重症急性膵炎（SAP）は.急性肺障害（ALI）の重症期・型である急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を合併しやすく.急性反応期.膵臓壊死の二次感染.外科的治療後に最も発生しやすく.主に肺毛管透過性の上昇.肺間質水腫.肺表面活性物質の低下.肺胞の易萎縮.肺微血栓に至る血液凝固性などの一連の変化により.肺塞栓症になりやすいとされます。 肺胞は萎縮しやすく.血液の凝固性が高いため.肺微小血管塞栓症をはじめとする一連の病態を引き起こします。 ARDSは.重症急性膵炎によく見られる重篤な合併症である。 急性重症膵炎患者の14.2-33%に進行性の呼吸困難があり.初発例でより多いと推定されています。 呼吸困難の患者さんでは死亡率が30〜40％と高いです。 臨床的特徴は.頻繁で苦しい呼吸.進行性の低酸素血症.X線上のびまん性肺胞浸潤である。
この症候群は乳児呼吸窮迫症候群とよく似ているが.その病因や病態は同一ではなく.その違いを示すために1972年にAshbauthは成人呼吸窮迫症候群という名称を提唱したのである。 現在では.この症候群は子供にも起こりうることが指摘されており.欧米の学者たちは.adultをacuteに置き換えてacute respiratory distress syndromeと呼び.略称はARDSのままということでコンセンサスを得ている。
1.病態
急性膵炎によるARDSの原因は多数あり.結論は出ていない。 この2つは相互に依存し合い.悪循環を形成して他の臓器を巻き込み.最終的には多臓器不全という深刻な結果を招きます。
1.1 膵臓酵素の役割
ARDSを合併したSAPは.肺循環障害を引き起こす膵酵素の多因子性関与の結果である。 糖質酵素は組織に無害と思われるが.タンパク質や脂質の酵素は病態の重要な要因である。 膵臓酵素としては.トリプシノーゲン.キモトリプシノーゲン.エラスターゼ.コラゲナーゼなどが挙げられる。 このうち.トリプシノーゲンとエラスターゼが最も重要である。 活性化されたトリプシンは.ほとんどすべての膵臓酵素を活性化し.また第VII因子を活性化し.凝固.線溶.補体などのいくつかの酵素系を活性化させる。 トリプシンはTry-ⅠとTry-Ⅱに分けられ.Try-Ⅰはカチオン性タンパク質.Try-Ⅱはアニオン性タンパク質です。 正常なヒトの血液中の試算は約300〜460ng/dlであり.急性膵炎になると10倍以上になることもある。 エラスターゼは.肺出血や肺水腫に大きな役割を果たすとともに.血管壁の破壊を引き起こす。また.弾性繊維を加水分解し.ヘモグロビン.カゼイン.フィブリン.アルブミンなど.様々なタンパク質を基質として作用する。
リパーゼ群には.リパーゼ.コリパーゼ.コレステロールリパーゼ.ホスホリパーゼAプロが含まれます。 前3者は主に対応する基質を加水分解して遊離脂肪酸（FFA）を生成する。 FFAは組織損傷の原因となるとともに.細胞の変性.壊死.溶解を引き起こす細胞毒性産物であり.肺に大きな損傷を与える可能性がある。 ホスホリパーゼA（PLA）はレシチンを分解し.FFAやリゾレシチンを生成する。 PLAはTryによって活性化され.PLAにはPLA1とPLA2の2種類があり.後者は安定しており.一般的に生成するPLAはPLA2を指す。PLAの役割：レシチンの加水分解.FFAやリゾレシチンの生成；肺表面活性物質の加水分解.肺無気肺の原因；細胞膜のリン脂質の加水分解.影響；細胞膜のリン脂質分解は.細胞膜の活性化に影響を与える。 細胞膜の透過性；ミトコンドリア膜上のリン脂質を含む酵素を加水分解し.細胞の酸化的リン酸化過程に影響を与える；肺細胞のリソソームの安定性を低下させ.その放出を引き起こし.したがって組織を破壊し.肺の灌流異常を引き起こす。 急性膵炎では.ほとんどの場合.高心拍出量と末梢血管抵抗の低下による循環動態の亢進がみられ.肺動静脈シャントの著しい増加を伴うことがあります。 肺組織の一部が灌流不足になり.別の部分が灌流過剰になる現象は.膵臓原性肺障害のもう一つの特徴かもしれない。
