BCGはMycobacterium bovisの弱毒生ワクチンで.小児の結核予防に用いられており.中国をはじめ世界のほとんどの国で予防接種が計画されているワクチンの一つです。BCG接種は通常.重篤な反応を起こしませんが.まれにBCGが血流に入り.全身播種を起こすことがあり.その場合は致命的となることが多く.播種性BCG感染症と呼ばれます。播種性BCG感染症は最も重篤な副反応で.時に家族性に分布し.臨床的予後不良者が多く見られます。播種性BCG感染症の発症率は100万人あたり0.06～1.56人.死亡率は約60％と極めてまれなケースです。播種性BCG感染症は.重症複合免疫不全症（SCID）.慢性肉芽腫性疾患（CGD）.AIDSなどの確立した免疫不全疾患の患者さんに加え.まだ知られていないいくつかの免疫不全疾患を持つ患者さんにも起こります。多くの患者に共通する特徴は.γインターフェロン（IFNγ）を産生できないこと.あるいはIFNγに反応しないことである。現在までに.罹患家族の免疫学的および遺伝学的解析により.インターロイキン12（IL12）依存の高スループットIFNγ経路を制御する7種類の遺伝子に変異が確認されています。播種性BCG感染とインターロイキン12/インターフェロンγ経路の遺伝的欠陥との関係を研究することは.BCG接種後の播種性感染予防に大きな価値を持ち.臨床診断や治療の指針となる。
BCGワクチンは.1902年にフランスのパスツール研究所が結核性乳房炎にかかった牛から分離した結核菌から作ったワクチンで.数世代にわたる培養により病原性・病原性は失われたが.抗原性は保たれたままである。中国でのBCG接種は.乳児の出生後数日以内に手配され.その方法はスクラッチ法.経口接種.皮内注射などがあり.特に結核性髄膜炎と角膜結核の小児結核を有効に予防することができます。抗結核.抗ウイルス.抗腫瘍.抗過敏性疾患.慢性細菌感染症の治療.抗真菌などの効果があります。BCGワクチンは.単核食細胞内で生存し増殖することができる細胞内病原体である。通常.接種後に重篤な反応を起こすことはなく.局所的に増殖し.発赤.膿や潰瘍.リンパ節の腫脹.カゼのような結核性病変を引き起こすだけです。しかし.そのほとんどは適切な抗結核治療により自然消退するか.速やかに治癒します。ごくまれに.局所の潰瘍やリンパ節の腫れ.膿を出したり.BCG骨髄炎や全身への転移などの重篤な異常反応を起こすことがあります。
2. BCG播種感染 BCG接種後に起こる副反応で最も重いものは.BCG播種感染症です。この合併症は.免疫不全の小児に多くみられ.時に家族性に分布することがあります。通常.BCG接種後数カ月から数年後に発症し.まず接種側の皮膚やリンパ節の局所的な腫大と潰瘍化が起こり.次第に内臓（主に肺.肝臓.脾臓）が侵されます。一般に.長引く発熱.体重減少を呈し.日和見感染を併発しやすい。病理検査では.免疫機能測定が正常な人では.典型的な乾燥した冷様壊死.上皮細胞.リンパ球浸潤に囲まれたランガンス巨細胞からなる結核性肉芽腫が見られ.免疫機能不全の人では.典型的な結核性肉芽腫性病変はなく.敗血症性肉芽腫性病変が見られる。病変組織や脳脊髄液中に多数の抗酸菌が検出されることがあります。抗結核薬やサイトカインなどの免疫増強剤による治療が必要で.予後は不良である。
播種性BCG感染の機序 BCGに対する宿主防御は主に細胞性免疫に依存しているため.遺伝性または後天性のT細胞免疫不全の人はBCGに感受性があると言われています。播種性BCG感染は.重症複合免疫不全症（SCID）.慢性肉芽腫性疾患（CGD）.AIDSなどの確立した免疫不全疾患の患者に加えて.多くの患者において発生する。また.まだ同定されていない多くの免疫不全疾患の患者にも発生し.時には家族性に分布していることもある。これらの小児に共通する発症機序は.IFNγを産生できない.あるいはIFNγに反応しない.IFNγを介した免疫機構の障害であり.臨床症状の重症度は遺伝子異常の種類に依存する。現在までに.罹患家族の遺伝学的および免疫学的解析により.インターロイキン12（IL12）依存性の高次IFNγ経路の10種類の遺伝子に変異が確認されています。
