I. 子宮頸がんin situの概念
子宮頸がん in situは.子宮頸部上皮内新生物からの進展型で.がん細胞が上皮内層の全部またはほぼ全部を占め.まだ上皮基底膜を突き破ってその下の固有層に侵入していない場合を指す重症異型過形成の分類CIN IIIに含まれるものである。 子宮頸癌in situの異型細胞は.すべてのレベルにおいて異型過形成の細胞よりも多形であり.上皮層は完全に癌細胞に置き換わり.大きさや形が異なり.層状が悪く.極方向に消滅している。 核は大きく密に染色され.核形質比は増加し.細胞膜.細胞間橋.細胞境界は不明瞭で.核分裂像は各層に散在し.病理的な核分裂像が見られる。
子宮頸部の非浸潤がんは.表面から内頸腺の周囲に沿って広がり.管を取り囲み.さらには柱状上皮の一部または全部を置き換えることがあり.時にはがん細胞が腺腔にも侵入して充満することがあり.腺腔内がんという現象が知られています。
子宮頸部の上皮パッケージは扁平上皮と円柱上皮に分けられるため.実際には子宮頸部のin situ扁平上皮癌とin situ腺癌の2つのタイプから構成されます。 より一般的なのは子宮頸部扁平上皮癌で.子宮頸部非浸潤性腺癌の発生率は文献上1％未満と報告されています。
子宮頸癌in situの病因論
子宮頸がん in situ の病因に特化した研究はほとんどなく.そのほとんどが CIN または浸潤性子宮頸がんと関連して行われている。
1, 人口および地理的要因
浸潤性子宮頸がんの発症要因と同様に.子宮頸がんin situおよびCINの発症率の地理的分布にも一定の特徴がある。 世界的に見ると.発症率が低いのはヨーロッパで.発症率が高いのは発展途上国である。 発症率が最も低いのはイラン北西部のアルダビル地方で.経済発展の度合いや衛生状態.宗教観などが関係していると思われる。
中国での発症率については統一されたデータがなく.現在.中西部や一部の沿岸部に集中していることが分かっています。 また.職業と社会経済状況には相関があり.教育レベルが低い女性や低収入の女性ではHPV感染が多く.CIN/CISの発症も多く見られます。
患者さんの発症年齢は.子宮頸部浸潤癌とは異なる分布を示し.in situ子宮頸癌の発症年齢のピークは30-34歳と子宮頸部浸潤癌より20歳以上早く.この年齢分布は.in situ子宮頸癌の患者さんが子宮頸部浸潤癌に進展するには発症因子に曝されてからの経過期間を必要とすることを反映していると考えられます。
2.HPV感染とその他の生物学的要因
HPV感染と子宮頸がんの関係については.高リスクのHPV感染が子宮頸がんの発症につながること.すなわちHPV感染が子宮頸がんin situの発症と密接に関係していることで.コンセンサスが得られています。 水平感染は直接的な性的接触によるもので.発癌性HPVの拡散に影響を与える主な要因です。 垂直感染とは母子感染のことで.HPV陽性の母親の少なくとも30％が垂直感染により乳幼児に感染し.子どもの持続的な感染につながることが分かっています。
HPV感染の潜伏期は不安定な時期で.平均1～8カ月と言われています。 感染後数年間は.ほとんどの女性の症状は退行し.クリアになります。 細胞制御による免疫損傷が激しい場合.HPVの複製が促進され.その後.表層細胞や中間細胞の核に大量のウイルスDNAが徐々に出現するため.新たな損傷や反復性の損傷を起こす可能性が高くなります。 生殖器におけるHPV持続感染の最も一般的な臨床症状は.いぼ.高レベルのCIN/CISおよび子宮頸がんであり.したがって.特定の型のHPVの持続感染がCIN/CISの発生に重要であることは.ほとんどの著者が同意している。
これに加えて.他の生物学的要因もCIN/CISの発症に影響を与える可能性があることを発見した学者もいます。 クラミジア・トラコマティスの感染は子宮頸がんのリスクを2.5倍高めることが分かっており.高リスクHPV感染女性における単純ヘルペスウイルスIIの存在は子宮頸扁平上皮がんのリスクを2.19倍に高めることから.単純ヘルペスウイルスIIは高リスクHPV感染による子宮頸がん発症の相乗的要因になると考えられています。 また.マイコプラズマやトリコモナスの感染も子宮頸がん発症の一因となることが示唆されています。
3.行動的な要因
子宮頸がんの発症には.いくつかの行動的な要因が関係しています。
(1)性行動：性生活の早期化.複数の性的パートナー.性的混乱などの要因が子宮頸がんのリスクを高めることは.多くの疫学研究で確認されています。
