消化管間葉系間質腫瘍（GIST）は比較的珍しい疾患で.手術による根絶が難しく.鈍感な放射線治療で予後不良だった腫瘍から.腫瘍標的治療の指標となる腫瘍となり.発症の分子メカニズムが明らかになり.信じられないほどの効果を達成した新規薬剤が開発されたことから世界中の腫瘍学研究者が注目しています。 数十年にわたるGISTの発展を振り返ると.継続的な治療の進歩と有効性の向上は.現代の腫瘍の分子遺伝学における驚異的な進歩に追随したものであり.個別化医療の先駆けとして.現代医学の画期的進歩を代表するものであることがわかります。 GISTは発見当初.腫瘍研究の「スター」ではなかった。 1960年.Matinらは胃壁から細胞質に富んだ円形または多角形の細胞腫瘍を初めて報告し.胃上皮性平滑筋腫瘍と名付けた。 1962年.Stoutはこの胃の間葉系腫瘍を「キメラ平滑筋腫瘍」または「平滑筋細胞腫瘍」と名付けた。1969年には.電子顕微鏡で平滑筋を認めないことから.WHOの腫瘍分類で上皮性平滑筋細胞腫瘍と呼ばれ.腫瘍学の研究者はGISTにあまり注目していなかったようだ。 1983年.MazurとClarkは.ほとんどの消化管間葉系腫瘍に平滑筋細胞の特徴がないことを発見し.消化管間葉系腫瘍という概念を生み出し.生物学的挙動や起源が不明な消化管の紡錘細胞腫瘍と定義した。 の腫瘍と定義されました。 それ以来.消化管間葉系腫瘍（GIST）の概念は.より広く認識され.受け入れられるようになりました。 しかし.他の高発生腫瘍の研究が本格化する一方で.放射線治療が効かず予後不良のこの疾患に関する研究はまだほとんど行われておらず.GISTは再び忘れ去られていた。 時は流れて1998年.KindblonらがGISTが消化管筋層間神経叢周辺のCajal細胞と類似しており.c-kit遺伝子.CD117.CD34の発現がともに陽性であることを明らかにしました。 同年.大阪大学医学部の廣田誠一らは.GISTに活性化したc-KIT変異が含まれていることを報告し.さらにこの機能獲得型変異がGISTの病態に重要な役割を果たすことを明らかにしました。 それ以来.GISTの研究は急ピッチで進められ.ここ10年ほどの間に.何十年もかけて研究されてきた他の固形腫瘍の業績を急速に上回り.他の腫瘍研究の対象としてふさわしいものとなっています。 病態の解明だけではGISTが脚光を浴びるには至りませんでしたが.分子標的薬イマチニブが開発され.治療法が飛躍的に進歩したことで.GISTの治療戦略に革命が起こりました。 イマチニブを語る上で.もう一つの病気である慢性顆粒球性白血病について触れておきましょう。1980年代に科学者によって.BCR/ABL融合タンパク質のシグナルが制御されず持続することで細胞が増殖し.それが腫瘍の原因となることが大きく関係していることが発見されました。 この制御不能なキナーゼをオフにすることは可能なのだろうか？ 当時29歳の医師だったブライアン・ドルカーは.このキナーゼの活性部位を遮断し.酵素の発現を抑制する薬剤を合理的に設計して腫瘍細胞を殺すことを思いつきました。 ノバルティスの科学者と共同でスクリーニングした薬剤（コードネームSTI571）は.試験管内で慢性顆粒球性白血病のがん細胞を効果的に殺し.フィラデルフィア染色体を含む細胞は消失し.正常細胞にも影響を与えないことから.この薬剤が慢性顆粒球性白血病治療に有望であることが示された。 しかし.慢性顆粒球性白血病の発症率は10万人に1人程度で.全世界の患者数は7万人程度であり.薬の開発には膨大な投資が必要で.患者数が少ないとほとんど回収できないため.製薬会社はこの薬にほとんど興味を示さなかった。 第III相臨床試験を経ずに2001年にFDAが承認し.STI571というコードネームで呼ばれるようになった薬が「グリベック」である。 フィンランドの腫瘍内科医であるヘイッキ・ヨエンスーは.4年間の転移性GISTの病歴を持つ50歳の女性（後に患者ゼロと呼ばれる）に出会ったのが最初だった。 