1. IL12依存性IFNγ経路 B. bifidumによってマクロファージや樹状細胞が刺激されると.分泌されたIL12とIL23がTh1細胞やナチュラルキラー（NK）細胞のIFNγ生産を誘導するが.このプロセスにはIL18による共刺激が必要である。IFNγは.マクロファージを活性化し.多くのメカニズムで細胞内微生物感染を死滅させる。さらに.マクロファージによるIL12分泌は.Toll様受容体（TLR）による共刺激も必要とする[7]。NEMO/NFκBシグナル伝達経路もIFNγおよびIL12産生の共刺激作用を有する。
IL12は.微生物の刺激に反応する食細胞やDC細胞から分泌されるサイトカインで.p40とp35という2本のポリペプチド鎖がジスルフィド結合でつながったヘテロ二量体からなる。iFNγ.IL4.CD40/CD40Lは細胞のIL12生成能を高める。IL12は.NK細胞.活性化T細胞.B細胞の膜表面に特異的に認識される。 IL12受容体は.IL12Rβ1とIL12β2という2本のポリペプチド鎖から構成されている。IL12が受容体に結合すると.IL12Rは二量体化し.それに結合した活性化タンパク質チロシンキナーゼ（Jak2およびTyk2）を活性化し.受容体シグナル伝達チェーンの細胞内セグメントの特定領域のチロシン部位をリン酸化し.「活性化STAT4単量体は重合し.核膜を越えて核に達し.DNA上の特定標的配列を得て.特定遺伝子転写が開始されます。活性化T細胞の増殖を誘導し.Th1経路に沿ったTh0細胞の発生と分化を可能にし.IFNγと腫瘍壊死因子（TNFα）を産生し.細胞媒介免疫応答を強化します。
インターロイキン23（IL23）は.IL12p40とp19の2本のポリペプチド鎖からなるヘテロ二量体サイトカインである。IL23の受容体はIL12Rβ1鎖とIL23R鎖からなる。IL23は活性化したヒトマクロファージや樹状細胞から分泌され.IL12と同様の作用を持ち.IFNγ産生を誘導する。
インターロイキン18（IL18）も抗原提示細胞から産生され.体内に広く分布し.複数の免疫調節機能を持っており.インターロイキン1（IL1）ファミリーの一つではあるが.生物学的にはIL12と同様の機能を有している。IL18 受容体は 2 本の鎖（IL18R1 と IL18R2）からなり.IL1 receptor-associated kinase (IRAK), MyD88 IL12 は細胞内の IFN-γ 産生に加え.IL18 受容体の発現を誘導する。IL18はTh1細胞の発生.増殖.分化を促進し.NK細胞の活性を高めることで抗腫瘍効果を発揮し.IL12やIL23とともにIFNγ産生の誘導を促進する。
IFNγは.ほとんどの有核細胞に発現しているホモ二量体分子で.活性化した抗原特異的I型ヘルパーT細胞（Th1細胞）やナチュラルキラー（NK）細胞によって生産されます。iFNγは.その細胞表面受容体（IFNγR）と相互作用して種々の遺伝子発現と機能を調節しています。IFNγが受容体に結合すると.IFNγR1およびIFNγR2にそれぞれ結合しているJak1およびJak2が活性化され.その後IFNγR1の440位のチロシンがリン酸化される。これにより.この部位に固定されている細胞内シグナル伝達物質および転写活性化物質-1（STAT1）の701位のチロシンリン酸化が起こる。リン酸化されたSTAT1は.IFNγR1鎖との結合力が弱まり.解離してホモまたはヘテロダイマーを形成し.核内に移動してIFNγ誘導性遺伝子のプロモーター領域のγ活性化配列に結合して転写を開始する。
