外性器性同一性障害は.正しい性別決定に影響を与え.深刻な心理的外傷を引き起こす。 その臨床症状は多様であり.臨床診断と鑑別は複雑である。 本情報は長年の臨床実践に基づき.外性器性同一性障害の病因分析を通じて.いくつかの診断と鑑別診断の手がかりを提案し.関連管理方法の経過を簡単に説明する。
データと方法
I. 出典
外性器性別違和の根本原因はアンドロゲン異常.すなわちアンドロゲン過剰.アンドロゲン不足.生殖腺分化異常（アンドロゲン作用が完全に欠如していると外性器が女性に見えるが.これは外性器性別違和ではない）です。
患者の一般的な病歴に加え.妊娠中の母親の薬歴.患者の発達と家族歴に注意を払う必要があります。 身体検査では.一般的な一般診察と骨盤の診察に加え.外陰部の異常.成人では身長と乳房の発達に注意を払う必要があります。 黄体形成ホルモン（LH）.卵胞刺激ホルモン（FSH）.テストステロン.エストラジオール.17a-ヒドロキシプロゲステロンの測定.末梢血の核型チェック.必要に応じて開腹検査や腹腔鏡検査を行う。 その他.末梢血や性腺SRY遺伝子検査.外陰部皮膚5a還元酵素とアンドロゲン受容体結合アッセイ.アンドロゲン受容体遺伝子解析などの検査を行います。
結果と分析
外性器の性別が曖昧になる性的発達異常は.有病率の高い順に.先天性副腎皮質過形成（52.4%）.不完全アンドロゲン不感症（26.7%）.真の両性具有（12.4%）.45，X／46，XY性腺低形成（4.8%）.精巣変性（2.9%）.初期妊娠 外因性アンドロゲン過剰症（1.0％）。 (表1）
表1：外性器性別曖昧症105例の分類：
症例数（N）
割合（%）
アンドロゲン過剰
先天性副腎皮質過形成
55
52.4
妊娠初期の外因性アンドロゲン過剰
1
1.0
アンドロゲン 不全
不完全アンドロゲン不感症
28
26.7
精巣変性
3
2.9
性腺分化異常
真性二卵性
13
12.4
45,X/46,XY 性腺低形成
5
合計
105
100.0
I. 過アンドロゲン症
1. 先天性副腎皮質過形成：女性外性器の性別違和の最も多い原因。このグループの55例は.性染色体が46，XX.性腺に子宮と卵管があり卵巣は正常である常染色体劣性の疾患である。 副腎皮質におけるステロイドホルモンの合成に関わる特定の酵素が欠損し.過剰なアンドロゲンが産生されることが主な原因であり.中でも21水酸化酵素欠損症.11水酸化酵素欠損症が多く見られる。 外陰部は様々な男性性を示し.プラダーは外陰部を男性性の度合いによって5つのタイプに分類し.軽度の場合はクリトリスがやや大きくなるものから.陰嚢に精巣はないが男性に似た陰茎と陰嚢が発達するものまである[1]。 男性では.先天性副腎皮質過形成は.同性愛の思春期早発症として現れます。
2.妊娠初期の外因性アンドロゲン過剰症：この症例では.患者は染色体が46,XXであり.母親は男児を望むために妊娠初期にアンドロゲンを大量に摂取しました[2]。 この症例は.短い陰茎.癒合した陰唇.陰嚢に生殖腺がないことで明らかになった（図1）。 外性器の男性化の程度は.妊娠中の薬物使用の時期.種類.量.期間と関係があります。 胎児の外性器が分化する前に男性器は男性化し.強いアンドロゲン作用と高用量では男性化が激しくなります。
1.不完全アンドロゲン不感症症候群：このグループは28例で.核型46,XY.両側の生殖腺は精巣で.テストステロンの分泌は正常ですが.アンドロゲン受容体の異常によりアンドロゲンの正常な作用が完全にまたは部分的に失われる.比較的よく見られる男性の単発性の性発達異常です。 アンドロゲン機能の完全な喪失は.女性の外性器はあるが子宮はないという形で現れます。外性器の部分的な喪失は.先天性副腎皮質過形成に似た病期を持つ場合があります（図2）。 アンドロゲン受容体遺伝子は.X染色体の長腕（Xq11-12）に位置しています。 アンドロゲン受容体遺伝子のDNA結合領域またはアンドロゲン結合領域における様々な欠失や変異が.