骨転移は悪性腫瘍の病勢進行の進行段階であり.特に乳がん.前立腺がん.肺がん.大腸がんなどが多く.その発生率は15％～70％と高く.中でも1年以内の骨転移患者の病的骨折の発生率は22％～52％であるという。 骨転移に伴う疼痛.骨折.機能障害.心理的障害は.肋骨腫瘍患者のQOLに深刻な影響を与える。 本稿では.骨転移の臨床治療を標準化するために.悪性腫瘍骨転移の骨マーカーの発生.分類.治療.リハビリテーション.臨床的価値などの多くの側面について議論することにする。
I. 骨転移の発生と種類
腫瘍の骨転移は.複雑な多段階プロセスである。 腫瘍細胞が血流に乗って骨髄に到達した後.骨芽細胞.破骨細胞.骨間質細胞との相互作用により.骨組織を破壊し.骨組織に蓄積されている様々な成長因子を放出するため.腫瘍細胞は増殖を続け.転移巣を形成する。 骨転移は.溶骨性.造骨性.混合性の3種類に分けられる。 一般的に.乳がんや肺がんの転移は主に溶骨性転移であり.前立腺がんは主に造骨性転移である。
骨転移の臨床診断には.ECT骨造影.X線撮影.CT.MRIなど.以下の手段があります。
ECT骨撮影は.99mTc標識したリン酸化合物を骨内の結晶表面や堆積した有機物（オステオイド）に結合させ.ECT装置を通して99mTcが発するガンマ線の強度を検出することにより.骨転移の異常がわかるようにしたものです。 この手法は.機能的な代謝画像であるため.特に活発な骨芽細胞病変に感度が高く.解剖学的・形態的な変化が起こる前に骨転移を早期に発見することができます。 また.ECT骨画像は.一度の診察で骨格全体を把握することができ.X線.CT.MRIなどの撮影範囲外や容易に観察できない病変を発見することができます。 安全.簡便.非侵襲.無痛で絶対的な禁忌もないため.現在.骨転移の早期スクリーニングに広く用いられています。 しかし.ECT骨造影は特異度が低いという問題もある。 ECT骨画像は.骨転移の有効性の評価には使用できません。
また.骨転移の早期診断の手段として.骨全体の構造を変形させることなく.骨内の構造異常を示すことができるMRI（Magnetic Resonance Imaging）があります。 PET（Positron Emission Computed Tomography）は.近年注目されている核種を用いた画像診断技術で.腫瘍細胞がブドウ糖を多く取り込むことで腫瘍の位置を示すことができます。 この技術は.骨シンチと同様の感度を持ち.より特異的で.治療後の骨転移の経過観察には骨シンチよりも優れています。
骨転移の確定画像としては.X線検査とCT検査があります。
X線検査とCT検査の使用は.骨転移の臨床的転帰を評価する主な手段である。
骨転移の治療
悪性腫瘍からの骨転移に対しては.包括的な治療戦略を採用する必要があります。つまり.腫瘍の進行を抑制し.骨転移の痛みを緩和し.骨関連イベントを予防・治療するために.利用できるすべての治療を合理的に適用し.患者のQOLを改善し生存期間を延長させる必要があります。 具体的な統合治療としては.原因に対する全身的な抗腫瘍療法.疼痛症状を緩和する薬物鎮痛療法.骨関連事象を予防・軽減するビスフォスフォネート療法.圧迫性神経痛の緩和や体重負荷骨折のリスクを軽減する放射線療法.必要に応じて身体機能を回復する外科的骨置換療法があります。
抗腫瘍療法
骨転移は悪性疾患の進行段階であり.ほとんどが全身性の腫瘍転移の局所症状であるため.腫瘍の全身治療が治療・コントロールの主な選択肢となるはずです。 全身治療法は腫瘍によって異なります。 その主な理由は.治療において非常に重要な部分であるからです。
1.乳がん：
乳がんによる骨転移は.化学療法.内分泌療法.分子標的治療.その他の治療法を用いて治療することができます。 一般的に使用される化学療法剤には.パクリタキセル.アントラサイクリン.ノビベン.キンツェル.シロダ.プラチナなどがあります。 乳がんの骨・軟部組織転移の患者さんは腫瘍の進行が遅いため.一般的には単剤化学療法が選択され.患者さんの忍容性も高いですが.十分な投与量を確保することが重視される必要があります。
