肺がんは.世界のがん死亡原因の第一位であり.年間16万人以上の死亡を占めている1。2010年.米国では肺がんによる死亡は約569,490人で.がん死亡原因の29％を占めている2。早期原発肺がんに対する治療の主流は手術であるが.I期またはII期の非小細胞肺がん（NSCLC）患者の15％以上.75歳を超える患者においては手術はできない3。手術できない肺がん患者の大部分は従来の放射線療法からほとんど利益を得られない。しかし.I期またはII期の非小細胞肺がん（NSCLC）患者の15％以上.75歳以上の患者の30％は外科的治療ができない。3 手術不能な肺がんの患者の大部分にとって.従来の放射線治療による利益はほとんどなく.局所アブレーションや定位放射線治療など.多くの新しい局所治療が出現した4。2000年に肺がんに対する局所熱アブレーションが最初に報告されてから.毎年治療患者数は増加している。 2000年に肺がんに対する局所熱焼灼術が初めて報告されて以来.毎年治療患者数が急増し.2010年には熱焼灼術による肺腫瘍の治療数が15万例/年を超えると予想されている5。本稿では.近年の肺がんに対する局所熱焼灼術の術式の違い.臨床適応.安全性および有効性について.以下のように解説している。
I. 局所熱アブレーション技術
(i) ラジオ波焼灼療法（RFA）：RFAは現在固形腫瘍の治療に最も広く用いられているアブレーション技術で.その原理は画像誘導下で腫瘍組織にラジオ波電極を穿刺することにある。 局所温度は60～120℃に達する。組織が60℃以上に加熱されると.細胞の凝固壊死を引き起こすことがある。 アブレーションの量は.局所的な高周波アブレーションによって発生する熱伝達と.循環血液と細胞外液の間の熱対流に依存します。
（b）マイクロ波焼灼術（MWA）：MWAは一般的に915MHzまたは2450MHzの2つの周波数を使用します。 マイクロ波電界は.交流電流の作用により.腫瘍組織内の極性分子を非常に高速に振動させ.短時間で最大60～150℃の高温を発生させます。 MWA は RFA のエネルギーと比較してより大きな加熱範囲を生成できます。7 RFA 電極の種類（単一電極/多電極/コールドサイクル）に関係なく.熱放射の直径は 2-4 cm で.単一のマイクロ波アンテナは 3 または 5 cm に達することができます。
（3）クライオアブレーション：アルゴン-ヘリウム・クライオアブレーション装置の開発と応用により.クライオアブレーションは最も一般的な切除方法となった。 また.クライオアブレーションは固形腫瘍に対する最も一般的な切除法の1つとなっています
。 原理としては.高圧のアルゴンガスを-140℃まで冷却することができる。温度が-40℃以下になると.組織タンパク質の変性.細胞内外の浸透圧の変化と「氷結」効果による細胞溶解.微小血管塞栓による組織虚血などのメカニズムで標的組織を損傷する9。CTやMRIで観察される氷球は 切除領域と腫瘍の境界を直接比較することで.術者は重要な構造物に近接した腫瘍を治療することができ.氷球の最内周からおおよそ4～6mm以内という凍傷の境界を決定することができます。 ラジオ波焼灼術やマイクロ波焼灼術と異なり.呼吸器への熱沈着効果は冷凍焼灼の容積に影響せず.マイクロ波焼灼術と同様に.冷凍焼灼に複数のプローブを使用することにより.より大きな腫瘍の治療が可能です。
（iv）レーザーアブレーション：レーザーアブレーションは.波長1064nmまたは連続波長820nmのNd:YAGレーザーをエネルギー源とし.レーザーと組織の相互作用により光エネルギーを熱に変換する熱焼灼法である。 エネルギーは腫瘍に挿入されたシース状の調整可能なファイバーを通して伝達され.光子の伝達により組織が加熱され.タンパク質が変性する10。切除領域の大きさは.電極近傍の組織の炭化に影響される。 光ファイバーを開放型または閉鎖型の冷却システムで冷却することで.組織内のエネルギー貯蔵量を増やすことができます。 さらに.腫瘍に挿入する複数のファイバーを使用することで.アブレーションゾーンの範囲を拡大することができます。