1.2 凝固系の役割
急性膵炎ではTryが血中に放出され.活性化されたTryは血中のいくつかの酵素系を活性化し.血液の粘性を変化させ.肺灌流不全.肺機能低下.表面活性物質の合成低下.代謝物の局所蓄積.肺血管が損傷した場合の高透過性などを引き起こします。 急性膵炎では重度の脱水により血液が凝固しやすい状態になるため.内膜が内皮化していることが多い中.集められた血小板.白血球.赤血球が微小血管を塞ぎ.肺血栓症や塞栓症を引き起こし.塞栓症解除に基づきヒスタミン.5-ヒドロキシトリプタミンなどの血管作動物質が放出されて肺血管収縮.内膜障害.透過性の上昇.肺水腫形成が引き起こされると考えられています。
1.3 補体系の役割
補体は.血液中の免疫グロブリン分子の一種で.一度活性化されると.多くの活性断片や複合分子を産生する連鎖反応を形成し.複数の有害な作用をもたらす。 例えば.C3a.C5a.C567は.傍系肥満細胞からヒスタミンを放出させ.血管の機能障害や内皮障害を引き起こすことがある。 補体（C3）はTryによって活性化されるが.C3は活性化因子VIIによって間接的に活性化されることもある。 補体損傷は全身的なものであり.もちろん肺のものでもある。
1.4 その他
(1)酸素フリーラジカル：膵炎における酸素フリーラジカルによる肺障害も近年注目されている。 例えば.O2-.H2O2.OH-はいずれも過酸化物であり.リン脂質の分解後に放出される物質で.血管機能障害.内皮障害.透過性亢進などを引き起こし.気管支平滑筋収縮や粘膜浮腫なども引き起こしうるものである。
(2) 伝達物質：急性腹痛により.神経反射的に肺の小動脈が痙攣し.カテコラミンやヒスタミンなどの物質の作用が加わる患者もいる。 ヒスタミンは小動脈を収縮させるだけでなく.小静脈を収縮させることもあります。
(3）SIRS：SAPはしばしば全身性炎症反応症候群（SIRS）を伴う（SIRSの診断基準：体温38℃以上または呼吸数100回/分.呼吸数22回/分.またはPaCo2 12.0 x 109/L または0.10）。 ARDSは.SAPによって引き起こされる過剰な全身性炎症反応症候群の肺の症状である。 したがって.SIRS基準の2つ以上に該当するSAP患者は.ARDS発症のリスクが高いと考えるべきです。
(4) その他：例えば.急性膵炎における腹部膨満感.横隔膜の隆起.胸膜滲出液は呼吸に影響を及ぼすことがある。 急性膵炎の際にフィブリンが増加し.肺に蓄積してガス交換に重大な影響を及ぼす患者さんが少なからずいます。
2.臨床症状
本症の初期には.呼吸器症状がないこともあります。 その後.呼吸数が増加し.息切れが徐々に悪化する。 肺の異常徴候は認められないか.吸気時に小さな湿った織物のような音が聞こえる。 動脈血ガス分析では.PaO2.PaCO2が低い。 病状が進行すると.呼吸困難.胸部圧迫感.吸気努力.チアノーゼを呈し.しばしば過敏性や不安感を伴い.両肺に広範な間質性浸潤を生じ.奇静脈の拡張.胸膜反応や少量の胸水を伴うことがあります。 呼吸性アルカローシスは.著しい低酸素血症による過換気とPaCO2の低下により発生します。 呼吸困難は通常の酸素療法では改善されない。 これらの状態が悪化し続けると.呼吸困難やチアノーゼが続き.胸部X線写真では肺に大きな浸潤性陰影の融合が見られ.「白肺」に発展する可能性があります。 呼吸筋の疲労により過換気とCO2貯留が起こり.混合性アシドーシスになる。 さらに進行すると.心不全や末梢循環不全を引き起こします。 中には多臓器不全になる患者さんもいます。
ALI の診断基準。
ARDSの主原因が存在する。
急性期発症。
酸素化指数（動脈血酸素分圧／吸入酸素濃度.PaO2／FiO2）≦40kPa（300mmHg）であること。
肺のレントゲン写真では.両肺にびまん性の浸潤が認められる。
ARDSの診断基準：上記のALIの診断基準に酸素化指数（PaO2/FeO2）≦26.7kPa（200mmHg）を追加する。
3.治療
