腫瘍マーカーは.1978年に国立がん研究所の「ヒト腫瘍の免疫診断」会議でハーバマンによって初めて提案されました。 翌年.英国で開催された第7回「腫瘍形成の生物学と医学に関する会議」の参加者によって確認され.公に言及されるようになりました。 腫瘍マーカーとは.タンパク質.ホルモン.酵素（アイソザイム）.ポリアミン.がん遺伝子産物などの物質で.悪性腫瘍の発生・増殖時に腫瘍細胞の遺伝子発現によって合成・分泌されたり.腫瘍に反応して体内で生成・上昇し.腫瘍の存在や増殖を反映する。 腫瘍マーカーは.患者の血液.体液.細胞または組織中に存在し.生化学的.免疫学的.分子生物学的手法により測定することができる。 腫瘍マーカーの分類については.普遍的に認められた基準はない。 腫瘍マーカーは.その化学的性質により.1）胚性腫瘍抗原マーカー 2）糖鎖抗原マーカー 3）タンパク質ベースの腫瘍マーカー 4）ホルモンマーカー 5）酵素およびアイソザイム 6）受容体ベースおよびウイルス腫瘍関連抗原 7）遺伝子ベースのマーカー.等に分類される。 腫瘍治療の進歩に伴い.腫瘍の個別化治療が注目されるようになり.腫瘍マーカーに関する研究もますます深化しています。 例えば.肺がん患者におけるEGFR変異の研究.腫瘍VEGFの研究.大腸がんにおけるKRAS変異の研究.胃がんや乳がんにおけるher-2の研究などなど。 これらは.腫瘍の標的治療に非常に重要な役割を果たします。 しかし.上記の検査は.検体や検査方法など様々な制約があるため.汎用的に実施することは困難です。 現在.腫瘍の臨床スクリーニング.診断.有効性モニタリング.再発モニタリング.予後評価の主役は.実施が容易で繰り返し検査が可能な血清腫瘍マーカーであることに変わりはない。 以下は.いくつかの一般的な血清腫瘍マーカーの臨床的意義である： i. Carcinoembryonic antigen（CEA）は.最も一般的に使用される臨床腫瘍マーカーの一つである。 CEAは.1965年にGoldとFreedmanによって胎児と結腸癌の組織から初めて発見されました。 通常.CEAは胎児の消化管上皮組織.膵臓および肝細胞から合成される。 CEAの濃度は通常.妊娠の最初の6ヶ月で上昇し.出生後の血清中では既に低くなっています。 CEAを分泌する腫瘍の多くは.消化管や呼吸器などの穴あき臓器の上皮組織に存在する。 例えば.大腸がん.胃がん.肺がん.膵臓がん.乳がん.卵巣がんなどで血清CEA値の上昇が見られることがあります。 CEAの臨床的意義：1.悪性腫瘍の診断：大腸がん.肺がん.膵臓がん.乳がん.卵巣がんなど多くの腫瘍で血清CEA値が上昇する。 2.悪性腫瘍の予後評価：術前のCEAが正常であれば治癒率が高く.術後に再発する可能性は少ない。 術前にCEAが上昇している場合は.血管.リンパ管.神経周囲への浸潤や転移を伴うことが多く.予後不良であることを示す。 3.腫瘍の治療効果と再発の評価：術後肺がん患者の50～60％は.画像診断で再発を確認する4週間前や治療後に血清CEA上昇が認められるという。 経過観察中にCEAの上昇が認められた場合は.重く受け止める必要がある。 4.非腫瘍性のCEA上昇：喫煙者.潰瘍性大腸炎.膵炎.大腸ポリープ.活動性の肝疾患など。 ただし.通常.指標はあまり高くありません。 AFPも腫瘍性胚性タンパク質の一つです。 AFPは1950年代には早くも胎児血清中に存在し.1960年代には原発性肝癌の人や動物の血清中にも存在することが発見され.その後.徐々に肝癌の臨床診断に用いられるようになりました。 AFPは.肝細胞がん.卵黄嚢腫瘍.胚細胞がん.生殖細胞腫瘍の腫瘍マーカーである。 -肝細胞癌の臨床診断における「原発性肝細胞癌」は.以下の通りである。 (1) 肝細胞癌の他の証拠がない場合.対流式AFP陽性またはラジオイムノアッセイで400µg/L以上のものが4週間以上あり.妊娠.活動性肝臓疾患.胚腺胚由来腫瘍.転移性肝細胞癌は除外できる。(2) 画像診断で明らかな肝実質占有病変があり.