2.播種性BCG感染を起こしやすい変異型 播種性BCG感染はIL12/IFNγ経路の異常が引き起こす典型的疾患であり.この経路は播種性BCG感染を起こしやすい。具体的な変異の種類は以下の通り。IFNγ受容体をコードするR1またはR2遺伝子の変異により.IFNγ受容体の発現または機能がない場合.IL12（IL12-p40）誘導鎖をコードする遺伝子が欠失し.IL12が産生されない場合。IL12およびIL23受容体β1鎖をコードする遺伝子の変異により.細胞表面にIL12Rβ1遺伝子が発現せず.IL12に応答しないこと シグナル伝達分子STAT1をコードする遺伝子の変異により.IFNγに応答する能力が低下すること TYK2をコードする遺伝子の変異により.IL12に応答しないこと IL12やIFNγなどのサイトカイン生産に影響を与えるNEMOをコードする遺伝子の変異があること。さらに.STAT4.Myd88.IRAK4の欠損は.結核菌を含む様々な病原体に対してマウスを感受性にすることが動物実験により示されている。表現型の重症度は.遺伝子欠損の種類と相関しており.これらの欠損を以下に詳細に説明する。IFNγR1欠損：IFNγR1欠損は.完全欠損と部分欠損に分類される。完全IFNγR1欠損の患者は.細胞表面にIFNγ受容体が発現しておらず.まれにIFNγR1の発現は正常でもIFNγ結合部位を欠き.IFNγに全く反応しない。完全IFNγR1欠損の患者は3歳以前にBCGなどの病原性マイコバクテリア感染症を発症しやすく.抗マイコバクター薬治療の予後不良で死亡するケースがほとんどである。IFNγR1欠損症の中には.単球の表面にIFNγR1受容体を発現しているが.リガンドに対する受容体の親和性が著しく低下しており.IFNγに対して部分的な反応を示す症例が存在する。症状は完全欠損に比べ軽度で.治療も容易です。
IFNγR2欠損症。
IFNγR2欠損症も完全欠損症と部分欠損症に分けられる。IFNγR2はIFNγ受容体シグナル伝達鎖であり.IFNγに対する細胞応答の重要な決定因子である。完全なIFNγR2欠損症の患者は.IFNγに全く反応しない細胞を持ち.完全なIFNγR1欠損症の患者と同様に重い臨床症状を呈し.幼児期に重篤な感染症が発生しやすく.治療が効果的でなくなる。
完全なIL12-p40欠損症は.IL12とIL23の欠損につながる。IL12のいずれかのサブユニット（p40またはp35）の変化は.身体の免疫防御に影響を与える可能性がある。IL12-p40欠損者はIL12を産生できないため.in vitroでマイコバクテリウムやサルモネラ抗原で刺激してもリンパ球はIFNγを分泌できず.病原性マイコバクテリウムやサルモネラに感受性があり.症状はIL12Rβ1欠損よりも重く.死亡率は38％であるという。
完全なIL12Rβ1欠損症では.IL12とIL23に反応しない：変異により.活性化T細胞の表面にIL12Rβ1鎖が発現しないため.IL12とIL23に完全に反応しなくなるのである。患者の末梢血リンパ球を抗原（BCG）刺激すると.IFNγ産生が著しく低下する。IL12Rβ1欠損の患者は.IFNγR1またはIFNγR2の完全欠損よりも臨床症状が軽度で.IFNγ治療に対して部分的に反応し.治る感染症を持ち.病気の発症が遅い。
STAT1 欠損症：STAT1欠損症とは？完全STAT1欠損症は.リン酸化STAT1/STAT2/p48からなるインターフェロン刺激遺伝子因子3（ISGF3）とリン酸化STAT1/STAT1ホモダイマーからなるγ活性化因子（GAF）を産生できず.IFNγへの反応が悪いか無反応.IL12とIFNγの生産が低下する非常に珍しい常染色体劣性のSTAT1突然変異型である
Tyk2 deficiency.Tyk2欠損症。Tyk2はIL12Rシグナルを介してJak2とTyk2のチロシンリン酸化を誘導し.その後STAT4を含むいくつかのSTATを活性化する。リン酸化STAT4二量体の核への移行がIFNγ産生に重要である。患者はIL12経路を含むいくつかのサイトカインシグナル経路に欠損を示し.患者のT細胞に野生型Tyk2を添加することでサイトカインシグナル欠損を修正する。
NEMO欠損。NFκBマスト制御タンパク質（NEMO）は.IKK複合キナーゼIKKα.IKKβおよび制御サブユニットELKSを結合して.受容体を介したシグナル伝達を制御するNFκBシグナル伝達経路の重要なコンポーネントである。NEMOの変異はX連鎖劣性で.IL12およびIFNγ産生が減少し.重症のマイコバクター病を引き起こすことがある。
