの様々な指標と関連しています。 中国の1600人を対象とした横断調査[20]では.中国でメタボリックリスクファクターを持つ人のHUAの有病率は.男性で20.58％.女性で30.55％であることがわかりました。 と67.64％でした。
(ii) HUAと循環器疾患
1.HUAと冠状動脈性心臓病
(1) 尿酸は冠動脈性心疾患による死亡の独立した危険因子である。
Chicago Heart Study [21], First National Health and Nutrition Survey (NHANES study) [22] and MONICA study [23] は.尿酸が性別に関係なく.一般集団における全死亡および冠動脈心疾患死亡の独立した危険因子であることを発見しました。 血中尿酸が59.5μmol/l（1mg/dl）増加するごとに.死亡リスクは男性で48％.女性で126％増加した。 血中尿酸357μmol/l（6mg/dl）以上は冠動脈疾患の独立した危険因子であり.血中尿酸416.5μmol/l（7mg/dl）以上は脳卒中の独立した危険因子である[24, 25]．
冠動脈疾患が確立した患者において.Bickelら[27]は.血中尿酸が>7.5 mg/dl (433 μmol/l) の者は.<5 mg/dl (303 μmol/l) の者に比べて死亡率が5倍高いことを見出し.多因子解析により血中尿酸が冠動脈疾患集団における全死因および冠動脈疾患死亡の独立危険因子であることが確認されました。
(2) 尿酸は心血管イベントの独立した危険因子である
MRFIT研究[28].PIUMA研究[29].Rotterdamコホート研究[30].US worksite研究[31]という4つの大規模前向き臨床研究はすべて.血中尿酸値が急性心筋梗塞.脳卒中およびすべての心血管イベントの独立危険因子であり.86μmol/lの高血中尿酸は心血管イベントを予測するということを示していました。 しかし.MONICA試験では.血中尿酸は急性心筋梗塞や狭心症の発症を予測することはできないと結論づけられた。
最近.中国.台湾のWen-Harn Panらは.男性41,879人.女性48,514人を8年間追跡調査し.中国の一般集団.低リスク集団.高リスク集団において.血中尿酸が同様に全死亡.総心血管イベントおよび虚血性脳卒中の独立危険因子であることを示した[26]。
血中尿酸が心血管イベントの独立した危険因子となりうるかどうか.また血中尿酸の心血管イベントへの影響に性差があるかどうかについては.さらなる検討が必要です。
2.HUAと腎臓障害
尿酸は腎臓の病気と密接な関係があります。 尿酸結晶の沈着が小腎動脈の慢性間質性炎症を引き起こし.腎障害を悪化させることに加え.尿酸が小糸球体動脈の微小血管症を直接引き起こし.慢性腎臓病を引き起こすことが多くの疫学調査や動物実験から明らかになっています。
日本における2つの大規模な前向き研究により.尿酸が腎臓病変の発生に関連することが確認された。 血中尿酸が8.5mg/dl（476μmol/l）を超える人は.5.0〜6.4mg/dl（298μmol/l〜381μmol/l）の人に比べて腎不全のリスクが8倍高いことが判明した[32]。 末期腎臓病のリスクは.血中尿酸が7.0 mg/dl (420 μmol/l) 以上の男性で4倍.6.0 mg/dl (357 μmol/l) 以上の女性で9倍増加しました[33]。
さらに最近の2つの大規模な前向き長期追跡調査では.血中尿酸が1mg/dl増加するごとに.腎臓病のリスクが71％増加し.腎機能悪化（GFRが3ml/min/1.73ml/年低下）のリスクが14％増加することが確認された[34]。 血中尿酸が正常な人に比べて.血中尿酸が7.0～8.9mg/dlの人は腎臓病の新規発症リスクが2倍.9mg/dl以上の人は3倍上昇しました[35]。
腎疾患の遅延における尿酸降下療法の役割を検討した小規模な無作為化比較臨床試験では.アロプリノール100-300mg/日を1年間適用したところ.無投薬群に比べ血中クレアチニン増加率が50％減少した。 間接的には.高尿酸血症が腎機能障害の進行と関連していることが示唆されている[36]。
3.HUAと心不全
2件のプロスペクティブスタディにより.HUAは急性および慢性心不全における死亡の独立した予測因子となりうることが示されているが [37, 38] .直接的指標として使用できるのか.間接的指標に過ぎないのかは不明である。
以上のことから.高尿酸血症は.以下のような心血管危険因子.標的臓器の不顕性障害および臨床疾患と関連していることがわかる。