乳がんの内分泌療法は.ホルモン受容体陽性の骨転移を有する患者さんにとって重要な治療選択肢の一つです。 抗エストロゲン薬であるトリアムシノロン.プロゲスチンアナログ.第3世代アロマターゼ阻害薬.エストロゲン受容体モジュレーターであるフルベストラントなどがこれにあたります。 内分泌療法は.化学療法に比べ毒性や効能が少ないため.受容体陽性で化学療法に耐えられない高齢者や虚弱な患者さんに特に適しています。 また.乳がんの分子標的薬物療法は.骨転移のある乳がんに対して重要な選択肢となります。 HER-2過剰発現の患者さんには.HER-2を標的とした単剤療法であるハーセプチンが選択肢となります。 また.近年ではラパチニブ.エレッサ.ベバシズマブも進行乳がんに優れた効果を発揮しています。
2.肺がん：
肺がんによる骨転移の内科的治療は.小細胞肺がんと非小細胞肺がんの2つに分けられると思います。 小細胞肺がんの全身治療は化学療法が中心で.選択される薬剤はプラチナ.VP-16.CPT-1.パクリタキセル様.ドキソルビシン.ジアンゼ.イソシクロホスファミド.トポテカン.イリノイテカン.ノルビベンなどで.そのうちプラチナとVP-16を組み合わせたレジメンが第1選択となる。
非小細胞肺がんの全身治療には.化学療法と分子標的治療があります。 主な化学療法剤としては.プラチナ.キンゼル.タイゾール.ノルビベン.ハーセプチン.イリノテカンなどが選択され.プラチナと他の薬剤を併用する2剤併用レジメンが一般的である。 主な分子標的薬はエリトラキサで.アジアの非喫煙者肺がん患者において優れた有効性を示しています。
3.前立腺がん：
前立腺がんの主な治療法は.腫瘍.エストロゲン腫瘍.抗アンドロゲン腫瘍の薬理学的デバルキングです。 主な薬剤は.Inhibiton;などのゴナドトロピン放出ホルモンアナログです。 エストロゲン薬には.エストラジオール.ポリリン酸エストラジオール.エチニルエストラジオール.トリメトプリム.抗アンドロゲン薬にはプロゲステロン薬.非ステロイド性抗アンドロゲン薬.後者にはフルタミド.ケトコナゾールがあります。
骨転移の骨痛の鎮痛治療
骨転移の多くは程度の差こそあれ痛みを伴い.骨転移の鎮痛治療はこの患者群の基本治療となるはずです。
がん性疼痛のコントロールは.新しく開発されたWHOの3段階鎮痛原則に従うべきである。
第1段階は.非ステロイド性抗炎症鎮痛薬±アジュバントで.主に軽い痛みに対して行う。
第2段階は.オピオイド鎮痛薬±非ステロイド性±アジュバントで.主に軽度から中度の痛みに対して行う。
第3段階はオピオイド鎮痛薬±非ステロイド性±アジュバントで行う。 ± NSAIDs ± アジュバントで.主に中等度から重度の疼痛に使用する。 適用の基本は.ラダーの最初のステップで痛みがコントロールできない場合.次のステップの鎮痛薬を選択することである。 一般に.薬剤のステップが上がるにつれて.薬剤に伴う副作用が増加するため.薬剤の副作用の対症療法に注意を払う必要がある。
一般的に使用される非ステロイド性抗炎症鎮痛剤には.アセトアミノフェン.イブプロフェン.ジクロフェナクナトリウム.インドメタシン.ナプロキセン.セレコキシブ.クロノキシカムなどがある。 オピオイド系鎮痛薬としては.モルヒネ徐放錠.フェンタニル経皮パッチ.オキシコドン徐放錠.モルヒネ即時放出錠.コデイン.メタドン等が挙げられる。 併用薬としては.三環系抗うつ薬.抗けいれん薬.神経遮断薬.グルココルチコイドなどがあります。
ビスフォスフォネート療法
高カルシウム血症.骨痛.骨関連イベントは骨転移患者によく見られる合併症で.これらの合併症は患者のQOLに深刻な影響を与え.心理的ストレスを悪化させ生存期間を短くする。 ビスフォスフォネート系薬剤は.骨転移のある患者さんにとって重要な薬剤の一つです。 破骨細胞の分化・成熟を阻害し.破骨細胞を介した骨吸収を妨げ.骨吸収部位での破骨細胞の凝集を防ぎ.腫瘍細胞の拡散・浸潤・骨基質への接着を抑制することにより.骨折などの骨関連合併症の発生を抑制し.骨転移患者の基本治療としてますます注目を集めています。
ビスフォスフォネートには3世代あり.第1世代はクロドロネート.第2世代はパミドロン酸二ナトリウムなどの含窒素ビスフォスフォネートで.第1世代よりも骨吸収抑制効果が強く.第3世代は複素環構造を持つ含窒素ビスフォスフォネートのゾレドロン酸.環状構造を持たない含窒素ビスフォフォネートのイバンドロンで.第2世代よりさらに強度と効果が改善されています
現在の臨床試験をご紹介します。
臨床試験では.ビスフォスフォネート系薬剤は.骨転移を有する患者の骨関連イベントの発生率を.ゾレドロン酸で41%.パミドリン酸二ナトリウムで23%.イバンドロン酸で18%.クロドロン酸で8～31%低減する効果を示しています。 ゾレドロン酸は.乳がんで41％.前立腺がんで36％.肺がんで32％.腎臓がんで58％.その他の固形がんで31％など.ほとんどの腫瘍で骨関連事象のリスクを有意に低下させました。