血管腫及び転移性肝細胞癌を除外できる者で.以下のいずれかの条件を満たす者：(i) AFP≧200µg/L; (ii) 原発性肝細胞癌の典型的画像像; (iii) 黄色顆粒腫はないがALP又はGGTが著しく上昇; (iv) 遠隔転移巣又は血中腹水に異常なし又は腹水に癌細胞発見； (v) 透明な B型肝炎またはC型肝炎マーカーが陽性の肝硬化症。2.肝癌の効果観察.予後評価のため：肝癌を完全に切除した場合.2～4週間でAFPが正常値まで低下すること.それ以外は残存腫瘍や転移の有無を調べること 3.胃癌.食道癌.膵臓癌.胆嚢癌.肺癌.乳癌でもAFPが出ることがありますが.中でも胃癌は最も多く.特に肝転移を伴うものが多いです 4.非腫瘍性AFP上昇： 妊娠.活性肝炎などでは見られる。 AFPは.妊娠や活動性肝炎などでも上昇します。 CA15-3は.1982年と1984年に2種類のモノクローナル抗体を用いて発見されました。 CA15-3の臨床的意義：1.乳癌患者の血清中のCA15-3濃度はしばしば上昇するため.CA15-3は一般に乳癌の主要マーカーとして臨床的に使用されています。 乳癌患者の術後CA15-3は転移・再発の診断に大きな意味を持つ。 患者血清中のCA15-3濃度は乳癌の病状変化と正の相関があり.再発・転移の重要なシグナルであり.臨床症状や画像検査の出現よりもCA15-3の上昇が早いことから.乳癌転移のモニタリングに役割がある。 その血清レベルが上昇したままであれば.注意深く観察する必要があります。 私の患者さんでは.乳がん術後2年目にCA15-3が正常値より20Uほど高いことが判明しましたが.各種検査の結果.腫瘍の再発は認められませんでした。 肝転移病変の手術から2年後.再びCA15-3の上昇がみられ.当院のPET-CTで肝臓に3つの転移病変があることが判明しました。 CA15-3は.肺や肝臓の一部の良性病変.特に肝硬変や肝炎などのウイルス感染にも感受性が高く.陽性率は概ね10％以下です。 CA125抗原は1983年に報告され.CA125は腹膜.卵管.子宮内膜.胸膜などの組織で産生される。CA125の臨床的意義：1.進行卵巣癌では90％が正常値を超え.早期では50％が正常値を超える。卵巣がんの治療において.化学療法を3サイクル行ってもCA125値が高いままであれば.より良い化学療法レジメンがない限り.化学療法を中止すべきである。2.他の卵巣以外の悪性腫瘍も一定の陽性率があり.例えば乳がん40％.すい臓がん50％.胃がん47％.肺がん44％.大腸がん32％.その他の婦人科腫瘍43％。 3.Endometriosisなどの非悪性腫瘍は 子宮内膜症.骨盤内炎症性疾患.卵巣嚢腫.膵炎.肝炎.肝硬変などの非悪性腫瘍では上昇の程度が異なるものの.陽性率は低い。 V. CA19-9は糖脂質の一種です。 CA19-9の臨床的意義：1.膵臓癌の診断：膵臓癌患者の多くは血清CA19-9値が有意に高い。CA19-9値は腫瘍のステージと関係があり.血清値は手術の容易性を示す。 CA19-9値は腫瘍のステージと関連しているので.血清中のCA19-9値は手術のしやすさを示す。術前のCA19-9値は予後を示し.値が低い人は予後が良い。術後にCA19-9値が正常値に下がる人は.下がらない人に比べて生存期間が長い。腫瘍が再発すると.CA19-9値は再び上昇するが.これは画像診断前に起こる。 したがって.腫瘍の再発を監視するために使用することができる2。CA19-9は.肝胆道系（49％）.胃（67％）.結腸（58％）の癌でも程度の差こそあれ上昇する。CA19-9は通常.胆嚢炎.膵炎.閉塞性黄疸などの良性疾患では100u/mlの値で認められるが.「一過性」に上昇することが多い。 尿中ペリプロテインは.1845年にHenry Bence Jonesによって初めて報告され.1963年に免疫グロブリンの軽鎖成分であることが示された.最初に発見された腫瘍マーカーである。 現在.ペリプロテインの検査は.