VI. 無症候性HUAの薬物療法に関する臨床研究
複数の心血管危険因子や心血管疾患を併せ持つ無症候性HUAにおいて.尿酸降下療法を行うべきかどうかについては.まだコンセンサスが得られていないのが現状です。 尿酸降下療法が心血管エンドポイント・イベントを減少させる有効な手段となり得るかどうかについては.質の高いエビデンスに基づく証拠が不足しており.限られた研究の中で以下のようなものがある。
LIFE試験とGREACE試験は.血中UA濃度の薬理学的低下による心血管エンドポイントイベントへの影響を間接的に示唆するものである。 しかし.LIFE試験もGREACE試験も.血中UA濃度の低下が心血管系疾患に及ぼす予後への影響を評価するために特別にデザインされた試験ではない。
アロプリノール介入無作為化比較試験 [39] では.冠動脈バイパス術を受ける患者169人を登録し.術前のアロプリノール投与が予後に及ぼす影響を調査し.アロプリノール投与群では.投与しない場合と比較して術後心機能の改善と死亡率の低下が認められたが.非致死的合併症が増加することが示された。
Kanbyらは.腎機能正常のHUA患者48名と尿酸正常の21名を登録し.HUA患者にはアロプリノール300mg/日を3ヶ月間投与し.アロプリノール群で血圧.血中尿酸.クレアチニンクリアランスに有意な改善を示した [40]．
無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験において.新たに軽度のHUAを合併したI度高血圧と診断された青年期の患者30名を対象に.アロプリノールとプラセボを400mg/日で4週間にわたり交互に投与した結果.アロプリノール投与によりプラセボと比較して血圧が著しく低下（収縮期6.3mmHg対拡張期0.3mmHg.同 4.6mmHg 対 3.5mmHg） し.アロプリノール投与患者の2／3の患者が.プラセボ投与に比較して血圧が有意に低下しました。 アロプリノールで治療した患者の2/3は正常な血圧に戻った[41]。
尿酸降下薬が新たな降圧剤として臨床的に使用できるかどうかは.大規模な臨床試験で確認する必要があり.HUAを合併した長期高血圧患者に対する適合性については.まださらに検討する必要があります。 長期にわたるHUAでは.すでに血管壁の動脈硬化が進行し.高血圧を発症している。 このとき.高血圧は非尿酸依存性になっており.尿酸降下薬を適用しても.大きな降圧効果は得られない。 したがって.HUAは早期に発見し.早期に介入する必要があります。
VII.無症候性高尿酸血症の治療に関する推奨事項
1.ライフスタイルの改善
2006年の欧州リウマチ連盟（EULAR）の痛風予防・管理に関する勧告では.健康的な食事.禁煙.継続的な運動.体重管理など.ライフスタイルの変化が痛風の治療の中心であると強調されています。
a) 健康的な食事 既存の痛風.HUA.代謝性心血管系の危険因子を持つ人や中高年の場合.低プリン食品（表1）を基本とし.肉類.魚介類.動物の内臓などのC食品の摂取を厳しく管理し.B食品の摂取を適度に減らし.A食品を中心に食べることが望ましいとされています。
b) 水をもっと飲み.タバコとお酒を止める。 1日1,500ml以上の水を飲む.タバコをやめる.ビールや白ワインを禁止し.赤ワインはほどほどにする。
c）コンスタントに運動し.体重をコントロールする。 毎日30分以上.中程度の強度で運動する。 肥満の人は.正常範囲（BMI＜24kg/m2）に収まるように減量する必要があります。
2.血中尿酸上昇に伴う代謝性危険因子の積極的な治療
2006年の欧州リウマチ連盟（EULAR）の痛風予防・治療に関する勧告では.高脂血症.高血圧.高血糖.肥満.喫煙などの痛風に関連する心血管危険因子を積極的にコントロールすることが.痛風の治療において重要であることが強調されています。
3.HUAの患者さんには血中尿酸を上昇させる薬剤を避けること
利尿剤（特にサイアザイド系）.副腎皮質ホルモン.インスリン.シクロヘキシミド.タクロリムス.ニコチン.ピラジナミド.ナイアシンなど。 利尿剤が必要でHUAを併用している患者さんには.非チアジド系利尿剤を使用するとともに.尿をアルカリ化し.水をたくさん飲んで1日の尿量を2000ml以上に保つことが望ましいとされています。 HUAを合併した高血圧症患者には.チアジド系利尿剤以外の降圧剤が望ましい。 少量のアスピリンで征服するよう紹介されたHUAの患者さんには.尿をアルカリ化し.水を多く飲むようアドバイスしています。
4.血中尿酸を低下させる薬物
4.1 尿酸排泄を増加させる薬物
