臓器移植は.様々な末端臓器不全に対する有効な治療法であり.この技術の出現は医学史における新たなマイルストーンとなった。その後のこの分野および関連分野の発展により.手術の成功率は向上し.患者の生存期間も長くなっている。しかしながら.移植後の感染症は.特に肺において.術後合併症や死亡率に影響を及ぼす大きな問題として残っている。
肺感染症の発生率や感染病原体は.術後の時期によって免疫抑制剤の投与量や使用量.患者の免疫機能の状態によって異なり.これは感染スケジュールとも呼ばれる。現在の統一見解では.3つのステージがあるとされています。1. 術後1ヶ月間。ほとんどが手術と療養病棟での滞在に関係し.次に免疫抑制剤の適用に関係するため.病原体はほとんどが院内感染した細菌である。G菌.肺炎球菌.黄色ブドウ球菌.結核感染症など手術前にすでに存在していた潜伏感染症などです。2.手術後2〜6ヶ月 1つは免疫調節機能を持つ何らかのウイルスによる感染症で.最も多いのはサイトメガロウイルスです。もう一つは.ニューモシスチス.マイコバクテリアなど.様々な日和見病原体による感染症です。3.術後6ヶ月以降。集中的な免疫抑制療法を必要とする拒絶反応などの付加的な危険因子がない場合.病原体は通常の集団感染と同様で.ほとんどが社会的なインフルエンザ.肺炎球菌による肺炎.ニューモシスチス.クリプトコッカス・ノベリス.ノカルジアなどの長期大量免疫抑制療法により合併しやすい致死性の日和見感染症である。
1 病態
1.1 細菌性肺炎
各種臓器移植を受けた患者の術後感染症は.現在でも細菌が主な原因菌である。細菌性肺炎は.感染時期.原因菌.予後により院内肺炎と市中肺炎に分類される。
1.1.1 院内肺炎
原因菌 主な原因菌はグラム陰性菌.黄色ブドウ球菌.時にレジオネラ菌で.メチシリン耐性ブドウ球菌肺炎も増加傾向にある。
危険因子 長期間の人工呼吸が最も重要な危険因子である。次に.胸部や上腹部の手術後の激しい痛みで咳が制限されることが挙げられます。肺移植患者では.気管支吻合部の狭窄.脱神経による咳反射の減弱・消失.気道粘膜の損傷なども感染拡大の危険因子となる。また.ドナー肺組織に潜伏している病原性細菌は.移植後に免疫不全に陥ると感染しやすくなる。肝移植患者では.術前の多量の腹水や術後の長期にわたる胃ろう留置も肺感染症の重要な危険因子である。レジオネラ肺炎は.本疾患が流行しているときに最も多く見られ.その感染は.汚染された水や空調設備からのレジオネラ菌の吸入に関連しています。
臨床症状：高熱.咳.膿の痰.呼吸困難.肺の湿潤ラレを認める。胸部X線写真では.早期に肺の質感が厚くなり.その後.肺の局所的な固結と肺結節陰影を認める。
抗生物質の選択 術前の患者の咽頭または喀痰の培養結果をもとに選択した。経験的治療にはグラム陰性好気性菌に有効でブドウ球菌を考慮した第3世代セファロスポリン系が主に使用され，細菌培養結果に応じて抗生物質が調整される[8]。
1.1.2 市中肺炎（Community-acquired pneumonia
主に移植後の後期に発生し.死亡率は0～33％である。
一般的な原因菌：。インフルエンザ菌.肺炎球菌.レジオネラ菌。緑膿菌は気管支拡張症患者に多く存在する。ノカルジア肺炎は移植後の初期に比較的よく見られる。Rhodococcus equi肺炎も近年.数例報告されている。
危険因子と臨床症状 術後後期に閉塞性細気管支炎を発症した患者では.下気道感染症を発症しやすく.膿性気管支炎や肺炎を再発することが明らかとなっている。ノカルジア肺炎の発生率は.術前のスルフォンアミドによる予防投与で減少させることができる。ノカルジア肺炎は.発熱.咳.胸痛.呼吸困難.喀血.体重減少などの亜急性症状を呈し.1/3の症例で脳.皮膚.軟部組織への転移が認められる。典型的な画像所見は.1個または数個の結節性陰影で.時に空洞を認めることがあります。しかし.画像診断で空洞形成が見られる場合.従来の経験的治療に鈍感な場合.グラム陽性球菌の塗抹染色.ジフテリア様菌の混入が疑われる場合の培養.馬特異的PCRが診断に役立つ場合には.馬蹄性肺炎の可能性を考慮する必要があります。
