新生児黄疸は.新生児期.特に1週間以内の新生児によく見られる症状の一つで.生理現象であると同時に.多くの疾患の主要な現れでもある。 ビリルビンが高度に上昇した場合.あるいはあまり上昇しない場合でも.低酸素.アシドーシス.感染症などのハイリスク要因がある場合には.ビリルビン脳症を引き起こし.死亡率が高く.生存者には長期にわたる神経学的後遺症が残ることがあります。 そのため.黄疸の性質を正しく判断し.早期診断.早期治療を行うことが必要です。
新生児病的黄疸の原因は多数あり.複数の原因が併存していることも少なくありません。
ビリルビンの過剰産生
通常.新生児期のビリルビンの主な生成源は.老化した赤血球の破壊とそれに続く一連の代謝過程である。 新生児期には.赤血球の破壊が進み.様々な病的要因によるビリルビンの過剰産生により.非抱合型ビリルビンが増加する。
1.Rh.ABOなどの血液型不適合など.自己免疫性溶血。
グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G-6-PD）欠損などの赤血球酵素の欠損。
3.遺伝性球状赤血球症.遺伝性卵形赤血球症.遺伝性顔面赤血球症.乳児赤血球症などの赤血球の形態異常。
4.サラセミアなどのヘモグロビン異常症。
5.赤血球増加症 例：母体-胎盤.双子間の輸血.子宮内発育遅延.糖尿病の母親の乳児などでは.赤血球が増加し.破壊が進むことがあります。
6.頭蓋内血腫.皮下血腫.頭蓋内出血等の内出血。
7.細菌性およびウイルス性の感染症は溶血を引き起こすことがある。 サイトメガロウイルス.EBVおよびマイクロウイルスB19などの一般的な子宮内感染症は溶血を引き起こすことがある。 黄色ブドウ球菌.大腸菌などの細菌感染症は.敗血症.肺炎.髄膜炎などの重篤な感染症を引き起こす可能性があります。
8.薬物 溶血性貧血は赤血球膜の欠陥によって誘発される。例えば.スルフォンアミド.フランチン.赤痢.サリチル酸塩.ビタミンK3.カンファー.サフラニンなどはG-6-PD欠損の新生児に溶血を誘発することができる。 出産前に母体に多量のオキシトシンやブドウ糖液を投与すると.胎児が低血圧状態になり.赤血球の透過性や脆弱性が高まり.溶血を起こすことがあります。
肝細胞によるビリルビンの取り込みと結合が少ない。
1.感染症 感染症は溶血を引き起こし.また肝酵素の活性を阻害し.肝細胞のビリルビン結合能を低下させ.高共役ビリルビン血症を引き起こす可能性があります。
窒息.低酸素.アシドーシス 母体に妊娠高血圧症候群.慢性心疾患.腎疾患.貧血などがある場合.または胎位.胎盤.臍帯の異常.不自然な出産（胎児吸引.鉗子補助出産）.出生前沈降など.子宮内苦痛や出生後の窒息.低酸素.アシドーシスを悪化させる場合があります。 低酸素は肝酵素の活性を抑制する。 アシドーシスは.非抱合型ビリルビンとアルブミンの結合に影響を与え.黄疸を悪化させることがあります。
低体温.低血糖.低タンパク血症は.未熟児や超低出生体重児によく見られる合併症です。
先天性グルクロン酸転移酵素欠損症（Criger-Najjar症候群I型.II型.Gilbert症候群）等の先天性非溶血性高ビリルビン血症の場合。
5.家族性一過性新生児高ビリルビン血症（Lucey-Driscoll症候群）として知られている。
6.その他.甲状腺機能低下症.下垂体機能低下症.先天性機能障害.幽門狭窄症.腸閉塞などは.血中ビリルビン上昇や黄疸の解消の遅れを伴うことが多い。
ビリルビン排泄量異常
胆汁性黄疸は.肝細胞の排泄機能障害や胆管閉塞の結果.共役ビリルビンが増加することで発症することがあります。 また.肝細胞の機能障害がある場合は.非抱合型ビリルビンの増加を伴い.混合型高ビリルビン血症になることがあります。
1.肝細胞のビリルビン排泄機能障害
(1）新生児肝炎症候群の多くは.ウイルス.一般的にはB型肝炎ウイルス.サイトメガロウイルス.エンテロウイルス.EBVによるもので.ほとんどが子宮内感染である。 B群連鎖球菌.黄色ブドウ球菌.大腸菌などの細菌感染症は.中毒性肝炎と呼ばれる肝炎を引き起こします。