SAPを合併したARDSの治療の鍵は.膵炎を積極的に治療し.炎症反応がこれ以上肺を傷めないようにすることですが.より緊急に.患者の重度の低酸素状態を修正して.膵炎の治療のための貴重な時間を確保することが必要です。 呼吸補助療法では.圧挫傷害.二次気道感染症.酸素中毒などの合併症を防ぐことが重要である。
3.1 膵炎の積極的治療
ARDSは重症急性膵炎の最も深刻な合併症の一つで.主な死因となります。 早期に診断し治療すれば.そのほとんどはまだ救われる可能性があります。 しかし.ARDSの管理とともに.SAPの治療も積極的に行うべきである。 目標とする管理を行わずに膵炎の悪化が続けば.ARDSも改善されなくなる。
3.2 呼吸補助療法
酸素はフェイスマスクによる持続気道陽圧（CPAP）で投与することができますが.ほとんどの患者さんは人工呼吸で酸素を吸入する必要があります。 1969年.Ashbaughは5人のARDS患者にPEEPを使用し.そのうち3人が生存したことを初めて報告しました。 PEEPはARDSにおいて.主に呼気終末陽圧により萎縮した気管支や閉鎖した肺胞を開放し.機能的残気量（FRC）を増加させることで呼吸機能を改善します。 PEEPによってPaO2とSaO2が上昇し.心拍出量に影響を与えることなく全身酸素運搬量が増加します。 最適なPEEPは.SaO2が90％以上となり.FiO2が安全限界まで低下するPEEPレベル［一般に1.47kPa（15cmH2O）］でなければなりません。 15cmH2O）.SaO2<90%であれば.短時間（6h以内が適当）でFiO2を上昇させ.SaO2が90%以上となるようにすることが可能な場合があります。 推奨される方法は.補助制御換気または適度なPEEPによる間欠的コマンド換気.適度なPEEPによる低タイドボリューム換気.および改良型体外式膜酸素化装置（ECMO）である。 状態が安定したら.FiO2を徐々に50％以下に下げ.PEEPを≦0.49kPa（5cmH2O）に下げて効果を定着させる。 PaO2が10.7kPa（80mmHg）.SaO2≧90％.FiO2≦0.4となり12時間以上安定したら.PEEPを徐々に下げ.中止することが可能です。
機械式ガスそのもので最も多く.致命的な合併症は.空気圧による損傷である。 ARDSでは広範な炎症.うっ血.水腫.肺胞萎縮があるため.機械換気ではしばしば高いピーク吸気圧が必要となり.高レベルのPEEPと相まって.疾患が少なくコンプライアンスの高い肺ユニットの過膨張と肺胞破裂を引き起こすことになるのです。 PEEPが2.45kPa（25cmH2O）以上の場合.気胸と縦隔気腫の同時発生率は14％と報告されており.罹患率と死亡率はほぼ100％となります。 現在では.ピーク吸気圧（PIP）が3.92kPa（40cmH2O）＜1.47kPa（15cmH2O）となるように.低潮量.低換気を提唱し.多少の低換気や軽い二酸化炭素の滞留も許容する学者もいます。
3.3 適切な血液量を維持する
SAPは重度の「後腹膜熱傷」であり.重度の血液量減少.あるいは血液量減少性ショックを伴うため.補充が必要だが.ARDS急性期の患者に対しては.血液量の確保と血圧安定を前提に.血管内容量を低く保つように体液量をコントロールする必要があり.入出液量の軽いマイナスバランス（-500〜）が必要である。 -1000ml/d）。 血行動態が安定している状況下では.肺水腫を軽減するために利尿剤を適宜使用することができる。 水分補給はPCWPを1.87～2.13kPa（14～16cmH2O）に維持する必要があります。 輸血は過剰に行わず.点滴速度も速すぎず.新鮮な血液を投与することが望ましい。 1週間以上経過した血液には微小粒子が含まれており.これが微小塞栓症の原因となり.肺毛細血管の内皮細胞を損傷するため.マイクロフィルターで補う必要があるのだそうです。 内皮細胞の透過性が高まると.コロイドは間質に漏れ.肺水腫を悪化させるので.ARDSの初期にはコロイド液を与えてはいけない。 しかし.血清タンパク濃度が低い場合は別問題である。
3.4 副腎皮質ホルモンの応用例