その他の欠陥は.播種性BCG感染を引き起こす場合がある。Myd88 myeloid differentiation factor88 (MyD88) は.Toll/IL-lRファミリーおよびdeath domainファミリーのメンバーであり.Toll様受容体 (TLR) のシグナル伝達経路における重要な接合分子として.実験的マイコバクテリアで使用されている。実験的感染症において.MyD88の欠損により.マウスは多くの病原体に対して感受性を示すようになる。STAT4 は.主にリンパ系.骨髄系組織において IL12/IFNγ 経路の重要な構成因子であり.分子レベルで細胞の増殖.分化を制御し.肺の炎症.免疫疾患において重要な役割を担っています。STAT4の活性化はTh1極性を誘導し.様々な遺伝子発現を誘導し.STAT4欠損マウスは細胞内細菌感染に感受性を示す。
播種性BCG感染症の治療と予防播種性BCG感染はMycobacterium bovis感染であり.リファンピシン.イソニアジド.ストレプトマイシン.エタンブトールなどの抗結核薬で対症的に治療することが可能である。本症の小児の多くは免疫不全であり.複数の日和見真菌・細菌感染症を併発しやすいため.治療効果が乏しく.予後不良となることが多い。これらの小児では.できるだけ早期に免疫不全のタイプを特定し.通常の免疫機能検査に加え.IL12/IFNγ経路などの特殊な免疫検査や遺伝子検査が必要となります。そして.免疫不全のタイプや臨床状況に応じて.日和見感染症の種類を推定した上で.経験的抗菌療法や標的免疫療法を行うことになります。IL-12受容体欠損症やIFNγ受容体部分欠損症では.従来の抗感染症にIFNγ療法を追加することもあり.複合免疫不全症やIFNγ受容体遺伝子完全欠損症では骨髄移植が必要である。全身性播種性BCG症はまれな疾患であるため.予防はより困難である。より実現性の高い予防法としては.近親者間の婚姻を厳禁する.両親ともに遺伝性疾患が疑われる新生児にはBCG接種を控え.調査の上接種するかどうか判断する.免疫抑制剤で治療中の成人にはBCG接種を禁止する.などがある。理想的な予防法は.遺伝カウンセリング.出生前診断.新生児スクリーニングであり.スクリーニングに異常がある新生児や免疫不全症が疑われる家族歴のある新生児にはBCGを接種しないようにする必要があります。免疫不全の可能性のある個体が早期に発見されれば.播種性BCG病を回避することができる。一方，BCG接種後に異常反応を示した小児は，BCG感染症や免疫不全症の早期発見・診断・治療のために，注意深く経過観察する必要がある。
結論 BCGワクチンはMycobacterium bovisの弱毒生ワクチンであり，小児の結核予防に効果的である。接種後2～3週間でほとんどの乳幼児が接種部位に局所反応を示し.一般に全身反応はない。ごく少数の乳児は局所リンパ節に転移することがありますが.遠隔感染や全身性の播種性感染を起こす子どもはごく少数です。播種性BCG感染症の発症は.主に患者の免疫状態や遺伝的要因に関係します。この合併症は.先天性あるいは後天性免疫不全の小児にしばしばみられ.家族性に分布し.ほとんどの患者は予後不良である。FNγの産生や反応に欠陥のある遺伝性疾患が共通の原因機序であり.IFNγを産生しない.あるいはIFNγに反応しないIFNγを介した免疫機構の障害として現れる。治療は抗結核薬やサイトカインで行うが.ほとんどの患者は治療効果がなく.死亡率も高い。
IL12依存性の高出力IFNγ経路は.マイコバクテリウムやサルモネラなどの細胞内微生物感染から宿主を守るために重要であり.この経路の欠損は.播種性BCG感染の主因であり.表現型の重さは遺伝子欠損の種類と相関があることがわかってきている。IFNGR1.IFNGR2.IL12-p40.IL12Rβ1.STAT1.TYK2.NEMOに確認された変異は.Mycobacterium感染に対する感受性を高めることになる。さらに.STAT4.Myd88.IRAK4の欠損も.マウスにおいて結核菌を含む様々な病原体に対する感受性を引き起こす。IL12/IFNγ経路だけでなく.遺伝子検査を行い.個体で起こりうる免疫異常を早期に発見することは.播種性BCG病の予防.診断.治療にとって極めて重要であり.今後の研究の重要な方向性であると思われる。