2.局所熱アブレーションの適応と禁忌
(a) 根治治療の適応
1.原発性末梢型肺がん11～13：手術に耐えられない.または手術を受けたくない単一病変.他の局所治療（コンフォーマル放射線治療など）で再発後.他の部位からの転移がなく.最大腫瘍径3cm以下
2.転移性末梢型 肺がん11～13：予後良好を示す一定の生物学的特徴を有する肺内転移（肉腫.腎臓がん.大腸がん.乳がんなど）。 片肺の病変数が3個以下.腫瘍の最大径が5cm以下.他部位からの転移がない。
②緩和治療の適応
治療の目的は.腫瘍の負荷を最小限に抑え.腫瘍による症状を緩和することであり.根治が望めない患者に対しては.根治治療と比較して適応を適切に緩和することができます。 腫瘍の最大径が5cmを超える場合は.多針.多点.多治療を行ったり.他の治療と併用したりする。腫瘍が肋骨や胸椎に浸潤して難治性の痛みを引き起こす場合は.腫瘍全体を切除する必要はなく.局所腫瘍骨浸潤を不活化することで良い痛みの緩和が得られる14-15
（iii）局所熱切除の禁忌＜br /> 1.病巣 肺門からの距離≦1cm.治療目標皮膚距離（穿刺点から病変部の穿刺チャンネルまでの距離と定義）＜2cm.有効穿刺チャンネルがない。
2.病変部周辺の感染性炎症.放射線性炎症が十分にコントロールされていない。
3.重度の出血傾向.血小板＜50×109 /L.重度の凝固系障害（プロトロンビン時間＞18S.プロトロンビン活性＜40％＞）。
4.アブレーション病変の同側にある悪性胸水が十分にコントロールされていない場合。
5.重度の肝機能障害.腎機能障害.心機能障害.肺機能障害.脳機能障害.重度の貧血.脱水.短期間で改善できない重度の栄養代謝障害.重度の全身感染.高体温（>38,5℃）。
6.KPSスコア70の進行した腫瘍患者や精神科患者は.マイクロ波アブレーション治療に適さない。
（a）画像評価
1.CT：アブレーション治療後の直接的な変化はCT値の低下であり.アブレーションした腫瘍の周囲に減弱度の異なる同心円が見られ.「キャップバッジ現象」として知られている16。病変は大きくなり.病変の周囲にすりガラス状の反応帯を示すが.これは加熱後の正常組織の炎症が原因となっている。 Andersonら17は.周辺に4.5mmのすりガラス状の帯があれば.完全切除の術後早期徴候となりうることを示唆した。 術後1.3.6.12ヶ月の集中CT検査の変化パターンは.切除後1～3ヶ月は病変が大きくなり.3ヶ月以降は徐々に小さくなり.周囲は明瞭でシャープなリング状の増強が見られる。 治療した病変が大きく縮小しない場合.強化CT検査でCT値に変化がないことから.治療効果があることも示唆されます。
2.PET-CT：アブレーション治療後の腫瘍の形態変化は代謝の変化よりも遅いため.PET-CTはCTよりも正確に効果を判定することができます20。治療前後の腫瘍組織の代謝変化を比較することにより.最近の治療効果を正確に判定し.さらに放射線治療や再切除治療のためのより正確な治療目標領域を提供することができます。 アブレーション治療後1ヶ月以内では.壊死した病変の周囲の反応性うっ血や線維組織増殖がまだ消失していないため.病変の大きさや密度だけでは残存腫瘍や再発腫瘍を区別することが困難である。 初期のPET検査.特にアブレーション後96時間以内のPET検査は転帰の予測にならないが.6ヶ月後のフォローアップ時のPETは転帰の予測になること.フォローアップツールとしてのPETは空間分解能が低いこと.アブレーション後の腫瘍周囲の炎症反応により末梢のFDG活性が著しく高いことが限界であることが明らかになった。