完全アンドロゲン不感症症候群の主な原因であることが分かっています[3]。一方.不完全アンドロゲン不感症症候群では.アンドロゲン受容体のコード領域のほとんどの分子欠損は見つからず.その変化は主に非コードプロモーター領域.3フィート非翻訳領域またはその他の領域にあると思われます。 その変化は.主に非コードプロモーター領域.3’非翻訳領域.またはその他の関連する転写制御因子である可能性があります。 不完全アンドロゲン不感症症候群の診断は.外陰部皮膚におけるアンドロゲン受容体結合の決定［4.5］.アンドロゲン受容体遺伝子および関連する転写制御因子の解析［6］によります。
また.アンドロゲン合成が完全に欠損している男性は.完全に女性の外性器を呈し.部分的に欠損している場合は男性化の欠損を呈し.コレステロールからテストステロンの合成に関与する酵素が5つある場合もあります。 我々は.17α-水酸化酵素欠損症の7例を収集したが.外性器は女性として呈し.男性化がなく.すべて完全欠損症であった[7]。 アンドロゲン合成の部分欠損症例が我々のグループにないのは.ある酵素の特異的な同定法がまだないことと関係があるかもしれません。
2.精巣の退化：これは比較的まれな現象で.このグループの3例は染色体46,XYで.テストステロンの影響を受けた外性器を示し.陰唇は陰嚢に融合し.クリトリスはわずかに拡大し.尿道はクリトリスの根元にある。これは男性初期胚の症状で.その病因は.外性器がさらに発達せずに.テストステロンが分泌されなくなった精巣の胎児的退化によると考えられる。
C.性腺分化の異常
精巣分化の遅延.不完全.非対称をもたらすあらゆる異常は.外性器の性別がはっきりしないことにつながります。
1.真性両性具有：このグループの13例は.卵巣と精巣の両方の生殖腺組織を持つことが特徴です。 生殖腺は卵巣または精巣のみ.または同じ生殖腺内に卵巣と精巣がある場合（omo-testis）があります。 真の両性具有では.通常.卵巣と精巣はともに分化し機能しており.精巣は同側の生殖器にのみ影響を及ぼす。 生殖腺が卵巣の場合.ミュラー管はほとんど阻害されない。 外性器の形態は非常に多様で.一般に.低空羂索と片側の陰嚢および性腺を有する形成不全の男性として提示される（図3）。 胎生期に精巣作用があれば.陰茎の存在によりほとんどが男性として誕生しますが.成人期にはほとんどが乳房の発達を認め.中には月経や血尿を伴う場合もあります。 真性両性具有の核型は.90％が46,XXですが.46,XYやその他のキメラ型である場合もあります。 真性両性具有の原因は不明ですが.SRY遺伝子の変異や転座が原因の可能性が示唆されていますが.ほとんどの調査でこの仮説は確認されていません。 末梢血のY染色体やSRYによってではなく.生殖腺の性質によって決定される可能性を示唆する研究もある[8]。 確定診断は.帝王切開や腹腔鏡検査で両方の生殖腺組織が見つかるかどうかにかかっています。
2. 45,X/46,XY性腺低形成：染色体45,X/46,XYの5名の患者において.低形成精巣と筋性生殖腺があり.典型的なターナー症候群の症状が見られ.多くは陰核肥大を伴う [9] （図4）。 これらの患者は.ミュラー管の産物を持つことが多く.ミュラー管阻害剤（MIS）の誤作動や分泌遅延の結果であると考えられる。 これらの患者は精巣組織を有している可能性があるが.なぜテストステロンとMISがこの時点で正常な外性器の男性化とミュラー管変性を引き起こすのに十分でないのかは明らかでない。 一つの可能性として.性染色体キメラが存在する場合.精巣の分化誘導が非常に遅れるため.十分なテストステロンとMISが生成されず.内外生殖器の分化に最適な感受性期を逃していることが考えられます。
考察