(2) 経口避妊薬：経口避妊薬と子宮頸部病変の関係については.かつて論争がありました。 経口避妊薬によって避妊具の使用が減り.HPV感染の機会が人為的に増え.それに応じて子宮頸部病変が増えるのではないか.という学者もいたようです。 さらに.HPV感染を除外した後でも経口避妊薬が子宮頸部病変の発生確率を高めることが検討されており.経口避妊薬の作用として.第一に.女性の体内のエストロゲン濃度を人工的に高め.HPV DNAを宿主ゲノムに取り込んで子宮頸部病変の悪性化に寄与している可能性が.第二に.性交渉時に経口避妊薬使用者がHPV病変になる可能性が示唆されています。 もう一つは.経口避妊薬使用者の性器への性的接触により.HPV感染の可能性が高まるという点です。
(3）多胎妊娠・多胎出産：多胎妊娠・多胎出産は.女性のホルモンレベルの変化に影響を与え.HPV感染に対する身体の免疫反応を遅らせ.HPV感染の持続や子宮頸部病変の進行にさらに影響を及ぼします。 もうひとつのメカニズムは.体の損傷後の修復に関係するものです。 多胎妊娠・出産により子宮頸部が損傷する可能性が高くなり.体の修復過程で修復エラーが起こり.子宮頸部病変が発生する可能性が高くなるのです。
(4) 喫煙：HPV感染の相乗効果としての喫煙は.子宮頸がんのリスクを高めます。 喫煙者の子宮頸管粘液からは.ニコチンやその他のタバコの発がん性成分が検出され.発がんの可能性を直接高めます。また.喫煙者は心に余裕がありHPV感染が持続する確率が高いと考える学者がいます。
子宮頸癌in situの病理学的特徴
子宮頸部非浸潤性扁平上皮癌の基本的な病理学的特徴は.癌細胞が上皮内に限局しており.基底膜は無傷で.間質性浸潤を認めないことである。
(i)極性のない乱れた細胞配列。
(ii)細胞核が大きく.核形質比が増加している。
(iii) 染色の濃淡が異なる大きな核異質性。
(4)異種核分裂が多く.上皮薄板に見られることがある。 腺を含むin situ癌は非常に一般的で.間葉系細胞の浸潤を伴わない無傷の基底膜の特徴をまだ持っています。
子宮頸部非浸潤性腺癌の病理学的特徴。
(i)頸管下部の移動帯の近傍で発生することが多い。
(ii) また.単一の子宮頸管粘膜ポリープ内に限局している場合もあります。
(iii)腺構造のグループまたは単一の腺が間質に芽生え.腺が篩状に見えることがあり.上皮細胞からなる乳頭が腺内に侵入したり.子宮頸管の表面から突出することがあるが.浸潤性ではない。
(iv）Adenocarcinoma in situは.偽層状柱状上皮からなる。
現在では.非浸潤がんの病理学的特徴について.より深い理解が得られています。 付加価値の高い基底膜細胞と炎症細胞の両方が基底膜を破壊し.良性の上皮小体周辺では消失することがあるが.浸潤癌の辺縁部では無傷の基底膜が見られるため.ほとんどの学者は基底膜の完全性は浸潤癌とin situ癌を区別するための信頼できる指標とはみなしていない。 現在では.間質性反応が重要な特徴であると考えられており.in situ癌と浸潤癌を区別するための重要な指標となっています。 浸潤性病変の周囲の間質性線維組織は弛緩して見え，線維性収縮の切断や間質の変化が認められる。 間質の変化の結果，HE染色切片ではある程度の好塩基球性が認められ，間質では原形質の細胞浸潤が変動するが，in situ癌では，cocoa病変周囲には炎症細胞反応は顕著であっても間質変化はない。 間質性変化に加えて.腫瘍細胞の形態や配列も参考となる。
子宮頸部の非浸潤癌の診断
子宮頸がん in situ の診断は.細胞診.コルポスコピーによる子宮頸部生検.子宮頸部円錐切除の3ステップで行われる。
1941年以来.膣式子宮頸部剥離細胞診は.簡便で費用対効果が高く.何度でも繰り返すことができるため.子宮頸部病変のスクリーニングに選ばれています。 子宮頸部剥離細胞診の正しさは変動し.偽陽性.偽陰性もある。 診断の正しさは.サンプリングの部位や方法.素材の製造技術に関係します。 より一般的に使用され.推奨されている方法は.液体ベースの薄層細胞診で.不純物や血液の干渉を減らし.正しい診断を向上させることができます。
コルポスコピーは.CINや早期子宮頸がんの重要な診断補助となります。 コルポスコピーはより多くの隠れた病変を発見し.発見率を高めることができます。 コルポスコピーによる生検は.ブラインド生検の精度を大幅に向上させることができます。 また.細胞診とコルポスコピーが一致しない場合は.必要に応じて子宮頸部擦過検査を行い.子宮頸部病変の可能性を明らかにすることもある。
子宮頸部円錐切除術 子宮頸部円錐切除術は.コルポスコピーの普及により一時期軽視されていた非常に伝統的な診断方法である。 臨床を続けていくうちに.コルポスコピーによる子宮頸部生検にはまだ限界があることがわかり.文献によるとコルポスコピーによる子宮頸部生検の正しい診断率は75～90％で.検者の経験や資質に加え.技術自体の限界も関係していることから.再び子宮頸部導管が広く使われるようになったのである。 現在では.リープ法の普及により.子宮頸部円錐切除術を用いることが多くなっています