(b), Radiofrequency ablation
Hiraki22らは.I期NSCLC20例（年齢中央値75,6歳.平均最大腫瘍径2,4cm.追跡中央値21,8ヶ月）に対して経皮RFAを行い.1.2.3年後の局所制御率がそれぞれ72%.63%.63%.1.2.3年後の全体生存率がそれぞれ90%.80%.74%となった。 1年.2年.3年の腫瘍特異的生存率はそれぞれ100％.93％.83％であった。 Simonらは.経皮的RFAによる治療を受けた153人の患者の長期転帰を報告した23。NSCLC（n=75）の1年.2年.3年.4年.5年の全体生存率はそれぞれ78%.57%.36%.27%.27%である。 大腸がんからの肺転移に対する1年.2年.3年.4年.5年の全生存率は.それぞれ87％.78％.57％.57％.57％であった。 腫瘍の直径が3cm以下の患者は生存率が有意に高く（p<0.002）.進行までの期間の中央値は45ヶ月.腫瘍の直径が3cmを超える患者は進行までの期間の中央値は12ヶ月であった。 2001年7月から2005年12月にかけて.欧州.米国.オーストラリアの7つの臨床試験センターにおいて.肺がん患者106名（NSCLC33名.直腸がんからの肺転移53名.その他の悪性腫瘍からの肺転移20名）の183個の腫瘍病変（直径3cm以下または5cm）を対象に.前向き多施設共同臨床試験を行い.すべての患者が不適当であった 全例が外科的切除と放射線治療または化学療法に適さない患者であった。 その結果.NSCLCに対するRFA後の1年生存率は70％.2年生存率は48％で.ステージIのNSCLCの2年腫瘍特異的生存率は92％と高いことがわかりました。 大腸癌の肺転移に対する1年生存率.2年生存率はそれぞれ89％.66％であった。 その他の悪性腫瘍の肺転移の1年生存率.2年生存率はそれぞれ92％.64％であった。 Beland25は.NSCLCに対する経皮RFA79例を報告し.平均追跡期間は17カ月（1～72カ月）で57％に再発なし.平均追跡期間は14カ月（2～48カ月）で43％に再発を認めた。 無病生存率中央値は23ヶ月であった。 Chua26らは.大腸癌の肺転移に対する開腹経皮RFAを行った前向き臨床試験の結果を報告し.148人の患者のうち完全寛解.部分寛解.安定.進行がそれぞれ46%.26%.39%.16%.無進行生存率中央値は11ヶ月.全生存率中央値は51ヶ月.3年.5年生存率は60 Baereら27は.肺腫瘍患者60人（平均腫瘍数5個以下.直径4cm以下）を含む多施設共同前向き研究を実施した。100個の腫瘍病変のうち97個を治療し.18ヶ月の追跡調査で全効果率71％.肺内無病生存率34％だった。 Dupuyら28による前向き研究では.CTガイド下RFAと放射線治療（線量66Gy）で治療したI期NSCLCの非外科的患者24人が報告された。 すべての腫瘍は60℃以上の温度でRFAを受け.平均アブレーション時間は6.8分であった。 平均追跡期間は26.7ヶ月で.12.24.60ヶ月の累積生存率はそれぞれ83％.50％.39％であった。 中国では.Liu Baodongら29名が手術不能の肺腫瘍患者100名をRFAで治療した。 全群の全生存期間は13,0ヶ月で.1年生存率は51,0%.2年生存率は32,5%.原発肺癌と肺転移の間に統計的差異はなかった（p=0,922）。 ステージI/II肺癌の中央生存期間は28ヶ月で.1年生存率は82,5%.2年生存率は32,5%である。 生存率は57,7%であった。