抗生物質の選択：ノカルジア肺炎にはスルフォンアミド系を選択し.スルフォンアミド系にアレルギーがある場合はテトラサイクリン.アミカシン.イミペネム.セフトリアキソンなどを使用します。治療は3ヶ月間.他の場所に広がっている場合は12ヶ月間が推奨されています。馬赤血球肺炎のより効果的な治療は.バンコマイシンとイミペネムを併用し.シプロフロキサシンとメマンチンを併用することです。
1.1.3 結核
臓器移植後の結核の発生率は.欧米では0.5％～2％.途上国（インド）では最大15％である。
SinghとPatersonの研究によると.結核発症の中央値は術後9ヶ月で.2/3の患者が1年以内に発症していることが判明した。臨床症状は発熱が最も多く.咳.喀血.呼吸困難がみられることもある。画像所見：局所浸潤40％.角化結核22％.胸膜浸潤15％.広範間質性浸潤5％.空洞型4％。
治療 活動期の治療は，一般人の抗結核治療と同様に，化学療法併用レジメンで行われる。リファンピシンは肝P-450ミクロソーム酵素系の産生を誘導し.シクロスポリンのクリアランスを増加させ.拒絶反応のリスクを高めるので.投与時には免疫抑制剤の血中濃度に注意する必要がある。既存の過敏症反応に対して潜伏結核感染の可能性がある患者には.術前PPDと予防的抗結核治療が推奨されており.イソニアジド9ヶ月.リファンピシン4ヶ月の塗布が推奨されている。
現在.臓器移植後の結核の罹患率および死亡率は25～40％である。
1.1.4 非結核性マイコバクテリア性肺炎
非結核性抗酸菌性肺炎の発生率は.結核よりも肺移植患者の方が高く（6.1％；：0.8％；）.他の種類の臓器移植ではMycobacterium aviumとM. kansasiiが一般的である。心臓移植では1.6%; [19], 腎臓移植では0.1%; [20], 肝臓移植ではこの種の肺炎は1例しか報告されていない。
1.2. ウイルス性肺炎
1.2.1 サイトメガロウイルス（CMV）肺炎
サイトメガロウイルスは臓器移植における最も一般的なウイルス病原体で.感染率は腎移植.肝移植.心臓移植.および心肺複合移植の患者でそれぞれ8%.29%.25%.39%であり.臓器移植後2～12週目に発症し.一般に1年以内に終わることが多いが.新しい免疫抑制剤の適用により発症が遅くなったことが報告されている。
感染経路と危険因子 感染したドナーの臓器や血液製剤を介してレシピエントへ感染する。レシピエントへの感染様式は3つある。1. 一次感染。既にサイトメガロウイルスに潜在感染している血液CMV陽性ドナー（D+）から細胞を受け取った血液CMV陰性レシピエント（R-）の感染リスクが最も高く.ウイルスの再増殖により感染する。2.二次感染または再感染で.血液CMV陽性レシピエントは移植後に自身の潜伏ウイルスが再増殖してしまう。3.すでに感染した細胞を持つ陽性ドナー。また.リンパ球抗体に対する免疫抑制剤の適用は.感染のリスクを高め.感染の程度を悪化させる。骨髄移植患者の初期死亡率は70％に達することがあり.他の病原性感染症（特にニューモシスチス）と合併することが多い。
臨床的な症状 腎移植後のCMV肺炎は.間質性肺炎と低酸素血症が特徴で.進行が速く.死亡率が高い。ほとんどは咳と発熱の不快感で始まり.関節痛.白血球減少.血小板減少を伴うことがあり.急速に呼吸困難へと進行し.さらに免疫系を抑制して頻回の他の日和見感染を引き起こす。したがってCMV感染と真菌.肺嚢胞症感染などの頻繁な合併は.その説明になる。また.後に移植片の臓器不全や欠損の発生とも関連する。胸部X線写真では.間質性肺炎の肺に間質性滲出液が認められる。