正常な性分化は.Y染色体の短腕1A1の末端に位置し.すべての哺乳類のY染色体に存在し.生殖腺分化の時期に尿生殖器稜で組織特異的に発現するSRY遺伝子によって開始される。 SRY遺伝子を雌ラットに導入すると.雄の体性形質が発現する。 MIS遺伝子の転写は.組織特異的（尿生殖器稜）に適切に発現するSRYタンパク質が.配列特異的にMIS遺伝子のプロモーター領域に結合することで開始される[10]。 したがって.SRYは性分化のマスタースイッチに例えることができ.MISはSRYの初期標的遺伝子の一つである。 男性生殖器の分化には.MISとテストステロンの存在.および5a-リダクターゼによって変換されるジヒドロテストステロンの働きが必要です。 その際.MIS.テストステロン.ジヒドロテストステロンは.いずれも受容体を通過して作用する必要がある。 これらのいずれかに障害が生じると.さまざまな程度の外性器分化の異常が生じます。
I. 鑑別診断
外性器の性別がはっきりしない新生児との臨床的な出会いにおいて.診断がはっきりしない場合は.できるだけ早く診断が確定できるように.経験のある病院への紹介が必要です。 妊娠中の薬物使用歴や家族歴は慎重に聴取する。 身体診察では.クリトリスの大きさ.陰唇の癒合度.生殖腺の位置に特に注意する必要がある。 乳房の発達の有無や成人患者の身長が正常であるかどうかは.重要な鑑別材料となります。
男性の外性器の発達は.局所のジヒドロテストステロンに依存しており.ジヒドロテストステロンは.生殖器節を陰茎に拡大させ.陰唇を陰嚢に拡大・融合させ.尿道が陰茎を形成し.尿道洞が前立腺に分化させる。 アンドロゲン作用が不完全な場合.外性器は.小さな陰茎.低空飛行.部分的に融合した陰嚢.またはまだ尿路性器洞があるなど.部分的にしか男性化されません。 クリトリスの肥大は.体内でアンドロゲンの影響があったことを示唆します。 一方.陰唇-陰嚢の癒合の程度は.アンドロゲン作用の持続時間に関連しています。 もし.女性の胎児が妊娠10-12週以前にアンドロゲンの増加の影響を受けた場合.外性器は男性化し.膣と尿道が陰茎の根元に開き.陰嚢が一部融合した男性の陰茎を持つことがあります。 アンドロゲン増加が妊娠20週以降に起こる場合.外性器は分化を完了し.男性的な症状はクリトリスの肥大のみとなります。 生殖腺の位置も診断に有用で.卵巣は外鼠径輪より下には降りてこないので.生殖腺が外鼠径輪より下にあれば.精巣性か卵管性のどちらかとなる。 先天性副腎皮質過形成では卵巣が陰嚢に入らないので.鑑別診断に役立ちます。
外性器が不定形の成人では.核型が46,XXで乳房の発達があれば.卵巣組織からのエストロゲン作用の存在を示唆し.先天性副腎皮質過形成または真の両性具有の可能性がある。 身長が150cm未満の場合.45,Xの存在が示唆され.45,X/46,XY性腺異常症の診断が強く疑われるはずです。
染色体検査は鑑別診断において重要な役割を果たします。例えば.精巣変性症は妊娠初期の外因性アンドロゲン過剰による外性器性同一性障害とほぼ同様の症状を示し.核型検査が唯一の鑑別方法となります。 また.ゴナドトロピン.テストステロン/ジヒドロテストステロン.17-ヒドロキシプロゲステロン.電解質などの測定が診断の助けとなります。 ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）刺激試験は.5a-還元酵素欠損症.アンドロゲン合成障害.不完全アンドロゲン不感症の特定に有用です。 デキサメタゾン試験は.先天性副腎皮質過形成の鑑別診断に有用である。 腹部と陰嚢の超音波検査は.生殖器の性質と位置を理解するのに有用である。 SRY.MIS.MIS受容体.アンドロゲン受容体.5a-reductase.21-hydroxylase.アンドロゲン合成酵素の検査・解析を可能な限り行い.遺伝子の変異を検出し.疾患の分子生物学的基盤を理解し.家族歴のある人には分子生物学の手法で出生前診断が可能である。
腹腔鏡検査や帝王切開と病理検査を組み合わせることで.生殖腺の性質を明らかにすることができ.真性両性具有や診断がはっきりしない疾患の診断には.かけがえのない価値を持つ。