現在.肺ラジオ波焼灼術に関する文献のほとんどは.単一施設の研究によるものです。 現在.25施設が参加する米国外科腫瘍学会主導の前向き臨床試験（手術ができないIA期NSCLC患者の2年生存率と局所制御率を調べる-ACOSOG Z4033）が進行中で.この試験の最終結果は2012年に発表される予定である。
(iii) マイクロ波アブレーション
Wolfら30は.50人（NSCLC27人.小細胞肺がん（SCLC）3人.転移性肺がん20人）の82の肺腫瘍に対するCTガイド下経皮穿刺MWAは.1年局所制御率67％.アブレーション1.2.3年生存率で Carrafielloら31は.一部の患者において.他の切除法に代わる好ましい選択肢としてMWAを推奨している。 MWAはRFAと比較して.高いターゲット温度.大きなアブレーションボリューム.短い手術時間.良好な熱伝導性という利点を有している。 新しい治療法として.肺腫瘍に対するMWAの有効性と安全性に関する臨床データはまだ限られているが.いくつかの初期臨床試験で得られた知見は有望である。 中国では.Liu Aru ら32 が.CT でマイクロ波アブレーションを治療した 36 名の高齢肺がん患者の完全寛解率 17％.部分寛解率 75％.変化・進行なし率 8％.半年生存率 69％.1 年生存率 36％ を示した。 中国では.Guo Chenyangら33が.末梢性非小細胞肺がん47例に対して.CTガイド下で単極性マイクロ波放射アンテナを用いた経皮経肺穿刺による治療を行った。 有効率（CR+PR）は65.96%であった。 フォローアップは3ヶ月から40ヶ月で.1年.2年.3年生存率はそれぞれ68, 1%, 46, 8%,, 27, 7% でした。
(iv) Cryoablation
Zemlyakら34は.ステージIのNSCLC患者64人を対象に.外科的切除.高周波アブレーション.クライオアブレーションの有効性を比較する無作為化前向き研究を行った。 その3年生存率はそれぞれ87.1％.87.5％.77％であり.統計的に有意な差はなかった。Wangら35は.肺の悪性腫瘍患者187人（患者の89％が進行した病変で.従来の治療が無効だった）に対するCTガイド下での経皮的なクライオアブレーションを報告した。 治療後6ヶ月のCTスキャンでは.86％の腫瘍が安定または治療前より小さくなっていた。 追跡期間が短いため全生存率は評価できなかったが.緩和的寛解の観点からは.KPSスコアが有意な効果を示した（食欲増進.体重増加など）36。Dawamuraら36は.22例の転移を治療し.局所制御率80％.1年生存率89％を達成した。 中国で報告された最大のグループはFeng Huasongら37で.CTガイダンスを用いて725人の肺腫瘍患者.816病巣に経皮的アルゴン・ヘリウムナイフ標的冷凍アブレーションを行った。 術後0年.5年.1年.2年.3年の経過観察で生存率はそれぞれ91％.76％.36％.18％で.生存期間の中央値は17-8カ月であった。 また.TNMの臨床病期別の24ヶ月後の生存率は.I-II期が86%.III期が21%.IV期が10%でした。
これらの臨床試験の結果から.原発性および転移性肺内悪性腫瘍の治療において.クライオアブレーションは高い安全性と良好な局所制御率を有することが示されたが.長期成績に関するフォローアップ結果は得られていない。
(v), レーザーアブレーション
Rosenbergら38は.肺転移の治療におけるレーザーアブレーションの長期的な有効性と安全性を評価した。 64人の患者に108の病変を治療し.生存期間中央値は23.1ヶ月.1.2.3.4.5年後の全生存率はそれぞれ69%.48%.30%.30%.18%である。 確定的局所制御を達成した患者（31/64人）では.平均生存期間は32,4カ月.1,2,3,4,5年生存率はそれぞれ81％.59％.44％.44％.27％であった。 また.グレード3以上の副作用は.出血1例.呼吸困難1例.遅発性肺炎1例.膿疱1例など3例であった。