診断：臨床症状の特異度が低いため.診断は主に臨床検査による。尿.血液などの体液や生検組織のin vitro CMVウイルス培養は特異度が高く.CMV感染症診断の黄金指標となるが.感度が低く.時間がかかる。血清CMV-IgM陽性.CMV-IgG上昇>; 4倍は生体内での活発なCMV感染を示唆するが.強力な免疫抑制剤を使用する臓器移植患者では体の免疫機能が抑制されるため.CMV抗体産生がしばしば遅れる。しかし.強力な免疫抑制剤を使用する臓器移植患者では免疫機能の抑制によりCMV抗体産生がしばしば遅れるか欠落し.移植患者のCMV抗体検査の使用が制限される。定性的なCMV-DNA-PCR法は.迅速.高感度.早期であるが.偽陽性率が高い。CMVpp65抗原血液検査は特異性が高く.CMVpp65抗原陽性細胞数とCMVウイルス量.侵襲性CMV感染との間に良い相関がある[36].両法の組み合わせはCMV感染の早期診断に使用でき.CMV肺炎の積極的早期診断.早期治療のために定量的に分析できることは信頼できる根拠を提供できる。
治療薬について CMV肺炎の症状は早期に現れ.臨床症状は重いが.X線変化や肺の徴候は遅れて現れるため.早期診断と早期治療が必要である。
1. ガンシクロビル 臓器移植患者におけるCMV感染症の治療において.ガンシクロビルの有効性が証明されたのは臨床試験のみである。5mg/kg-10mg/kgを1日2回.2-3週間点滴静注するのが標準的な治療法として推奨されており.ホスホン酸ナトリウムとの併用がより効果的との見方もある。抗ウイルス剤は一時的にしかウイルスの複製を抑制できないため.再発率が高い。再発率を下げるために.ガンシクロビルの内服を継続することが推奨されており.術後12週間以内のガンシクロビル内服はサイトメガロウイルス病の予防に有効であるが.後期（術後3ヶ月~1年）には大きな予防効果はないと報告されているものもあります。
2. アシクロビル 低用量アシクロビルの経口投与（600～800mg/日）は.移植後の患者のウイルス感染を減らし.CMV陽性率を低下させる[25]。しかし.他の種類の臓器移植を受けた患者におけるアシクロビルのCMV感染予防効果は不明である。したがって.アシクロビルは.腎移植を除いて.一般に予防薬として推奨されていない。
予防的レジメン。予防的な抗ウイルス療法がCMV感染の発生率を低下させるというかなりの証拠がある。血液CMV陽性のドナーを受け入れる血液CMV陰性のレシピエントはすべて.静脈内または経口投与でガンシクロビルの予防治療を受けるべきである[24]。血中CMVウイルス量が増加している血中CMV陽性レシピエントにも予防投与が推奨される[24]。移植後の2週間のガンシクロビル（6mg/kg.d）静注と12週間のガンシクロビル（1g.Q8h）経口投与は.アシクロビル（800mg.Q6h）を同じ期間服用するよりサイトメガロウイルス病の予防に有効である[27]。ガンシクロビルに耐性のある人にはホスホン酸ナトリウムを使用できるが.その腎毒性に注意する必要がある。
1.2.2 その他の呼吸器系ウイルス性肺炎
主な病原体：インフルエンザウイルス.パラインフルエンザウイルス.アデノウイルス.呼吸器合胞体ウイルス.ヘルペスウイルス6.7.その他。
症状は気管支炎や肺炎で.臨床症状としては発熱.咳.呼吸困難.喘鳴などがあります。画像診断：肺にすりガラス様変化.網状変化.結節性陰影などを認めることがあります。診断は.鼻咽頭ぬぐい液や気管支肺胞洗浄液からウイルスを見つけることに依存し.ウイルス培養が陽性であることがそのゴールドスタンダードですが.時間がかかりすぎるという問題があります。酵素免疫測定法や免疫蛍光法などを応用することで.迅速な診断が可能になります。
明確で有効な治療法はない。
予防 感染力が強いので.感染源との接触を減らすこと.手洗いを増やすこと.臓器移植患者には不活化インフルエンザウイルスワクチンを接種することが有効です。インフルエンザ流行時には.インフルエンザが確認された患者と接触した移植患者には.予防のためにアマンタジンまたはセラミダーゼ阻害剤を投与することができます。
1.3 真菌性肺炎
