腫瘍増殖の生物学:局所浸潤と遠隔転移を伴うことが悪性腫瘍の最も重要な特徴であり.悪性腫瘍による死因の主な原因である。
1.腫瘍は.形質転換した細胞の連続的な増殖によって形成される
典型的な悪性腫瘍の自然増殖史は.いくつかの段階に分けることができる:
細胞の悪性転換→形質転換細胞のクローン増殖→局所浸透→遠隔転移
この過程において.悪性転換した細胞の内在的特性(腫瘍増殖率など)と宿主の反応によって腫瘍細胞 とその産物(例えば腫瘍血管新生)が組み合わさって腫瘍の成長と進化に影響を与える。
(1)腫瘍の成長の速度論。 腫瘍の成長速度は3つの要因に関連しています:
1)腫瘍細胞の倍数性時間:腫瘍集団の細胞周期はG0.G1.S.G2.M期にも分けられます。 ほとんどの悪性腫瘍細胞は.正常細胞よりも倍加時間が速いということはなく.正常細胞と同様か遅いです。
2)増殖率:腫瘍細胞集団のうち.増殖期(S期+G2期)にある細胞の割合を示す。 悪性化の初期には増殖率が高いが.腫瘍が成長を続けると.ほとんどの腫瘍細胞はG0期になり.急速に成長する腫瘍でも増殖率は20%程度となる。
3)腫瘍細胞の増殖と消失:不十分な栄養供給.壊死や脱落.体の抗腫瘍反応などにより.腫瘍細胞が消失します。 腫瘍細胞の生成と消失は.腫瘍が進行性に成長できるか.その成長率に影響します。
腫瘍の成長速度は.成長率と腫瘍細胞の生産と消失の比率によって決まり.増殖の時間とは関係ありません。 現在の化学療法薬のほぼ全てが増殖期の細胞を標的としています。 したがって.増殖分率が高い腫瘍(例:悪性度の高いリンパ腫)は.化学療法に特に感受性が高い。 一方.一般的な固形がん(例:大腸がん)は増殖率が低いため.化学療法に反応しにくい。
(2) 腫瘍の血管新生。 悪性腫瘍の増殖.浸潤.転移には.血管新生を誘導する能力が必須条件となります。 腫瘍細胞自身や腫瘍組織周辺に浸潤する炎症細胞(主にマクロファージ)は.血管内皮増殖因子(VEGF)や塩基性線維芽細胞増殖因子(b–FGF)のような一群の血管新生因子を作り出すことができる。 これらの血管新生因子は.血管内皮細胞の分裂と毛細血管の新生を促進します。 新生毛細血管は.腫瘍の成長に必要な栄養と腫瘍の転移に有利な条件の両方を提供します。
(3)腫瘍の進化と異質性。 悪性腫瘍がますます攻撃的になる現象は.腫瘍の進化として知られており.成長の加速.周辺組織への浸潤.遠隔転移などが含まれます。 これらの生物学的現象の出現は.腫瘍の不均一性と関連している。 腫瘍の異質性とは.あるクローン由来の腫瘍細胞が.増殖過程で浸潤能.増殖速度.ホルモンに対する反応.抗がん剤に対する感受性などが異なるサブクローンを形成することである。 これらの違いの結果.腫瘍は成長過程で生存.成長.浸潤.転移するのに適応したサブクローンを保持することができる。
2.腫瘍の成長パターン:腫瘍には.膨張性成長.外植性成長.浸潤性成長があります。
(1)膨張性増殖:ほとんどの良性腫瘍の増殖様式で.腫瘍はゆっくりと成長し.周辺組織に浸潤せず.多くの場合.結節状で.完全な包囲を持ち.周辺組織と明確に区分され.周辺の臓器や組織に対して主に押し出し効果や閉塞感を与える。 通常.臓器の構造や機能を損傷することはない。 周囲の組織と明確に区別されるため.外科的に除去しやすく.除去後に再発する可能性はない。
(2)外植性増殖:体表.体腔表面.管腔臓器(消化管.泌尿生殖器など)の表面に発生した腫瘍は.表面に向かって増殖し.乳頭状.ポリープ状.カリフラワー状の盛り上がりを形成することが多く.良性腫瘍.悪性腫瘍ともに外植性増殖することがあります。