(vi) アブレーションと他の治療法の併用
RFAと他の治療法の併用は.現在.手術.化学療法.放射線療法との併用を含む多くのアブレーション研究の一部となっています。 RFAと放射線治療の併用は.放射線治療単独と比較して.副作用を大幅に増加させることなく.局所制御と生存率を改善することが.これまでの研究で示されています。 腫瘍の中心部は低酸素状態で放射線治療に対する感受性が低いため.RFAは熱伝導が容易であることから腫瘍の中心部で効果が高く.熱放射の距離が長くなると加熱による凝固壊死作用が弱まり.腫瘍の辺縁部の切除は不完全になります。 放射線治療は.RFAで残存する腫瘍辺縁部を正確に補うことができ.特に切除後の新生血管の炎症反応に適している。 周辺部の酸素が豊富な環境は.理論的には放射線治療の効果を高め.その結果.スーパーオキシドアニオンやフリーラジカルが形成され.DNA損傷を引き起こし.最終的にアポトーシスを誘発する可能性があります。
(a) 痛み：局所麻酔条件下で手術した場合.一般に程度の差こそあれ痛みを感じるが.痛みが強い場合はオピオイド鎮痛薬（モルヒネ皮下投与など）の量を増やし.鎮静薬（イミプラミンゆっくり静脈内投与など）を適度に投与できる。 術後の痛みは通常軽度で.中等度以上になることは稀であり.非ステロイド系薬剤で緩和することができます。
(ii) 切除後症候群：約2/3の患者に起こりうるもので.主に壊死物質の吸収と炎症因子の放出に起因します。 主な症状は発熱（38,5℃以下）.倦怠感.全身倦怠感.吐き気.嘔吐で.通常3～5日.少数例では2～3週間続くことがあります。 この症状は対症療法で対応し.必要に応じて非ステロイド薬に加え.グルココルチコイド（デキサメタゾンなど）を短期間.適度に投与することが可能です。
(iii) 気胸：アブレーション後の最も一般的な合併症は気胸で.発生率は10％から60％.そのうち閉胸術を必要としたのは10％以下である。
Hiraki et al43は.141人の患者の腫瘍病変392個をレトロスペクティブ分析し.高周波アブレーションで治療した病変は224個だった。 このうち気胸の発生率は52％で.11％が胸腔ドレーンの留置を必要とした。 彼らは気胸の発生に関連する因子を分析し.男性であること.肺の手術歴がないこと.下葉または中葉に病変があること.腫瘍と胸壁との距離.腫瘍の数が気胸の発生と関連していることを明らかにした。Noru-Eldinら44の研究も同じ結果をもたらし.気胸は肺気腫.年齢>60歳.腫瘍<1.5cm.肺下葉の腫瘍.切除経路とより一般的に関連していた Gillamsら45は.多因子解析を適用して.肺組織を通る穿刺針または電極の長さが.術後気胸の独立した危険因子であることを確認した。 ほとんどの気胸は簡単に治療できる.あるいは自己限定的で介入しなくても自然治癒する。 胸腔ドレナージを行ってもなおガス漏れがある場合は.胸膜固定.気管鏡による硬化剤の注入.気管内バルブの設置などを行う46
(iv) 胸水：アブレーション後に少量の胸水が見られることが多く.後者は熱傷に対する体の交感神経反応と考えられている。 穿刺・チューブドレナージが必要な胸水の発生率は1～7％で.Nour-Eldinら47は.胸水発生の危険因子として.内部冷却電極束の使用.大きな病変.胸膜への病変の近接（10mm未満）.アブレーション手術時間の長さを報告しています。