(2）α1-アンチトリプシン欠損症.ガラクトース血症.果糖不耐症.チロシン血症.グリコーゲン蓄積病IV型.脂質蓄積病（ニーマンピック病.ゴーシェ病）などの先天性代謝異常症。
2.ビリルビンの胆管排泄障害
(1）先天性胆道閉鎖症：肝外胆道（総胆管.肝内胆道）または肝内胆道に発生することがある。
(2) 先天性総胆管嚢胞。
(3）胆汁性粘液症候群は.新生児溶血性疾患.新生児肝炎.肝内小胆管低形成.薬剤などにより.小胆管に胆汁が溜まることがあります。
(4) その他の肝・胆道系腫瘍.胆道周囲リンパ節腫脹など。
腸肝循環の増加
例えば.先天性腸管閉鎖症.幽門肥大.巨大結腸.メコン腸閉塞.飢餓.摂食遅延.薬剤性腸管麻痺などはメコン排出を遅らせ.ビリルビンの再吸収を増加させる。母乳栄養児は腸内のβ-グルクロニダーゼ含量と活性が増加し.ビリルビンの腸肝循環が増加して.高ビリルビン血症となる可能性がある。
クリニカルプレゼンテーション
新生児高ビリルビン血症は.皮膚の黄疸の程度が異なるだけでなく.原因によって臨床症状が異なります。
一般的な原因による臨床的特徴
新生児溶血性疾患には.Rh溶血性疾患とABO溶血性疾患がある。 黄疸は生後24時間以内に出現することが多く.急速に進行し.血清ビリルビンは256.5～342μmol/L（15～20mg/dl）を超え.重症例では貧血.肝脾腫.さらには胎児水腫.ビリルビン脳症などを伴うことがあります。
2.感染症 重篤な感染症（敗血症.化学脳炎.重症肺炎など）は.黄疸を増強させることがあります。 黄疸は子宮内感染では早期に.生後感染ではやや遅れて出現し.様々な感染症が現れる。
3.周産期要因 主なものとして.病的分娩.周産期低酸素症.母体・新生児への投薬の影響などが挙げられる。 黄疸は2〜3日で出現し.5〜6日でピークに達し.中等度である。
4.母乳黄疸は.早期型と後期型に分けられる。 前者は母乳性黄疸とも呼ばれ.母乳育児が十分でないこと.摂取量が少ないことによる腸の蠕動運動の低下.糞便排泄の遅れによる腸肝循環の亢進などが関連すると考えられています。 後者は.母乳中の高いβ-グルクロニダーゼ活性が.腸内で抱合型ビリルビンの加水分解と再吸収によって腸肝循環を増加させることと関連していると思われる。 早発性母乳黄疸は生後3～4日で現れ.5～7日でピークを迎え.2～3週間で治まります。遅発性母乳黄疸は生後6～8日で現れ.2～3週間でピークを迎え.遅くとも生後6～12週で治まることがあります。 母体黄疸の診断は.他の病的要因を除外した後にしか行えません。
5.高共役ビリルビン血症は.閉塞性黄疸.すなわち皮膚や強膜の黄色い染色.淡いまたは灰色がかった便.濃い黄色の尿.肝臓や脾臓の肥大.肝機能障害によって臨床的に特徴付けられる。
ビリルビン脳症
新生児黄疸の重篤な合併症として.ビリルビン脳症があります。 共役ビリルビンは化学的に水溶性であるが.非共役ビリルビンは脂溶性で.血液脳関門などの生体膜を容易に通過する。 新生児期の高ビリルビン血症では.血清中の総ビリルビンは非抱合型ビリルビンで占められており.抱合型ビリルビンの濃度は非常に低くなっています。 血清ビリルビンが高度に上昇した場合.あるいは高リスク因子が存在する場合.未抱合ビリルビンが血液脳関門を通過して脳に入り.ビリルビン脳症に至ることがあります。
ビリルビン脳症の子どもは.皮膚や粘膜がひどく黄色くなる黄疸が強く.血清ビリルビン値が342μmol/L（20mg/dl）以上であることが多いようです。
ビリルビン脳症は生後1週間以内に発症することが多く.早ければ生後1〜2日で神経症状が出現します。 溶血性黄疸は早期に.多くは生後3～5日目に現れます。 未熟児や他の原因の場合は.生後6〜10日目に見られることがほとんどです。 ビリルビン脳症発症の血清ビリルビン閾値は生後年齢によって異なり.通常.満期産児では342-427.5μmol/L（20-25mg/dl）以上とされている。 また.未熟児.窒息.呼吸困難または低酸素.重症感染症.低アルブミン血症.低血糖.低体温.アシドーシス.体重1.5kg未満などの高リスク因子がある場合.血清ビリルビン脳症が閾値以下になることがある。 症状は通常.重度の黄疸の発症から12～48時間後に現れます。