結論として.子宮頸部病変の特徴から.ほとんどの症例は迅速かつ正確に診断することが可能である。 強調すべきは.子宮頸癌in situの診断は子宮頸部円錐切除の病理診断に基づいているため.厳密にはコルポスコピー誘導子宮生検で得られた子宮頸癌in situの診断はあまり信頼できず.子宮頸部円錐切除後の診断がより信頼できることである。
V. 非浸潤性子宮頸癌の治療法
子宮頸がん in situ の治療は.患者さんの希望.年齢.妊孕性の条件.コンプライアンス.経過観察の条件.受診する病院の設備や技術的条件によって異なります。 現在.多くの研究者が子宮頸癌の治療は切除手術.すなわち子宮頸部円錐切除術または子宮摘出術であると唱えています。
1.頸部円錐切除術
子宮頸部円錐切除術は.信頼性の高い診断方法であると同時に有効な治療手段であるため.子宮頸がんin situの治療法として推奨されています。 子宮頸部円錐切除術後の病理検査でin situ癌と確認された場合.経過観察または4～6週間後に子宮摘出術を行うことができます。病理検査の結果.浸潤癌である場合は.特定の状況に応じて早期に有効な治療措置を講じる必要があります。 子宮頸部円錐切除術の一般的な方法には.コールドナイフ円錐切除術.レーザー円錐切除術.LEEP円錐切除術があります。 コニカミノルタの手順で注意すべきことは
(i)病変の範囲を明確にするため.ヨード染色またはコルポスコピー下で実施すること。
(ii) 切除範囲は.コルポスコープで確認された異常病変部.変質部全体.扁平上皮接合部全体.子宮頸管下部を含み.子宮内膜を超えないものとする。
切除幅は病変部の外側0,5cm.円錐の高さは頚管2～2,5cmまでとする。病変部が頚部表面にある場合は円錐を広く浅く.病変部が頚管に及ぶ場合は狭く深くして病巣を残さないように注意する必要がある。 また.患者の年齢も考慮する必要があり.高齢者では扁平上皮接合部が頸管の内側へ移動するため深く切除し.妊婦では扁平上皮接合部が外側へ移動するため浅く切除する必要があります。
コナイズサンプルは詳細かつ徹底的に調査し.必要に応じてマーキングする必要がある。
子宮頸管円錐切除術後に子宮摘出術が必要な場合は.4～8 週間の間隔が適当である。
子宮頸部円錐切除術後の主な合併症は.出血.感染.子宮頸部狭窄.子宮頸部機能不全です。
2.子宮摘出
子宮摘出とは.子宮頸部を含む子宮全体を摘出することです。 子宮頸部非浸潤癌の患者さんは.妊孕性の要求がなければ.子宮全摘術を受けることができるはずです。 子宮摘出術は.直接行う場合と子宮頸部円錐切除術の後に行う場合があり.後者が推奨されます。 直接手術を選択した場合.コルポスコープの詳細な評価が不可欠です。 子宮全摘術に膣の切除が必要かどうかについては議論がある。 現在では筋膜外子宮全摘術を原則とし.CISの約2～3％の病変が膣丸出しを伴うため.膣切除は0，5cmとし.病変が膣に及ぶ場合は子宮摘出を拡大すべきと考える著者がほとんどである。
3.妊娠中のCISの管理
妊婦のCIN病変は75％が出産後に退縮するため.保存的観察が勧められる。 妊娠中の細胞学的変化は産後6週で正常に戻ることがあるので.産後6週で再度審査を開始し.妊娠中以外の原則に従って管理する。 CIN III/CISの妊婦では.妊娠週数と患者の胎児への要求の緊急性から判断すべきである。 原則として妊娠の中断は必要なく.特別な治療も必要ないが.必要に応じてコルポスコープ生検を含む綿密な経過観察が必須である。 診断的円錐切除術は.浸潤癌が疑われる場合にのみ実施する。 円錐切除後も病理検査でin situ癌と診断された場合は.出産後6週間まで経過観察が可能です。
4.特別な治療 CISと診断された患者が重篤な疾患を併発しており.手術の禁忌がある場合.腔内放射線治療が検討される。
子宮頸癌in situの経過観察
子宮頸がんin situの治療後のフォローアップが非常に重要です。 治療後.再発や浸潤がんのリスクは減少しますが.それでも一般の人に比べればはるかに高いのです。 最初の審査は通常.術後3～6ヶ月後に行われ.フォローアップの計画が決定されます。 より一般的な経過観察方法は.細胞診を基本とし.コルポスコピーが可能であれば検討し.4～6ヶ月に1回.2年間は細胞診を繰り返し.その後は1年に1回の経過観察である。
治療が成功した後は.子宮頸部HPV感染のクリアランスが高いため.HPV DNA検査はフォローアップ検査の1つとして使用することができる。 HPV感染のクリアランスに十分な時間をかけるため.HPV DNA検査は治療後6ヶ月後に再度開始する必要があります。
また.治療後何年経っても再発病変や浸潤性子宮頸がんが発生することがあるので.少なくとも10年.できれば生涯にわたって経過観察する必要があります。