(v) 出血：アブレーション中の出血の発生率は7-8％48ですが.喀血の発生率は極めて低くなっています。 アブレーション自体が血液を固める作用があるため.穿刺時に少量の出血があっても.治療が進むにつれて徐々に止血されるため.具体的な治療中の出血の発生率は高くはありません。
（vi）腫瘍の着床：Guihaireら49は.RFAが適切に行われないと.針路からの着床転移が誘発されることがあると報告しています。 最初の穿刺が適切に行われ.電極が腫瘍を直接通過しないようにすれば.植え込み転移の発生を回避できる。 末梢安全帯の十分なアブレーションと.針が抜ける際の針路の焼灼は.針路移植のリスクを低減する可能性があります。
(vii) 非標的部位の熱傷：脚部電極パッド部位やペースメーカーリード.ペースメーカー蘇生器との干渉など.アブレーション以外の部位の熱傷がこれに該当する。 さらに危険なのは.気管や大血管などアブレーション標的領域（1cm未満）の周辺組織への熱傷である。 穿刺ルートや最終的な電極の配置など.アブレーション前の入念な計画により.これらの組織へのダメージを避けることができます。
(viii) 感染症 既存の肺感染症はアブレーション前に治療する必要があります。 アブレーション手術による肺感染症の発生率は1％未満であり.アブレーション手術後3日間は抗生物質を定期的に投与し.気管支炎を再発した場合は抗生物質の投与期間を適切に延長する。 アブレーション手術5日後に体温が38，5℃以上の場合は.まず肺感染症を考慮し.痰.血液.排泄物の培養結果に応じて.抗生物質を調節する必要があります。 肺や胸に膿瘍ができた場合は.チューブを留置して排液・洗浄します。 また.放射線治療後に間質性肺炎を起こしやすく.さらにアブレーションを受けた患者さんは二次感染を起こしやすいので.十分に注意する必要があります。
その他.稀な合併症として.気管支肺瘻.慢性閉塞性肺疾患の増悪.急性肺障害.空気塞栓症などが報告されています50が.そのほとんどは軽度で.特別な管理が必要なものはごくわずかです。 また.RFAがペースメーカーなどの機器に干渉するという決定的な証拠はない。
まとめとして.肺葉切除術を受けることができない早期NSCLCの患者さんには.多くの治療法が用意されています。 腫瘍が2cm以下であれば.肺葉切除術の5年生存率は89％に達することがあります。 3次元コンフォーマル外部照射放射線治療技術は.過去に2年生存率51％を達成するために使用されてきました。 最近開発された定位体放射線治療では.3年生存率が60%まで達成されています。 臨床試験の観点から.熱アブレーション技術に関する研究はあまり報告されていないが.現在の研究による予備的な結果では.熱アブレーション技術は肺腫瘍の治療において48～80%の2年生存率を達成している。 これまでの腫瘍内科医は.熱アブレーションを最後の手段として分類してきたが.実際には原発性.転移性を問わず.肺腫瘍に対する熱アブレーションは.根治.ネオアジュバント.緩和縮小の3つの目的に大別される。 このツールの有効性と安全性は現在.臨床的に証明されており.この治療法を正しく.タイムリーに適用できるよう.腫瘍内科医の間でサーマルアブレーションに対する認識を変えるためのさらなる取り組みが必要である。 熱アブレーションの様々な熱モダリティの利点と欠点.特定の患者群における手術に代わる能力.他の治療モダリティと組み合わせた熱アブレーションの有効性は.大規模な多施設共同臨床試験でまだ確認されていません。 肺腫瘍の治療に関しては.低侵襲治療は将来の方向性の一つであり.最小限の外傷.迅速な回復.安全性と有効性.さらに手術の容易さと住民への幅広い適用を特徴としている。 今後.肺腫瘍の包括的な治療において.この技術がますます活用されるようになると考えられています。