血液や尿中の軽鎖成分の検査に取って代わられています。 主に多発性骨髄腫の診断に用いられている。 神経特異的エノラーゼ（NSE）は.解糖に関与する酸性プロテアーゼで.主な役割は.2-ホスホグリセロールからエノールピルビン酸への変換を触媒することである。 腫瘍組織では解糖が亢進し.細胞増殖サイクルが加速され.細胞内NSEの血中への放出が増加すると.血清中の本酵素の濃度が上昇する。 小細胞肺がん（SCLC）患者における血清NSE検出の陽性率は65％～100％と高く.現在.NSEはSCLCの高特異性・高感度腫瘍マーカーとして使用できると考えられている。 血清NSE値は化学療法に対する反応を反映します。 NSEの一時的な上昇（腫瘍散大）は.治療後24～72時間に起こることがあり.治療が有効であることの最初の兆候です。 化学療法によく反応する患者さんは.一般に最初の治療コース後1週間以内に血清NSE値が急速に低下する。 PSA：1971年に原が初めて発見し.前立腺上皮細胞で合成され.精液中に分泌される。 PSAは前立腺上皮細胞のマーカータンパク質で.前立腺肺胞.尿道管上皮.精液にのみ存在し.他の組織や非前立腺悪性腫瘍には存在しない。 PSAは現在.前立腺がんにおいて最も感度の高い腫瘍マーカーの1つであり.前立腺がんの検出・診断や治療のモニタリングに用いることができる。 前立腺の直腸診.尿道内器具.腔内超音波検査は.血清t-PSA値を一過性に上昇させることがある。 PSA採血の48時間前には.指圧.生検.尿道内器具.腔内超音波.前立腺マッサージを避けることが推奨される。 i. CYFRA 21-1はサイトケラチン19のフラグメントである。CYFRA 21-1は.NSCLCの最も感度の高い腫瘍マーカーである。 正常値はQ3.3ng/mlです。CYFRA 21-1の血清レベルは.肺扁平上皮癌患者の病勢と正の相関があり.肺癌のTNMステージに従って.ステージI-IVの患者においてそれぞれ60.0%.88.8%.80%.100%の感度を示します。 CYFRA 21-1は.診断のみならず.フォローアップにも役立つ膀胱腫瘍マーカーです。 特に膀胱癌の再発予測など.経過観察としての価値も期待できます。 腫瘍マーカーの適切な選択と適用方法：臨床的には.腫瘍の不均一性により.一つの腫瘍が複数の腫瘍マーカーを発現することがあり.一つの腫瘍マーカーが複数の腫瘍で発現することがあります。 さらに.現在の腫瘍マーカーは腫瘍組織に特異的ではなく.腫瘍以外の状態でも発現することがあるが.その量は異なる。 したがって.ほとんどの腫瘍マーカーは.腫瘍の診断には限られた診断価値しかない。 しかし.腫瘍が確認された患者さんに対しては.腫瘍マーカーは有効性の観察.再発のモニタリング.予後の評価に重要である。 腫瘍患者に対する腫瘍マーカーの選択は.治療前.例えば手術前.放射線治療前.化学療法前に行うべきである。 最も価値のあるマーカーを見逃す可能性のある経験的な検査は避け.可能性のある腫瘍に応じて複数のマーカーを組み合わせて使用する必要がある。 例えば.胃がん患者では.CEAやCA199に加え.AFPが頻繁に発現する場合があります。 手術や治療前のモニタリング指標として.血清濃度が最も高いマーカーを必ず選択し.必要であれば複数のマーカーを組み合わせてください。 腫瘍マーカーが決まったら.患者さんのベースライン測定を確立し.腫瘍マーカー濃度のグラフを描くと.効果判定や再発のモニタリングに非常に役立ちます。 治療期間中に2回連続して25％の増減があれば.測定方法の誤差を除けば.臨床的価値があると判断される。 最初の増加の後.測定は2-4週間以内に繰り返す必要がある。 治療後は.定期的な経過観察に加えて.腫瘍マーカーを検査する必要がある。 最初の測定は通常.治療後6週間.最初の3年間は3ヶ月ごと.3～5年間は6ヶ月ごと.5～7年間は1年ごとに行う。 治療期間外に3回以上連続して測定し.値が大きく直線的に上昇した場合は.腫瘍病変の再発に注意する必要があります。
（注）1．