1.3.1 肺アスペルギルス症：臓器移植患者における肺の真菌感染症として最も一般的なものである。侵襲性肺アスペルギルス症の発生率は.肝臓.心臓.肺の移植患者において5％である。多くは移植後3ヶ月以内に出現し.移植後のグルココルチコイドの大量投与による好中球・好酸球の機能低下がアスペルギルス感染の主な原因である。臨床症状は.乾いた咳.胸痛.呼吸困難.微熱.緑色または緑色の粒状の痰.病変は主に肺の中葉と下葉に位置し.典型的なXは滑らかな丸い縁の密な影.細かい疎のあるいくつかの球体.球体の上に三日月形の透明な領域として存在しています。
診断：喀痰培養陽性率8～34％.肺胞洗浄液45～62％；喀痰からのアスペルギルス検出は有意ではなく.診断前にアスペルギルス分離やアスペルギルス菌糸の塗抹検出を繰り返し.必要なら穿刺生検で診断を明確にすべきです。
1.3.2 肺カンジダ症
通常.術後2ヶ月以内に発症する。細胞性免疫機能の低下につながる免疫抑制が.カンジダ日和見病の主な原因である。臨床症状は.発熱.刺激性の咳.白色粘液様の痰や小さなゼラチン状の塊の咳.さらには息切れ.喀血.両肺の湿潤ラレ.X線では境界が不明瞭で大きさや形状が変化する均一影.病変は斑状または結節状が多く.病変部位はしばしば変化し.通常は肺尖部には及ばない。
1.3.3 その他の病原体による真菌性肺炎（肺クリプトコックス症.肺トリコックス感染症など） 1.3.3 その他の病原体による真菌性肺炎（肺トリコックス感染症など
治療法 1. アムホテリシンB：かつては重症真菌症治療の主薬であったが，シクロスポリンとの相互作用や腎毒性により適用が限定されていた。近年開発されたリポソーム型アムホテリシンは腎毒性が低く.シクロスポリン等との同時使用が可能である。2. トリアゾール系のボリコナゾール（voriconazole）.フルコナゾール.イトラコナゾール。ボリコナゾールは経口剤と注射剤の2つの剤形があります。経口では吸収がよく.アスペルギルス感染症の治療に有効で.他の従来の抗真菌薬に抵抗性の侵襲性真菌感染症にも.毒性の低い副作用で有効です。フルコナゾールにも2つの剤形があり，カンジダやクリプトコッカスに有効だが，アスペルギルス感染症には無効で，近年，薬剤耐性真菌ビーズが広く適用されるようになり，著しく増加した。イトラコナゾールは経口製剤であり.吸収量は不明であるが.忍容性が高く.長期維持療法に使用でき.移植後の予防はフルコナゾールと同様に真菌のコロニー化を抑え.重症真菌感染症の発生を減少させることができる。3. カスポファンギンは.新薬エキノカンディンの最初の製剤で.トリアゾール系とポリエン系は細胞膜エルゴステロールに.細胞壁デキストランに作用し.臨床試験により.抗真菌効果はアンフォテリシンBと同等.忍容性はトリアゾール系と同等.これら2種類の薬剤に対する交差耐性はないことが確認されており［1］.今後.ますます臨床での使用が増えてくると思われます。
1.4 カリニ肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia: PCP）について
カリニ肺炎は.予防薬を投与していない肝移植患者の発症率が11％.腎移植患者の発症率が4％.肺移植患者の発症率が33％であり.抗拒絶反応療法の薬剤投与と関連があり.CMV感染者ではカリニ肺炎の発症率が増加する日和見病原体である[33]。本疾患は移植後2〜6ヶ月で発症する可能性が高い。臨床症状は.咳.発熱.呼吸困難.および両肺の間質性または肺胞性滲出性変化である。90％の症例は気管支肺胞洗浄で診断でき.経気管支鏡下肺生検も可能である。第一選択薬はやはり高用量のスルファメトキサゾール（60〜70 mg/kg.d.12〜14 mg/kg.d）.第二選択薬はペンタミジンの静脈内投与である。肝移植患者に少量の増強スルファメトキサゾール（480 mg）を予防的に投与すると.PCPの発症率が有意に低下する[34]。低用量のメチマゾール-スルファメトキサゾールは.集中的な免疫抑制療法を行う難治性の急性または慢性拒絶反応のある患者と肺移植の患者におけるPCPの予防に推奨されています[35]。