グルココルチコイドは.毛細血管内皮細胞の保護.白血球や血小板が凝集して管壁に付着して微小血栓を形成するのを防ぐ.リソソーム膜の安定化.補体の活性低下.細胞膜のリン脂質代謝抑制.アラキドン酸合成の抑制.プロスタグランジンやトロンボキサンA2の生成防止.肺タイプII細胞の表面活性物質分泌保護.抗炎症や間質液吸収促進.気管支痙攣緩和.抑制作用があります。 抗炎症作用.間質液吸収作用.気管支痙攣の緩和.肺線維化の抑制作用があります。 非感染性ARDSでは.初期にホルモン剤を使用することができます。 Dexamethasone 60-80mg/d.またはhydrocortisone 1000-2000mg/dを2日間投与し.1～2日間有効であれば中止する。 しかし.ARDSの予防や治療のために副腎皮質ホルモンをルーチンに適用することは推奨されず.敗血症や重度の呼吸器感染症に伴うホルモンの使用は禁忌とされています。
3.5 栄養補助と代謝異常の是正
ARDS患者は代謝亢進状態にあるため.適時にカロリーや高タンパク・高脂肪の栄養を補給する必要があります。 できるだけ早期に.経鼻または点滴で強力な栄養補給を行い.総カロリー摂取量を83.7～167.4kJ（20～40kCal/kg）に維持する必要があります。 また.酸塩基代謝異常や電解質代謝異常の是正にも注意が必要である。
3.6 姿勢療法
現在.多くの学者によって.患者の体位.特に横臥位を変えることがARDSの有効な治療法であると考えられています。 仰臥位から腹臥位に変更すると.数分以内に固形肺陰影の変化と酸素化パラメーターの改善が報告されています。 体位変換の作用機序は.単に固形部分の変位ではなく.伏臥位での胸腔内圧勾配の変化による機能的残存肺気量の増加.横隔膜の局所運動の改善.血流の再分配.気道分泌物の排出性の改善によるものと思われる。 重症患者への腹臥位採用には一定の条件と対策が必要であるが.腹臥位は肺換気・肺灌流比を改善し.肺内シャントを減少させることができる。
3.7 その他の処理
(1) 肺表面活性物質補充療法 国内外に天然由来の表面活性物質と人工的に調製された表面活性物質があり.乳幼児呼吸窮迫症候群の治療に良好な効果があり.外来性の表面活性物質はARDSにおいて一時的にPaO2を上昇させるだけである。
(2) 一酸化窒素（NO） NOは.血管内皮細胞で産生される拡張因子で.幅広い生理活性を持ち.多くの疾患の病態生理に関与している。 一般に.NOは換気の良い肺組織に入り.その部分の肺血管を拡張させ.換気血流比の低い血管を拡張した血管に流し.換気血流比を改善し.肺内シャントを減少させて吸収する酸素濃度を下げると考えられています。 また.NOは体循環の血管拡張や心拍出量に影響を与えることなく.肺動脈圧や肺血管抵抗を低下させます。 吸入NOとビスミス酸アミトリンの静脈内投与を併用すると.ガス交換の改善と平均肺動脈圧上昇の抑制に相乗効果があることが報告されています。 後者は.換気の悪い肺の血管収縮と換気の良い肺への血流を引き起こす。また.末梢の化学受容器を刺激し.呼吸駆動を高め.換気を増やす。肺動脈圧の上昇の可能性は.NOによって打ち消すことができる。 NOの臨床応用はまだ深く研究されておらず.具体的な運用上の課題も多くあります。
(3) 酸素ラジカルスカベンジャー.抗酸化物質ペルオキシダーゼ（SOD）.カタラーゼ（CAT）は.O2およびH2O2の酸化によって引き起こされる急性肺障害を防ぐことができます。尿酸はO2.OHおよびPMNs呼吸バーストの生産を抑制することができ.ビタミンEはいくつかの抗酸化効果があります。
(4) イブプロフェンなどのリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ阻害剤は.トロンボキサンA2やプロスタグランジンを減らし.PMNへの補体の結合を阻害し.肺でのPMNの凝集を防ぐことができます。
(5) 免疫療法 病原因子の中和.炎症メディエーターの打ち消し.エフェクター細胞の抑制によるARDSの治療は.抗エンドトキシン抗体.抗TNF.IL-1.IL-6.IL-8.細胞接着分子に対する抗体や薬剤などでよく研究されています。