この患者は.何度も手術を受け.アドリアマイシンとシクロホスファミドによる全身化学療法を受けていましたが.腫瘍は成長し続けており.当時は他に治療法がありませんでした。 一方.ハーバード大学医学部のジョナサン・フレッチャーとジョージ・デメトリ博士は.グリベックがGISTのBCR/ABL融合タンパク質だけでなくc-KIT変異の発現も抑制できることを実験室で発見していましたが.GISTに有効であることを証明する臨床データはありませんでした。 患者さんと十分に相談した結果.ヨエンスーはグリベックの投与を決定し.治療後の画像診断では腫瘍の著しい縮小とFDG?PET代謝活性の著しい減少が確認されました。 治療前後の生検では.大部分が液状化・壊死した腫瘤が確認され.この症例の治療報告はNew England Journal of Medicine誌の2001年10月号に掲載されました。 その後.Demetri博士とJoensuu博士が欧米でGISTを対象としたイマチニブの臨床試験を迅速に開始したことにより.GISTに対するグリベックの有効性が確認され.2002年にFDAが消化管間葉系腫瘍の治療薬としてグリベックを承認しました。これはFDA史上.第2相臨床試験データによる使用承認という珍しい適応となりました。 グリベックの成功は.患者さんの命を救い.開発者に大きな信用をもたらし.会社にとっても利益となった。 c-KIT変異とPDGFRA変異を合わせると.GISTの約86％を占めることになります。その後.フレッチャー研究所はGISTに関する一連の重要な論文を発表し.GIST研究において世界一の研究所としての地位を確立しました。 フレッチャー研究所は.GISTに関する一連の重要な出版物を追って発表し.GIST研究の世界一の研究所としての地位を確立しました。 しかし.科学者たちは.他の腫瘍と同様に.グリベックによる治療を受けたことのある患者さんのグループが.やがて薬に対する耐性を獲得する.つまり.グリベックに対して感受性がなくなることを発見しました。 腫瘍細胞は常に人間に対して働いており.一次変異が生み出す細胞増殖シグナルを遮断する薬剤があっても.腫瘍細胞は常に逃げ道を探し続け.最終的にはその方法.すなわち二次変異の生成に成功し.GISTがイマチニブ治療に対して不応となる。 幸いなことに.腫瘍との戦いにおいて人間も十分に賢く.デメトリ博士は.イマチニブに耐性のある患者さんには.第二の薬剤であるスニチニブを使用すれば良い結果が得られることを再び証明しました。 しかし.特定の部位の二次変異に対しては.スニチニブ治療は有効ではなく.依然としてスニチニブ治療に対する耐性が生じる。 Demetri博士は.別のチーム研究を率いて第3の有効薬であるレゴラフェニブを特定し.イマチニブとスニチニブ治療に耐性のある患者の生存期間を著しく延長し.2013年にGISTに対する第3選択治療としてFDAがレゴラフェニブを承認した。 GIST研究の進展は.研究室における廣田誠一やジョナサン・フレッチャーなどの科学者.多くの困難を乗り越えて臨床試験を行ったブライアン・ドルカー.ヘイッキ・ヨエンスー.ジョージ・デメトリなどの臨床家.そして患者ゼロの探求なくしては達成できなかったと思います これらのGIST患者さんは.後続のGIST患者さんのために.これらの研究に参加しました。 彼らは腫瘍学研究の歴史に深い足跡を残しています。 現在.GISTの分子生物学はより成熟した段階に達し.分子遺伝情報は病因.病態.診断.標的治療.薬剤耐性機構.予後などのテーマに深く入り込み.GISTの治療に劇的な変化をもたらしています。 訳者は.幸運にもFletcherとDemetriの指導のもとでGIST研究に携わることができ.GIST研究に興味を持っています。 また.読者の皆様には.来年度の更新に向けて.内容の批判や訂正をお願いしたいと思います。