また.性的発達の異常だけでなく.アンドロゲン分泌腫瘍の鑑別にも注意が必要です。アンドロゲンの分泌量が著しく増加する傾向があり.染色体検査.テストステロン測定.骨盤内検査.超音波検査.各種画像検査.さらに腹腔鏡検査や帝王切開検査により腫瘍の位置と性質を決定することが可能です。
II.管理
外性器性別曖昧症の管理の目的は.患者に最も適切な社会的性別を与え.結婚や性交渉の能力を獲得し.妊娠が可能であれば出産の完了を支援することである。 新生児では.原因の性質と外性器の特殊な状況に応じて適切な性別を選択する。 成人では.一般的に以前の社会的な性別を維持することを基本として管理されます。
先天性副腎皮質過形成の最も一般的な形態は21水酸化酵素欠損症で.症例の95％以上を占める[11]。21水酸化酵素遺伝子はクローニングされ.第6染色体のヒト白血球抗原遺伝子座に局在しており[12].先天的な副腎皮質過形成患者の95％は21水酸化酵素遺伝子欠損症を有する。 点突然変異や欠失は.ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）プローブを用いて胚盤胞の段階で診断できるようになった。早期診断が重要なのは.そうでなければ塩喪失表現型の患者が生命を脅かす状態になる可能性があるからである。 家族歴のある患者さんでは.妊娠初期から確定診断が可能で.子宮内ステロイドホルモン注射は.妊娠6週から開始すれば.女性胎児の外性器の男性化を防ぐのに非常に効果的です。 将来的には.通常の胚選択と着床技術を治療戦略として用いることが可能になると思われます。 出生後.十分な副腎皮質刺激ホルモンを補充することによりACTH産生を抑制し.副腎による過剰なアンドロゲン産生を抑制し.電解質バランスを維持し.早期の骨端部治癒を防止することができる。 治療中は.成長と骨年齢をモニターする必要がある。 外性器の変形を外科的に矯正する必要があり.クリトリスの血管と神経を温存したクリトリス縮小術.膣および外陰部形成術などがあります [13] （図5）。 副腎皮質刺激ホルモンの投与量を調節して排卵を誘発することにより.成人になってから妊娠することも可能です。 先天性副腎皮質過形成症患者32名のうち.26名が手術を受け.19名に月経があり.既婚者9名のうち5名が妊娠し.正常な健康状態の女性3名.男性2名を出産しました[1]。
異常な位置にある精巣や未発達な精巣は腫瘍になりやすいので.診断されたら切除し.その後ホルモン補充療法を行う必要があります。 真性両性具有の場合は.手術時に同性の正常な生殖腺を温存し.外性器は性別に応じた整形と考えることができる。 当院では.真性両性具有の13名が女性として生活し.精巣を摘出し卵巣を温存した後.3名が結婚し.2名が子供を持ち.残りは出産年齢に達していなかった。
アンドロゲン形成不全症や不完全アンドロゲン不感症の患者では.外性器の奇形の程度とアンドロゲンへの反応の程度によって.性別の選択を決定する必要があります。 刺激された状態では.正期産の新生児の陰茎の平均長さは3.5 ± 0.5 cm.34週では2.8 ± 0.5 cm.平均幅は 1.1 ± 0.2 cmです [14]. 陰茎が<1.5 cm X 0.7 cmであれば.一般的に女性として育てることが提唱されている。 子供の陰茎が標準より小さく.アンドロゲンに反応しない場合は.女性として生活することが提唱され.早期に陰核縮小術.外陰部形成術と両側睾丸摘出術.思春期からのエストロゲン補充療法.成人期に必要であれば膣形成術を行う。 一方.高用量のアンドロゲンに反応するある程度の長さの陰茎を持つ子どもは.アンドロゲンに対する感受性の程度を理解しながら.男性として治療し.アンドロゲンを投与して陰茎を大きくし.後に陰睾の矯正や外性器再建が必要となります。
結論として.合併症の発生や発症を防ぐために.外性器が不明瞭な患者さんに対して.早期かつ正確な病因診断と適時の管理を行うことが求められています。 また.患者のプライバシーの保護.患者と家族の心理的な治療にも注意を払う必要がある。