(3)悪性腫瘍は表面に向かって成長することが多く.隆起した乳頭状.ポリープ状.カリフラワー状の腫瘤を形成しています。
(3)浸潤性増殖:これはほとんどの悪性腫瘍の増殖様式です。 腫瘍が急速に成長すると.木の根が土の中に伸びていくように.周囲の組織やリンパ管.血管に侵入し.周囲の組織に浸潤して破壊していきますが.腫瘍には包皮がないか不完全で.周囲の組織と明確に区別されないことが多いです。 この腫瘍を外科的に切除する場合.肉眼で見える範囲よりも切除範囲を大きくする必要があり.この範囲にも腫瘍細胞が浸潤している可能性があるため.再発防止のために切除範囲を大きくする必要があります。
3.腫瘍の広がり
は.悪性腫瘍の大きな特徴です。 浸潤性増殖の悪性腫瘍は.原発部位で増殖・転移する(直接転移)だけでなく.様々な経路で体の他の部位に転移する(転移)可能性があります。
(1)直接転移:腫瘍細胞が組織の間隙やリンパ管.血管.神経束に沿って浸潤し.隣接する正常な組織や臓器を破壊して増殖を続けることを直接転移といいます。 例えば.進行した子宮頸がんは直腸や膀胱に.進行した乳がんは胸筋や胸腔を越え.肺にまで到達することがあります。
(2)転移:腫瘍細胞が原発巣からリンパ管や血管.体腔に侵入し.他の場所に移動して増殖を続け.原発巣と同じ種類の腫瘍を形成することを転移といいます。
1)リンパ管転移:上皮組織の悪性腫瘍は.ほとんどがリンパ管を介して転移する;
2)血液転移:あらゆる悪性腫瘍が起こりうる.特に肉腫.腎臓がん.肝臓がん.濾胞性甲状腺がん.絨毛がん;
3)インプラント転移:腹部の器官によく見られる。 腹腔内の癌性腫瘍である。
4.悪性腫瘍の浸潤・転移のメカニズム
(l) 局所浸潤
浸潤能力の高い腫瘍細胞のサブクローンの出現と腫瘍内の血管の形成は.腫瘍の局所浸潤に重要な役割を果たす。 局所浸潤のステップ:
1)細胞接着分子を介した腫瘍細胞間の接着力の低下.
2)腫瘍細胞が基底膜にしっかりと接着.
3)細胞外マトリックスの分解。 がん細胞と基底膜が4~8時間密着すると.がん細胞から分泌されるタンパク質分解酵素により.LN.FN.プロテオグリカン.コラーゲン線維などの細胞外マトリックスの主要成分が分解され.基底膜が局所的に欠損することがある。
4)がん細胞は.溶解した基底膜の欠損部をアメーバ的な運動性で通過する。 がん細胞が間葉系結合組織を溶かしながら基底膜を通過し.間葉系を移動すると.上記の手順が繰り返されます。 血管壁に到達すると.同じように血管の基底膜を越えて血管内に侵入する。
(2)血行性播種
血管内に侵入した個々のがん細胞は.通常.体内の免疫細胞によって圧倒的に破壊されるが.血小板によって凝集した腫瘍細胞のクラスターはなかなか破壊されず.上記のルートで血管の内皮や基底膜を越え.新たに転移を形成し得る。
転移の発生はランダムではなく.明確な臓器素因がある。 血行性転移の場所や臓器分布は.特定の腫瘍において特に親和性が高く.例えば.肺がんは副腎や脳に.甲状腺がん.腎臓がん.前立腺がんは骨に.乳がんは肝臓.肺.骨に転移することが多い。 このような現象が起こる理由は不明だが.これらの臓器の血管内皮に.血液循環に入るがん細胞表面の接着分子と特異的に結合するリガンドがあるためか.あるいはこれらの臓器ががん細胞を引き寄せる化学物質を放出することができるためと考えられる。