ビリルビン脳症の典型的な症状は.以前は警告期.けいれん期.回復期.後遺症期の4期に分けられていましたが.現在は最初の3期を急性ビリルビン脳症.4期を慢性ビリルビン脳症と呼ぶことが主流となっています。
(i) 急性ビリルビン脳症
典型的な急性ビリルビン脳症は.3つの臨床段階を経ます。 第一段階は生後数日で.やや抑うつ的な反応.無気力.軽い筋緊張低下.活動性の低下.弱い吸啜.やや高い泣き声などが見られます。 これらの徴候は.この段階でビリルビン値を急速に低下させれば可逆的である。 第2期は.イライラ.高泣き.母乳拒否.無呼吸.不規則な呼吸.呼吸困難.無気力.筋緊張の増大などが特徴です。 筋緊張の亢進は伸筋を巻き込み.烏口腕筋.痙攣.発熱を伴うことがある。 重症の場合は.深い昏睡状態や中枢性呼吸不全により死に至ることもあります。 この段階で高血圧を発症した人は.慢性ビリルビン脳症を発症する可能性があり.緊急に血液を交換すれば.中枢神経系の変化が元に戻るかもしれません。 第3段階では.通常1週間後に過緊張は消失し.低緊張に変化する。 その後.吸引力や外界への反応が徐々に回復し.呼吸が改善され.1～2週間後には急性期の症状がすべて消失することもあります。
(ii) 慢性ビリルビン脳症
急性ビリルビン脳症から急性期後の慢性ビリルビン脳症（＝核黄疸）へと発展する過程があるのです。 慢性ビリルビン脳症の典型的な症状は.通常1歳前に発症し.哺乳障害に続いて.甲高い泣き声と筋緊張の低下が見られるが.深部腱反射の増加.頸部緊張の持続.運動発達の遅れを伴う。 低緊張症は.6-7歳までは静かなときは低く.学童期になって筋緊張の増加に転じるのが普通である。
核黄疸の典型的な後遺症は.以下の4つの症状から構成される：①錐体外路性ジスキネジア：症状は比較的持続的.あるいは生涯続き.主に遅発性ジスキネジアの形で.早ければ生後18ヶ月.遅くとも8〜9歳で出現することが多い。 重症の場合.遅発性ジスキネジアは四肢機能の発達を阻害することがあります。 重度の病変を持つ子どもは.調音困難.奇妙な表情.唾液分泌.咀嚼・嚥下困難などが見られます。 聴覚異常：聴覚障害はビリルビン神経毒性の顕著な現れであり.脳幹聴覚路はビリルビンの毒性に対して特に敏感である。 高音域難聴は通常最も重症で.超低出生体重児では感覚神経性難聴を引き起こすこともあります。 (iii) 眼球運動障害：眼球の回転障害.特に上方視の制限.しばしば「人形の目」のような形で現れることから.神経障害は側坐核の上層で起こっていると考えられる。 (iv) エナメル質の発育異常：エナメル質の発育不足による緑歯や褐歯.切歯の湾曲月状欠損など。
これらのビリルビン中毒の後遺症は.新生児期に急性ビリルビン脳症を起こしたことのない乳児にも起こる可能性があります。 また.初期の疫学研究から.新生児の中には.軽度の運動機能障害や認知機能異常のみを示す不顕性ビリルビン脳症の後遺症があることが示唆されています。
予防
高ビリルビン血症の重症化を防ぐために重要なことは.出生後の黄疸のモニタリングと退院後の効果的なフォローアップであり.ほとんどの病院で入院中に生まれた赤ちゃんに対してルーチンに行われていることである。 現在.重症の高ビリルビン血症患者がタイムリーで効果的なフォローアップを受けずに退院するケースが多く見受けられる。 ほとんどの親が新生児黄疸に対する認識や知識が不足している現状から.あらゆるレベルの医療機関が新生児黄疸に関する教育を行い.皮膚黄疸の重症度の見極め方.どの程度の黄疸なら入院でのフォローアップが必要かなどの一般知識を普及させるべきだろう。 重度の新生児高ビリルビン血症やそれに伴う核黄疸.神経学的後遺症は.黄疸を適切にモニターしフォローアップすれば.ほとんどの場合予防することが可能です。