この10年間で.進行性非小細胞肺がんに対する化学療法の位置づけが確立され.白金製剤をベースとした2剤併用化学療法を6コース以上行わないことが.体調の良い患者さんの第一選択として標準治療となりました。 進行性NSCLCでは.白金製剤と併用する第3世代細胞傷害性薬剤により生存率がさらに向上しましたが.予後は依然として悪く.初回化学療法率は20～40％.生存期間中央値は約8カ月で.現在のレジメンは「化学療法効果のプラトー」に達していると言われています。非小細胞肺がん患者の予後を改善するための新薬の拡充に加え.維持療法は既存薬の潜在的な有効性を向上させる新たな臨床的アイデアを提供するものです。 数年前までは.維持療法に関する研究の報告数が限られていたこと.個々の研究の不均一性.所見の解釈の違いなどから.維持療法の役割が議論されていましたが.最近では.いくつかの忍容性の高い化学療法剤や分子標的薬の介入により.維持療法の地位が徐々に向上しています。 維持療法の理論的根拠 維持療法とは.腫瘍を最大限にコントロールするために.一定のコースで化学療法を行い.腫瘍の寛解と生存を目指す治療法で.重篤な毒性作用がない限り.一定期間または病勢進行が起こるまで継続されるものです。 維持療法に使用する薬剤は.導入療法で使用した薬剤でも.比較的低毒性で交差耐性のない他の薬剤でもよい。 維持療法に関して発表されている臨床試験では.完全寛解または部分寛解を達成した患者のみが維持療法に入る場合もあれば.導入療法後に安定した患者も登録される場合もあり.母集団の構成は様々です。維持療法の根拠は.交差耐性のない薬剤を早期に使用することで.耐性が生じる前により多くの腫瘍細胞を殺すことができるというGoldie and Coldman仮説に由来しています。 最大限の治療効果を得るためには.最も効果的な薬剤を使用して治療を強化する必要があります。 あるいは.導入期はin vivoでの薬剤感受性解析が可能であると考えられ.これらの患者さんには維持療法が最も有効であると考えられます。 II.化学療法剤による維持療法 進行性非小細胞肺がんに対する維持療法の価値を十分に評価できた初期の臨床試験はほとんどない。 白金製剤を含む導入化学療法を受けた進行性非小細胞肺がん患者を対象に.第3世代薬剤（ノルビベン.パクリタキセルなど）による維持化学療法の結果を評価したこれらの無作為化試験は.残念ながら.デザインの不備や維持療法に入った患者がごく一部であったために結果の統計的有意性が損なわれました。 導入療法は.IIIB期の一部の患者さんにはMIC（マイトマイシン.イソシクロホスファミド.シスプラチン）を2サイクル行った後に放射線治療を行い.IIIB期およびIV期の患者さんにはMICを4サイクル行いました。導入療法により227名の患者さんが効果的に治療でき.そのうち181名は1対1でノビベン維持群にランダムに割り振られました。 維持療法に反応した患者さんは14％でしたが.1年生存率は維持療法群で42.2％.観察療法群で20.1％.50.6％.20.2％となり.両群間に有意差はなく.無増悪生存期間も両群間に有意差はありませんでした。この残念な結果は.プラチナ製剤含有化学療法の失敗後にノビトリウムが悪い結果をもたらすとされる報告と一致するものです。 この残念な結果は.白金製剤を含む化学療法が無効となった後の二次治療で報告された予後の悪さと一致しており.おそらく維持療法を受けている患者さんが耐えられない薬剤誘発性の副作用によるものだと思われます。新しい導入化学療法レジメン（例えば.MICレジメンを白金製剤を含む3剤併用レジメンに置き換える）および維持療法薬の選択により.転帰が改善されるかどうか。 進行性非小細胞肺がんに対する週1回パクリタキセルとカルボプラチンの併用療法の最適レジメンを評価するBelaniらによる第2相多施設無作為化試験では.患者を3種類の週1回パクリタキセルとカルボプラチン併用レジメンにランダムに割り付け.4サイクルの化学療法の後.治療が有効または安定した患者を週1回パクリタキセル維持投与または観察単独にランダムに割り付け.