1.5 肺住血吸虫症
流行地域では.糞線虫は時に重篤な肺感染症を引き起こすことがあり.血中好酸球の上昇とともに.喀痰または便中に病原体を見つけることで診断できる。治療法としては.アルベンダゾールやイベルメクチンが用いられます。
2 臨床検査と補助的検査
移植後の患者の特殊な免疫生理状態のため.肺炎はinsidiousまたはacuteな発症をするが.一般的な特徴は病状の進行が速く.適時かつ効果的にコントロールしなければ.すぐに急性呼吸困難に移行し.生命を脅かすようになることである。各種肺炎の臨床症状の特異性が低いため.病原体診断が特に重要である。
2.1 非侵襲的検査手段
定期的な血液.喀痰.咽頭スワブの培養.PPD検査.喀痰の抗酸菌検査.血液のTB-PCR.CMV-IgG.IgM.白血球CMV抗原検査.レジオネラ感染が疑われる場合は尿によるレジオネラ抗原の検査など。胸部X線検査で異常がない場合.あるいは臨床症状がありX線検査で異常がない場合は.さらに胸部CT検査を行う必要があります。真菌感染.結核菌感染.放線菌感染では結節性病変や空洞性病変が多く.ウイルス感染やニューモシスチス感染ではびまん性間質性病変が多くみられます。細菌感染症では.片側または両側の肺葉に病変が見られることが多い[38]。
2.2 侵襲的検査手段
上記の検査で陽性結果が得られない場合.さらに経気管支鏡下気管支肺胞洗浄液の培養.肺生検検査.必要に応じて開腹肺生検が行われる。Wilcoxらは.経気管支鏡検査または開腹肺生検により.61％の患者さんで疾患の経過が変化し.陽性となった患者さんの57％で予後に影響を与えることを発見しています。肺生検を伴わない肺胞洗浄（BAL）と保護ブラッシング（PSB）を伴うフィブリノスコピーは安全であり.細菌検出ではどちらも同等であるが.サイトメガロウイルスとニューモシスチスはBALが優位である。さらに.BAL検査は片側より両側の方が陽性率が高い。Trans-fiberoptic lung biopsy（TBLB）は，病原体の検出率をBAL単独検査の36.3％から67.5％に高めることができる． 5％。結核.カポジ肉腫.真菌感染症.血液悪性腫瘍の診断にはTBLBの方が陽性率が高い［ニューモシスチスの診断にはTBLBとBALの間に有意差はないが.サイトメガロウイルス肺炎の診断にはBALの方が有効であった］。BALF中のIL-6および血漿CRP値を測定することにより.炎症反応を評価し.肺合併症の治療に適切な介入を行うことができる。BALF中のIL-6 >;40 pg/mlは.死亡率の独立した予測因子であり.通常は人工呼吸療法の必要性を示唆するものである。
TBLBと開肺生検（OLB）の比較・選択には以下のような問題がある。TBLBは全身麻酔や手術を必要とせず.侵襲性が低いことが利点だが.適応の選択が比較的厳しく.出血傾向や重度の気道損傷患者は適さず.重症患者には検査を考慮する必要はない。一方.OLBは全身麻酔と外科的処置が必要なため.重症患者にも選択でき.術後合併症の発生率も高い（10～20％）。それでもOLBはTBLBより病原体検出率が高いが，これはOLBが直視下で採取される生検であり，より多くの組織が得られることと関係があると思われる。
3 まとめ
移植後肺炎は移植患者の重要な死因の一つであり，早期診断・早期治療が患者の予後を改善する鍵となるため，移植後患者の肺感染症の病態監視をさらに強化する必要がある。予防投薬と総合治療の強化：重症サイトメガロウイルス肺炎に対しては.酸素投与.酸塩基平衡異常電解質異常の是正.低蛋白血症の是正.免疫抑制剤の投与量の調整.必要に応じて中止.ガンマグロブリンの適用を検討することがある。呼吸困難で酸素分圧が60mmHg以下のものには.非侵襲的人工呼吸を行い.必要に応じて侵襲的人工呼吸に変更する。このようにして初めて.臓器移植患者における肺炎の罹患率と死亡率が低下し.移植患者の予後が改善される。