4.1.1 ベンツブロマロン（リグリアン）.プロポフォール.スルフォピロンなど腎臓での尿酸の活性再吸収を阻害するもの。プロポフォールとスルフォピロンは腎機能が正常なHUA患者にのみ使用でき.ベンツブロマロンはCcr>20ml/minの腎不全患者に使用可能である。 代表的な薬剤は.ベンズブロマロン（リグリアン）です。
用法・用量：成人には1日1回50mg（1錠）から開始し.1～3週間後に血中尿酸値により1日50mgまたは100mgに調整し.朝食後に服用する。 腎機能障害（Ccr＜60ml/min）の場合.1回50mg/日の投与が推奨されます。
注意事項
a. 特に腎不全の場合.塗布時に尿をアルカリ化する必要がある。 尿のPHを6.2-6.9に維持するため.朝一番の尿のPHを定期的にモニターすることに注意すること。 また.1日に1500ml以上の水を飲むようにしましょう。
b. 肝機能と腎機能をモニターする。
c. 本剤は.尿酸排泄促進作用により尿酸塩結晶の尿路への沈着を引き起こす可能性があり.尿酸結石のある患者には相対的に禁忌とされています。
効果：通常.ベンツブロマロン服用後6～8日で血中尿酸値は約357μmol/l（6mg/dl）に達し.継続使用により体内の血中尿酸値は正常値に維持されます。
Benzbromaroneは.体内の核酸代謝やタンパク質合成を阻害せず.長期投与による血球への影響もない。
4.1.2 尿のアルカリ化 炭酸水素ナトリウムは.尿をアルカリ化し.尿酸の排泄を増加させ.血中尿酸を低下させる効果があります。 尿中pHが7.0を超えるとシュウ酸カルシウムなどの結石ができやすくなるため.尿酸塩結晶の溶解と尿中への排泄に最も適した6.2～6.9の範囲に維持するため.炭酸水素ナトリウムを1日3回に分けて経口投与することができる。
4.2 尿酸合成の阻害 代表的な薬剤はアロプリノールである。
成人には初期用量として1回50mgを1日1～2回投与し.1週間ごとに50～100mg.1日200～300mgまで2～3回に分けて増量できるが.1日最高用量は600mgを超えないものとする。 それでも高い場合は.血中尿酸が357μmol/l（6mg/dl）に戻るまで増量し.その後徐々に減量して最小有効量を長期間維持します。 Ccr＜60ml/minの場合.アロプリノールの推奨用量は50mg-100mg/dayで.Ccr＜15ml/minの場合は禁忌となります。 通常.二次性高尿酸血症の小児には.6歳までは1回50mg.1日1～3回.6～10歳までは1回100mg.1日1～3回を使用します。 投与量は適宜調整する。 この場合も.尿をアルカリ化するために.より多くの水分が必要となります。
注意事項：アロプリノールの一般的な副作用は過敏症です。軽度の過敏症（発疹など）は減感作で治療できますが.重度の過敏症（遅発性血管炎.剥離性皮膚炎）は致命的な場合が多く.禁忌とされています。 腎不全は重篤なアレルギーのリスクを高めるので.適用中は監視する必要があります。 投与中は定期的に肝機能.腎機能.血球数を確認し.肝機能.腎機能.血球数の低下が進行している場合は中止する。 重篤な肝不全や著しく血球が減少している場合は禁忌とする。
5.痛風の予防と制御に関する2006年の欧州リウマチ連盟の勧告では.痛風発作を起こしたHUA患者は.抗炎症薬と鎮痛薬で積極的に治療すべきであるが.もともと使用している尿酸降下薬を中止する必要はないとしています。
以上.「心血管疾患を合併した無症候性高尿酸血症の管理に関する勧告に関する中国専門家コンセンサス」では.次のような治療勧告がなされています。
1.HUAの治療目標値：血中尿酸値357μmol/l（6mg/dl）未満。
2.健康診断での定期的な血中尿酸測定により.無症候性HUAの早期発見を目指す。
3.無症状HUAのすべての患者は.治療的なライフスタイルの変更を受ける必要がある。可能であれば.血中尿酸を上昇させる薬剤を避ける。
4.無症状のHUAが心血管危険因子または心血管疾患（高血圧.耐糖能異常または糖尿病.高脂血症.冠動脈疾患.脳卒中.心不全または腎臓異常を含む）を併発している場合は.血中尿酸値が8mg/dl超で投薬.心血管危険因子または心血管疾患のないHUAでは血中尿酸値が9mg/dl超で投薬すること。
5.無症状のHUA患者において.既存の心血管危険因子を積極的に管理する。
循環器疾患を合併した無症候性高尿酸血症の治療フローチャート
ライフコーチングには.生活習慣の改善やリスクファクターのコントロールが含まれます。
心血管危険因子および心血管疾患には.高血圧.耐糖能異常または糖尿病.高脂血症.冠動脈疾患.脳卒中.心不全.腎機能異常が含まれます。