総登録患者数401人の内.1人が 130人が維持療法群に入りました。 この治療群のデータは.週1回および3週目のパクリタキセルとカルボプラチンの併用療法と週1回のパクリタキセル維持療法を比較した別の第III相試験の結果と統合され.合計206名の患者がパクリタキセル維持を受け.全体の生存期間中央値が75週であるのに対し.維持療法なしの58週となり.両方の臨床試験において.週1回のパクリタキセル維持療法では パクリタキセル維持療法の方が忍容性が高かった。維持療法を受けた患者の生存期間中央値は有意に延長したが.これらの試験の目的はカルボプラチンとパクリタキセル化学療法の併用による最適レジメンの決定であり.維持療法の有効性の決定ではないため.維持療法に関する決定的な結論を出すことはまだできないが.進行性非小細胞肺がんに対して毒性の低い単剤を維持療法として選択できることは示唆された。 Fidiasらによる研究では.導入化学療法としてカルボプラチンとゲムシタビンの併用療法を4サイクル受けた進行性非小細胞肺がん患者を対象に.治療に反応した患者と安定した患者の2群にランダム化し.ドセタキセル維持療法の可能性を示しました。 即座に維持療法としてドセタキセルを投与する群（即時群）と.病勢進行時にサルベージ療法としてドセタキセルを投与する群（遅延群）があり.登録された526例のうち231例が初期治療後に臨床試験にランダム化され.即時群は遅延群より総合効率が高く.生存期間中央値は即時群11.9カ月に対して遅延群9.1カ月でしたが.両群間に有意差は認められませんでした。 生存期間中央値は.即時投与群で6.5カ月.遅延投与群で2.8カ月と有意に高く.QOL評価には両群間に有意差はありませんでした。 この予備的結果は.ドセタキセルによる即時維持療法が患者のPFSを有意に延長し.全生存期間を改善する傾向を示しており.進行性非小細胞肺癌の維持療法に改めて強い根拠となることを示しています。 進行性非小細胞肺がん患者さん全員にシスプラチンとゲムシタビンの併用化学療法を4サイクル行い.治療に反応した患者さんや安定した患者さんを2群にランダムに分け.1群にはゲムシタビン維持を.もう1群にはベストサポーティブケアを実施しました。 登録された総患者数352名のうち.206名がゲムシタビン単剤療法と最善の支持療法を2：1の割合で受けました。ゲムシタビン維持療法により.疾患進行までの期間が6.6カ月と最善の支持療法群の5カ月より有意に改善し.維持療法群で全生存期間が長い傾向が見られたものの.統計的に有意差は見られませんでした。 維持療法群では全生存期間が長くなる傾向がみられたが.その差は統計的に有意ではなかった。維持療法は患者さんの症状コントロールを容易にした。 この研究は.ゲムシタビンの維持療法としての実現可能性と臨床的有用性の証拠を確認し.維持療法研究のターニングポイントとなりました。 Belaniらは.標準治療後の維持療法におけるペメトレキセドの有効性を報告し.維持療法としてペメトレキセドが全生存期間を有意に改善することを示した最初の研究であった。 この無作為化二重盲検第III相臨床試験では.患者さんにpemetrexed（441人）またはプラセボ（222人）を投与し.最善の支持療法を併用しました。 患者は全員.白金製剤を含む化学療法を4サイクル施行後.無増悪となった進行性非小細胞肺がん患者（扁平上皮および非扁平上皮の両亜型）です。 全生存期間は.ペメトレキセド投与群では13.4ヶ月.プラセボ投与群では10.6ヶ月であった。 非扁平上皮癌サブグループ（481例）では.全生存期間はペメトレキセド投与群で15.5カ月.プラセボ投与群で10.3カ月であった。 扁平上皮癌の患者さんでは.ペメトレキセドによる治療が有効でないように思われましたが.この結果はこれまでの研究でも確認されています。 重篤な副作用の発現率は低かったが.pemetrexed群では特に倦怠感や白血球の減少などの頻度が高かった。 Belani博士は.「非扁平上皮組織型は.進行非小細胞肺癌におけるpemetrexedによる予後の改善を予測し.5ヶ月の生存期間の改善は.全生存期間において有意である」と結論付けた。 “