最近終了した第3世代のビスホスホネート製剤であるゾレドロンリン酸塩と第2世代のパミホスフェート二ナトリウムを比較した研究では.ゾレドロンリン酸塩は37％.パミホスフェート二ナトリウムは22％.骨関連イベントのリスクを低減し.患者にとって優位であることが示されました。 また.骨転移の痛みの抑制についても.ゾレイリン酸塩はパミリン酸二ナトリウムより優れていました。
また.ビスホスホネートの適用中は.このクラスの薬剤の毒性副作用.特に下顎骨の骨髄炎の問題に注意を払う必要があります。 最近の包括的なデータ分析によると.ビスフォスフォネートの適用により.顎骨下顎骨の骨髄炎の発生率が3倍に増加することが示された。 ビスフォスフォネート製剤を長期間使用した患者では.下顎骨骨髄炎の発生率は5.48%という高い値を示しました。
その他の治療
骨折は骨転移における重大な併発事象である。 空白対照群における1年以内の病的骨折の発生率は.乳がん52％.前立腺がん25％.多発性骨髄腫37％.その他の固形腫瘍22％であり.脊椎や大腿骨の体重がかかる部分の骨転移に病的骨折を合併するリスクは約30％と.骨転移の臨床試験におけるデータから判明しています。
骨転移の患者さんに病的骨折の放射線が一旦発生すると.患者さんのQOLや運動能力に深刻な影響を及ぼします。 そのため.脊椎.大腿骨.上腕骨に体重のかかる骨転移がある患者さんには.骨の痛みを速やかに緩和し.病的骨折のリスクを軽減するために.放射線治療が重要な治療選択肢となることが多いです。 放射線治療の主な適応は.症候性骨転移と体重負荷領域の骨転移である。 骨転移に対する外部照射レジメンは.40GY/20F.30Gy/10F.20Gy/5F.800cGy/単回照射がある。 これらの照射レジメンの骨痛緩和に対する有効性と忍容性に大きな差はありませんでした。
また.整形外科手術の技術の進歩により.骨転移のある患者さんに対してより多くの治療選択肢が提供されています。 外科的処置には.骨損傷部位の固定.病変した骨の置換.圧迫された神経の解放が含まれます。 乳がん転移のある病的骨折や脊髄圧迫のある患者さんで.生存期間が4週間以上と予想される場合は.固定術を選択的に考慮することがあります。 乳がんによる骨転移があり.大腿骨転移が直径2.5cm以上.大腿骨頸部骨転移.または骨皮質破壊が50％以上で.期待生存期間が4週間以上である患者には.予防的固定療法を選択的に考慮することができる。
IV.骨マーカーの臨床的価値の評価
骨転移の臨床効果や予後評価に骨マーカーを用いることは.近年広く関心を集めています。 尿からのマーカーとしては.カルシウム（Ca/Cr）.ヒドロキシプロリン.アミノ末端ペプチド（NTX/Cr）.カルボキシ末端ペプチド（Ctx/Cr）.ピリジノリン（PYD/Cr）.デオキシピリジノリン（DPD/Cr）.血清からの骨吸収マーカーとしてはアミノ末端ペプチド（S-NTX）.カルボキシ末端ペプチド（S-Ctx）.RANKL・OPG.また骨吸収マーカーとしては.骨吸収ペプチドは.アミノ末端ペプチドは.カルボシペプチドは（ATP）。 骨形成を示す血清マーカーは.骨アルカリフォスファターゼ（BALP）.オステオカルシン.C末端1型プロコラーゲン（PICP）.N末端1型プロコラーゲン（PINP）です。
骨転移のある患者さんでは.尿中NTX濃度および骨BALPが有意に高いこと.NTXおよび骨BALPが高い患者さんはSREのリスクが有意に高いこと.NTXの高値は生存期間の短縮と関連することが明らかにされています。 また.NTXやBALPが高値の患者さんでは.リン酸ゾレドロニックの塗布により.これらのマーカーの値を速やかに低下させ.患者さんの生存期間を延長させる可能性があることが示されています。
NTXやBALPなどの骨マーカーは.骨転移の診断・予後マーカーやSREのリスク予測因子として使用できることを示唆する研究があります。 ビスフォスフォネート製剤による骨転移の治療においても.骨マーカーの変化は患者の転帰評価の重要な参考となり得るが.腫瘍によって多少の差がある。 さらに.骨マーカーレベルと骨密度の状態には相関があるため.骨マーカーの検出は.治療に関連した骨量減少の問題についても.ある程度の参考価値がある。